新的四氢呋喃中间体的制作方法

专利名称：新的四氢呋喃中间体的制作方法技术领域：本发明描述了有用的化学中间体和它们的合成方法，这些四氢和二氢呋喃化合物的新的中间体可用于制造抗癌和抗感染，特别是抗病毒核苷化合物。这些中间体的使用的一个方面涉及在最终核苷产物中适宜立体化学的合成测定，与需要异构体分离的方法比较合成方法和能给予立体定向性或至少能给予立体选择性的化学中间体在制造核苷和核苷衍生物中是有益的。对经典的合成核苷衍生物的方法所做的改动包括替换完整的核苷或使一个嘌呤或嘧啶碱基与改良的糖类组分相连。本发明有用的呋喃基中间体可被看作改良的糖类组分，其化学结构使它们易于转化成立体化学上是正确的核苷产物。各种呋喃基型的合成中间体在现有技术中已被描述过。Vial等人在核苷与核苷酸(Nucleosides and Nucleotides)，9(2)，245-258，(1990)中描述了胸腺嘧啶衍生物1-3的应用。 (T是胸腺嘧啶碱基)这些中间体在生产抗-HIV剂1-(2，3-二脱氧-β-D-甘油基-环戊-2-烯呋喃糖基)胸腺嘧啶(D4T)的方法中被加入。Wilson等人在四面体通讯(Tetrahedron Letter)，31/13，1815-1818(1990)中描述了中间体4和5，它们在制备D4T的方法中提供β-选择性。 (PG是保护基，T是胸腺嘧啶碱基)Chu等人已在有机化学杂志(J.Org.Chem)，55/5，1418-1420(1990)中报道了中间体6和7可用于合成2′，3′-二脱氧核苷和2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢核苷的立体选择性方法中， (R是保护基，T是胸腺嘧啶碱基)。然而，使用这些前面描述的中间体需要在中间体的合成之前或在核苷衍生物合成方法的随后步骤中进行异构体的分离。Sato在Japanese Kokai JO2069-469-A(06/09/88)中公开了二氢呋喃8和9及它们的制备方法。 (R是苄基或苯甲酰基)这些中间体在制备二脱氧核苷中用作起始材料。本发明的中间体优于这些现有技术的化合物。本发明的新的四氢呋喃和二氢呋喃可为改善的合成所需核苷产物的立体化学定向性以及多种功用性提供便利，并可在各种核苷衍生物的合成中使用。本发明包含新的四氢呋喃基和二氢呋喃基化合物及它们的制备方法。这些呋喃基化合物在合成核苷类似物的化学合成方法中是有用的化学中间体。这些中间体可为最终产物的多种功用性和选定的立体化学定义提供便利。下列流程图，方案1，说明了式Ⅰ和Ⅱ所示的新的四氢呋喃衍生物 和式Ⅲ所示的二氢呋喃衍生物的制备 在式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ中，R是一个立体上庞大的烷基，酰基，甲硅烷基或芳烷基，新戊酰基，三苯甲基，叔丁基二苯基甲硅烷基和4-单甲氧基三苯基是优选的。在式Ⅰ中，Y是氯、溴或碘;B即可是一个式Ⅺ所示的嘧啶基，也可是一个式Ⅻ所示的嘌呤基 式Ⅰ化合物可以包含式Ⅰa所示的嘧啶改良化或式Ⅰb所示的嘌呤基改良化。 在结构式Ⅰa，Ⅰb，Ⅺ和Ⅻ中，X代表-NH-或-O-的连接部分，R1可以是氢或用于保护羟基和氨基官能团的有机合成保护基。例如，在嘧啶或嘌呤环系上的伯醇或氨基当X是-O-时可变为醚或酯加以保护，当X是-NH-时可变为酰胺加以保护。较好的保护基是三甲基甲硅烷基。这些或其它有机合成保护基的应用是本领域内众所周知的，它们的应用及其化学在“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene，John Wiley，New York，1981中被述及。在嘧啶和嘌呤环上的其它取代基是可为氢或甲基的R2和可为氢或氨基的R3。方案1式Ⅰ的中间体的合成 在方案1中，起始步骤包括将反应物(S)-(+)-丁内酯的侧羟基与RY作用通过甲硅烷基化，酰化或烷基化将其保护生成式Ⅴ所示的内酯。已知的许多其它保护侧羟基的方法也可被采用。较好的酰化剂是新戊酰氯。内酯Ⅴ用一种选择性氢化物还原剂如二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)进行还原得到化合物Ⅳ的α-和β-异头物的混合物。异头物的混合物在结构Ⅳ中用波状线表示。邻位羟基内醚的脱氢化卤化剂如亚硫酰氯，然后用强碱，如叔丁醇钾处理来完成，或使Ⅳ与草酰氯反应，随后用三乙胺处理，得到二氢呋喃中间体Ⅲ。取决于是否需要式Ⅰ所示的嘌呤基(Ⅰb)或嘧啶基(Ⅰa)的产物;化合物Ⅲ即可在如N-碘代琥珀酰亚胺这样的N-卤代琥珀酰亚胺存在下与适当被保护的甲硅烷基化嘧啶反应(路线A)，也可先转化成乙酸盐中间体Ⅱ，然后转化成嘌呤基化合物Ⅰb(路线B)。方法中所示的最后步骤包括活化的嘧啶或活化的嘌呤化合物的使用，这些杂环体系可用在核苷化学中熟知的能提供甲硅烷基化、乙酰化或苯甲酰化碱基的方法进行合成上的活化。一般来说，杂环碱基通过给定碱基核上所连接的侧氨基或侧羟基官能团与本领域中的技术人员所熟悉的标准方法中的甲硅烷基化、乙酰化，或苯甲酰化试剂反应来进行活化。甲硅烷基化是较好的活化方法。在嘌呤碱基中的R1基通常是酰基，苯甲酰基是较可取的。通过甲硅烷基化可以使嘌呤和嘧啶碱基较好地活化。用于制备化合物Ⅰa的典型的嘧啶试剂包含二-2，4-三甲基甲硅烷基胞嘧啶，二-2，4-三甲基甲硅烷基胸腺嘧啶，和二-2，4-三甲基甲硅烷基尿嘧啶。一些典型的与乙酸盐化合物Ⅱ反应以制备化合物Ⅰb的嘌呤试剂包含6-苯甲酰氨基-9-三甲基甲硅烷基嘌呤;二-6，9-三甲基甲硅烷基肌苷，和三-2，6，9-三甲基甲硅烷基鸟嘌呤。简言之，方案1描绘的合成方法包含下列步骤。a)与RY作用将(S)-(+)-γ-(羟甲基)-γ-丁内酯酰基化以得到式Ⅴ所示的化合物; b)用二异丁基铝氢化物还原化合物Ⅴ或用另一种选择性氢化物还原剂还原以提供一种式Ⅳ所示的化合物的异头物的混合物; c)用亚硫酰氯，然后再用叔丁醇钾处理邻位羟基内醚Ⅳ将其转化成相应的二氢呋喃衍生物Ⅲ，也可先用草酰氯，然后用三乙胺处理完成转化， 和d)遵循路线A，将化合物Ⅲ与从二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胞嘧啶，二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胸腺嘧啶，和二-2，4-(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶中选出的甲硅烷基化嘧啶衍生物反应，然后用N-卤代琥珀酰亚胺如N-碘代琥珀酰亚胺，再用碳酸氢盐水溶液相继处理以产生化合物Ⅰa (B是如上所述的式Ⅺ所示的嘧啶基);或按路线B，使化合物Ⅲ与乙酸反应，随后用N-卤代琥珀酰亚胺如N-碘代琥珀酰亚胺处理得到式Ⅱ所示的乙酸盐化合物。 用从6-苯甲酰氨基-9-三甲基甲硅烷基嘌呤，二-6，9-三甲基甲硅烷基肌苷，和三-2，6，9-三甲基甲硅烷基鸟嘌呤中选出的甲硅烷基化嘌呤衍生物处理以产生化合物Ⅰb (B是如前所述的式Ⅻ的嘌呤基)。用于制备新的呋喃基中间体的本发明的方法通过针对上文描述的方法步骤的优选实施方案的下列实施例加以更详细的说明。但是这些实施例在任何意义上均不应被看作是对本发明范围的限制。实施例1(S)-γ-新戊酰氧甲基-γ-丁内酯(Ⅴ)向(S)-γ-羟甲基-γ-丁内酯(40g，0.34M)的吡啶(200ml)溶液中加入新戊酰氯(46g，0.38M)，将混合物在50℃，氮气下加热5小时。反应冷却到室温，加入甲醇(50ml)。然后将混合物真空浓缩，在二氯甲烷-水中浸溶，用水，30%磷酸，盐水洗涤二氯甲烷，并用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂后，剩余的油状物在硅胶上用二氯甲烷作洗脱液进行色谱分离得到Ⅴ(48g，70%)，一种无色油状物1H NMR(CDCl3)δ1.15(S，9H)1.9-2.6(m，4H)4.09(dd，J＝4.8，12.3，Hz，1H)，2.29(dd，J＝3.3，12.3Hz，1H)，4.7-4.75(m，1H)。1按文献方法制备M.Taninguchi，K.Koga，S.Yamada，Tetrahe-dron 30 3547，(1974)实施例22-(R，S)-羟基-5-(S)(新戊酰氧甲基)四氢呋喃(Ⅳ)向在-70℃，氮气保护下的(S)-γ-新戊酰氧甲基-γ-丁内酯(44.5g，0.22M)的乙醚(1L)和四氢呋喃(150ml)溶液中加入1M二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)的四氢呋喃(250ml，0.25M)溶液在不少于90分钟加完，在-70℃搅拌2小时后，加入80ml甲醇并使反应升至室温，加入60%的酒石酸钠钾溶液(800ml)，将混合物搅拌2小时，分离出有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩，剩余的油状物在硅胶上用二氯甲烷-5%甲醇作洗脱液进行色谱分离得到Ⅳ(37g，82%)，无色油状物1H NMR(CDCl3)δ1.15和1.17(S，9H)1.6-2.2(m，4H)2.78和2.84(宽S，1H)，3.9-4.4(m，3H)，5.47(d，J＝1.9Hz，0.5H)5.55(d，J＝3.9Hz，0.5H)。实施例3(S)-5-新戊酰氧甲基-4，5-二氢四氢呋喃(Ⅲ)在氮气下，向邻位羟基内醚Ⅳ(5g，24.7mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入亚硫酰氯(6g，50mmol)，在23℃搅拌2小时后，真空除去挥发性物质，剩余的油状物溶于甲苯中并蒸发至干，得到无色油状氯化物，该产物不需进一步纯化即可在下步中使用。在-70℃、氮气保护下向通过如上描述的步骤由邻位羟基内醚Ⅳ(5g，24.5mmol)得到的氯化物的四氢呋喃(60ml)溶液中分批加入叔丁醇钾(2.9g，25mmol)。在-70℃搅拌1小时后，通过加入乙酸(5ml)终止反应并将混合物升温至室温，真空蒸发反应物溶液真空蒸发，剩余油状物用二氯甲烷浸溶，并用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干，将剩余液体蒸馏得到Ⅲ(2.7g，60%)，沸点60-68°/4托，无色油状物1NMR(CDCl3)δ1.18(S，9H)，2.28-2.39(m，1H)2.60-2.75(m，1H)，4.08(dd，J＝6.0，11.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝4.5，11.7Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.85(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H)，6.25(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H);13CNMR(50.3MHz，CDCl3)δ27.369，31.662，44.806，66.146，77.736，78.756，99.423，145.772。C10H16O3分析计算值C，65.19;H，8.75实测值C，65.51;H，8.57实施例45′-O-新戊酰基-2′-碘代-2′，3′-二脱氧-5-甲基尿苷(Ⅰa)向胸腺嘧啶(1.5g，12mmol)在六甲基二硅氮烷(40ml)的悬浮液中加入氯化三甲基甲硅烷(0.2ml)并将混合物在除湿下回流加热15小时，得到的清液真空下蒸发，剩余的油状物溶于二甲苯(20ml)并在真空下浓缩至干，剩余的清亮油状物溶于四氢呋喃(40ml)，加入二氢呋喃Ⅲ(1.84g，10mmol)，然后在-15℃下滴加N-碘代琥珀酰亚胺(2.25g，10mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，得到的黄色溶液在-15℃下搅拌90分钟，通过加入碳酸氢钠水溶液终止反应，在减压下浓缩四氢呋喃，剩余的油状物用乙醚浸溶，并用水，碳酸氢钠水溶流洗涤，用硫酸镁干燥，真空下浓缩得到Ⅰa(4.1g，94%)，黄色油状物1H NMR(CDCl3)δ1.18(S，9H)，1.87(S，3H)，2.2-2.4(m，2H)，4.25(dd，J＝3.3，12.0Hz，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.39(dd，J＝4.5，12.0Hz，1H)，6.18(d，J＝3.9Hz，1H)，7.21(S，1H)。实施例5(2S，3R，5S)-2-乙酰氧基-3-碘-5-新戊酰氧甲基四氢呋喃(Ⅱ)在-20℃，氮气下向二氢呋喃Ⅲ(710mg，3.85mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸(1.2g，20mmol)，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(877mg，3.85mmol)。在-20℃搅拌60分钟后，反应用乙醚(50ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸发干燥的溶剂得到浅黄色油状碘代乙酸盐中间体Ⅱ;1H NMR(CDCl3)δ1.16(S，9H)，1.99(S，3H)，2.2-2.35(m，2H)，4.17(dd，J＝4.2Hz，2H)，4.25(d，J＝4.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，6.38(S，1H)。该产物不需纯化即可用于进一步的化学转化。实施例6(2R，3R，5S)-6-N-苯甲酰基-9-(四氢-2-碘-5-新戊酰氧甲基-2-呋喃基)腺嘌呤(Ⅰb)向6-N-苯甲酰基腺嘌呤(87mg，3.5mmol)在六甲基二硅氮烷(15ml)中的悬浮液中加入氯化三甲基甲硅烷(0.3ml)和硫酸铵(30mg)，将混合物在氮气保护下于135℃加热18小时，得到的清液在除湿下真空蒸发，剩余的油状物溶于二甲苯(20ml)，并在真空下浓缩至干，此剩余的清亮油状物和由上面描述方法中得到的碘代乙酸盐中间体Ⅱ溶于1，2-二氯乙烷(10ml)。在20℃下滴加1.0M四氯化锡在二氯甲烷(3.2ml)中的溶液，得到的黄色溶液在-20℃搅拌60分钟，然后除去冷却浴再搅拌2小时，通过加入碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷稀释，过滤混合物并分出有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。剩余的油状物在硅胶上用二氯甲烷-5%甲醇作洗脱液进行色谱分离，得到白色泡沫状Ⅰb(650mg，43%)1HNMR(CDCl3)δ1.67(S，9H)，2.4-2.6(m，2H)，4.35-4.4(m，2H)，4.78(m，1H)，5.11(m，1H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，8.0(d，J＝3.0Hz，2H)，8.18(S，1H)，8.98(S，1H)。通过适当改进试剂并使用上述的实验方法可以制得其它的式Ⅰ中间体。因此，如上所述，本发明提供了一种用于制备的四氢和二氢呋喃基化合物的方法。权利要求1.一种制备式Ⅰ所示的四氢呋喃衍生物的方法其中R是从新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基、和4-单甲氧基三苯甲基中选出的基团；Y是从氯、溴和碘中选出的，B是乙酰氧基，式Ⅺ的嘧啶基或式Ⅻ的嘌呤基，其中X是-NH-或-O-；R1是氢或保护基；R2是氢或甲基；R3是氢或氨基；该方法包含的步骤有a)将(S)-γ-(羟甲基)-γ-丁内酯与RX进行酰化得到式Ⅴ的化合物；b)用选择性氢化物还原剂还原化合物Ⅴ得到式Ⅳ的化合物的异头物的混合物；c)使化合物Ⅳ与亚硫酰氯或草酰氯反应，然后用叔丁醇钾或三乙胺处理，产生式Ⅲ的2，3-二氢呋喃化合物；d)(1)使化合物Ⅲ与从二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胞嘧啶；二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胸腺嘧啶；和二-2，4-(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶中选出的甲硅烷基化的嘧啶衍生物反应，然后用N-卤代琥珀酰亚胺，再用碳酸氢盐水溶液相继处理得到化合物Ia(2)使化合物Ⅲ与乙酸反应，然后与N-卤代琥珀酰亚胺反应得到式Ⅱ的乙酸盐化合物。将该化合物用从6-苯甲酰氨基-9-三甲基甲硅烷基嘌呤，二-6，9-三甲基甲硅烷基肌苷，三-2，6，9-三甲基甲硅烷基鸟嘌呤中选出的甲硅烷基化嘌呤衍生物处理得到化合物Ib2.权利要求1的方法，其中B是嘧啶基。3.权利要求1的方法，其中B是嘌呤基。4.权利要求1的方法，其中R是新戊酰基。5.式Ⅲ化合物其中R是从叔丁基，新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基和4-单甲氧基三苯甲基中选出的基团。6.式Ⅱ化合物其中Ac是乙酰基;Y是氯、溴和碘，R是从新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基和4-单甲氧基三苯甲基中选出的基团。7.式Ⅰ化合物其中Y是氯，溴在碘;R是从新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基和4-单甲氧基三苯甲基中选出的基团;B是式Ⅺ的嘧啶基或式ⅩⅢ的嘌呤基，在此X是-NH-或-O-;R1是氢或保护基，如三甲基甲硅烷基和苯甲酰基;R2是氢或甲基;R3是氢或氨基。全文摘要作为合成的化学中间体的新的四氢呋喃和二氢呋喃衍生物及其制备方法。文档编号C07D405/04GK1064484SQ92101208公开日1992年9月16日 申请日期1992年2月29日 优先权日1991年3月1日发明者C·U·金, J·C·马丁 申请人:布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司