杂环氧基苯甲酰基胍的制作方法

专利名称：杂环氧基苯甲酰基胍的制作方法技术领域：本发明涉及式I杂环氧基苯甲酰基胍及其生理无害盐 其中，R1和R2为相互独立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO2、CF3、C2F5、CH2CF3、—SOn—R5、—SO2NR3R4、Ph、OPh、Het或—X—R3，R3为H、A、C5—C7环烷基、C6—C8环烷基甲基、CF3、CH2CF3、Ph或—CH2—Ph，R4为H或A，或其他R3和R4也可共为C4—C5亚烷基，其中一个CH2基可被O、S、NH、N—A或N—CH2—Ph替代，R5为A或Ph，A为C1—C6烷基，X为O、S、或NR4，Ph为未取代或被A、OA、NR3R4、F、Cl、Br、I或CF3一取代、二取代或三取代苯基，Het为饱合或不饱合含1—4个N、O、和/或S原子的五元或六元杂环基，可以是未取代的或被F、Cl、Br、CF3、A、OH、OA、NR3R4、NO2、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n为1或2。本发明的目的是研制有应用价值的新化合物，特别是用于制备药物的化合物。现已发现式I化合物R其生理无害盐具有有用的药理性质且有良好的耐受性。新化合物是细胞Na+/H+(antiporter)的抑制剂，即为抑制细胞Na+/H+交换机理的活性化合物(Dusing et al.，Med.Klin.87，378—384(1992))，因而成为特别适合于治疗由缺氧引起的心律失常的良好抗心律失常药。目前最常见的酰基胍基活性化合物为脒吡嗪。然而，该化合物首先具有降血压和促尿食盐排泄作用，而这种作用在治疗心律不齐时是不理想的，特别是其只具有很弱的抗心律失常作用。此外，EP0416499发表了结构类似的化合物。本发明的新化合物具有良好的心脏保护作用，因而特别适于治疗梗塞、梗塞预防和治疗心绞痛。此外，该化合物还可抵抗各种病理性缺氧和局部缺血所造成的损伤，因而可以治疗由这些损伤原发性或继发性引起的疾病。这种活性化合物也适用于预防疾病。由于这些化合物对于病理性缺氧和局部缺血的保护作用，使其有可能进一步与外科手术配合使用，用于保护有时供血不足的器官，与器官移植配合使用，用于保护被移植的器官，与血管成形术或心脏外科手术配合使用，与神经系统局部缺血配合使用，与休克疾病的治疗配合使用和用于原发性高血压的预防治疗。此外，该化合物还可用于治疗由细胞增生引起的疾病，如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病、特别是在肺肝和肾上，器官肥大和增生。此外，这些化合物还可用于诊断由于Na+/H+antiporter的活性提高而引起的疾病，如在红细胞、血小板和白细胞中。用已知方法可验证此化合物的作用，如N.Escobales and J.Figuero in J.Membrane Biol.120，41—49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyss egur in Mol.parmacol.44，1041—1045(1993)所述方法。可选用的实验动物实施为小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。该化合物可在人类医学和兽医学中用作药物活性化合物。此外，其可用作制备其他药物活性化合物的中间体。在上文的通式中，A为带侧链或不带侧链的含C1—6、优选C1—4、特别是1、2或3个碳原子的烷基，即优选甲基，及优选乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；及优选仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3—甲基丁基)、己基或异己基(4—甲基戊基)。R1和R2优选相互独立的H、A—SO2、A、CF3、Cl、Br、CN或OA。这二个基团中的一个特别优选H3C—SO2—，而另一个具有上述优选定义或为H。R1和R2之一优选在苯甲酰基的3位或6位。然而，特别优选将一基团置于酰氨基的邻位，将另一基团置于酰氨基的间位，但这二个基团通常不能相邻。如果基团之一为A—SO2—，则优选将其置于间位。苯甲酰基优选在3位有一个甲磺酰基，在6位有一个烷基，优选甲基或乙基。R3和R4优选H或A。如果R3和R4一起为亚烷基，优选无支链的亚烷基，即优选—(CH2)K—，其中K为4或5；然而，也优选—(CH2)2—O—(CH2)2，—(CH2)2—NH—(CH2)2—，—(CH2)2—NA—(CH2)2—，—CH2—O—(CH2)2—，—CH2—NH—(CH2)2，—CH2—NA—(CH2)2—，—CO(CH2)3—，—CO—(CH2)4—或—CH2—CO—(CH2)2。Ph优选未取代或被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3—取代的苯基。R5优选A，特别是甲基，或也可优选未取代的苯基。X优选O或NH。Het优选2—或3—呋喃基，2—或3—噻吩基，1—、2—或3—吡咯基，1—，2—，4—或5—咪唑基，1—，3—，4—或5—吡唑基，2—，4—或5—噁唑基，3—，4—或5—异噁唑基，2—，4—或5—噻唑基，3—，4—或5—异噻唑基，2，3—或4—吡啶基，2—，4—，5—或6—嘧啶基，及优选1，2，3—三唑—1—，—4—或—5—基，1，2，4—三唑—1—，—3—或—5—基，1—或5—四唑基；1，2，3—噁二唑—4—或—5—基，1，2，4—噁二唑—3—或—5—基，1，3，4—噻二唑—2—或—5—基，1，2，4—噻二唑—3—或—5—基，1，2，3—噻二唑—4—或—5—基，2—，3—，4—，5—或6—2H—噻喃基，2—，3—，4—4H—噻喃基，3—或4—哒嗪基，吡嗪基，2—，3—，4—，5—，6—或7—苯并呋喃基，2—，3—，4—，5—，6—或7—苯并噻吩基，1—，2—，3—，4—，5—，6—或7—吲哚基，1—，2—，4—或5—苯并咪唑基，1—，3—，4—，5—，6—或7—苯并吡唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯并噁唑基，3—，4—，5—，6—或7—苯并异噁唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯并噻唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯并异噻唑基，4—，5—，6—或7—苯并—2，1，3—噁二唑基，2—，3—，4—，5—，6—，7—或8—喹啉基，1—，3—，4—，5—，6—，7—或8—异喹啉基，1—，2—，3—，4—或9—咔唑基，1—，2—，3—，4—，5—，6—，7—，8—或9—吖啶基，3—，4—，5—，6—，7—或8—噌啉基或2—，4—，5—，6—，7—或8—喹唑啉基。杂环基团可部分或全部被氢化。因而Het也可为2，3—二氢—2—，—3—，—4—或—5—呋喃基，2，5—二氢—2—，—3—，—4—或—5—呋喃基，四氢—2—或—3—呋喃基，1，3—二氧戊环基—4—基，四氢—2—或—3—噻吩基，2，3—二氢—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咯基，2，5—二氢—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咯基，1—，2—或3—吡咯烷基；四氢—1—，—2—或—4—咪唑基，2，3—二氢—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咪基，四氢—1—，—3—或—4—吡唑基，1，4—二氢—1—，—2—，—3—或—4—吡啶基，1，2，3，4—四氢—1—，—2—，—3—，—4—，—5—或—6—吡啶基，1，2，3，6—四氢—1—，—2—，—3—，—4—，—5—或—6—吡啶，1—，2—，3—或4—派啶基，2—，3—或4—吗啉基，四氢—2—，—3—或—4—吡喃基，1，4—二噁烷基，1，3—二噁烷—2—，—4—或—5—基，六氢—1—，—3—或—4—哒嗪基，六氢—1—，—2—，—4—或—5—嘧啶基，1—，2—或3—哌嗪基，1，2，3，4—四氢—1—，—2—，—3—，—4—，—5—，—6—，—7—或—8—喹啉基或1，2，3，4—四氢—1—，—2—，—3—，—4—，—5—，—6—，—7—或—8—异喹啉基。在本发明中，所有基团，如多次出现的Het和Ph，均可为相同或不同。因而，本发明主要涉及那些至少所述基团之一具有上述优选定义之一的式I化合物。可通过下列Ia—Ih式来表示化合物的一些优选基团，或Ia—In与式I一致，其中未进行更准确定义的基团具有式I中所述定义，然而，在Ia中，R1为H和R2为—SO2—CH3，—SO2—NH2或苯氧基，可被取代或未被取代；在Ib中，R1为H和R2为CF3或CN；在Ic中，R1或R2基之一为SO2—CH3，而另一基团为A、CF3、Cl、Br、CN或OA；在Id中，R1或R2基之一为SO2—CH3，O—Het为未取代或被A、OH、Cl、Br或NO2一取代或二取代的2—，3—或吡啶氧基；在Ie中，R1或R2基之一为CF3或CN，—O—Het为3—吡啶氧基；在If中，R1或R2基之一为SO2—CH3，—O—Het为2—吡嗪氧基，3—或4—哒嗪氧基，2—嘧啶氧基，或4—嘧啶氧基；在Ig中，O—Het基处在胍羰基的对位，R1或R2为SO2—CH3；在Ih中，R1或R2基之一为SO2—CH3，而另一个为H、A或Cl，O-Het为3—吡啶氧基。本发明也涉及权利要求1所述的式I化合物及其盐的制备方法，其特征是将式II化合物 (其中，R1、R2和Het如上述定义，Q为Cl、Br、OA、O—CO—A、O—CO—Ph或OH，或另一反应性酯化羟基，或易被亲核取代的离去基团)与胍反应；或将式III的苯甲酰基胍 (其中，R1和R2如上述定义，R6为Cl、F、NO2或可被亲核取代的另一基团)与式IV的杂环化合物反应，Het—O—LIV(其中Het如上述定义)；L为H、(CH3)—Si，碱金属阳离子，NH4+、Ag+或Cu+，或其特征是将以一个或多个还原基团和/或一个或多个附加的C—C和/或C—N键取代一个或多个氢原子但其他与式I一致的化合物与还原性试剂反应，或将以一个或多个溶剂化基团取代一个或多个氢原子但其他与式I一致的化合物与溶剂化试剂反应，和/或通过与酸反应，将得到的式I的碱转化为其盐。还可用文献所述的已知方法，(例如下述文献中的标准方法Such as Henben—Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods oforganic chemistry).Geory—Thieme Verlag，Stuttgart；Qrganic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York；以及前述的专利申请)制备式I化合物，即在所述反应中已知的、适于这些反应的反应条件下进行。在本文中，应用范围还包括各种已知的但未在此详细说明的方法。如有必要，也可即时合成初始化合物，不必将其从混合物中分离出来，而是直接进行下面的反应而制备式I化合物。最好是通过将式II的活化羧酸衍生物(其中Q优选Cl或—O—CH3)与胍反应而制备式I化合物。适宜的其他方法是通过已知方法将其游离羧酸II(Q＝OH)转变成特别的活性衍生物，而后者不用进行中间体分离与胍直接反应。可省去中间体分离的方法实例为羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺或Mukayama变体的活化(Angew.Chem.91，788—812(1979))。通过亲核芳香取代可制备式II羧酸，即将适当的苯甲酸衍生物与相应的式IV杂环化合物反应而进行。本反应的进行与式III和IV反应相似。阐述如下。适宜的式IV化合物的实施例为2—，3—或4—羟基吡啶，其可在必要时带有附加取代基，还有2—羟基吡嗪，2—，4—或5—羟基嘧啶，或3—或4—羟基哒嗪。所述杂环的三甲基硅烷基衍生物如式IV化合物适宜的共反应物。式II的反应性羧酸衍生物与胍的反应以已知方法进行，优选在质子的或非质子的、极性的或非极性的、惰性有机溶剂中进行。适用于化合物III和IV反应的溶剂如下所述。而特别优选的溶剂为甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或由其制备的混合物，还有水。例如适宜的反应温度在20℃和溶剂沸点之间。反应时间在5min和12hrs之间。加入酸俘获剂有利于反应。任何不影响此反应本身的碱均是适用的。但优选无机碱，如碳酸钾，或有机碱，如三乙胺或吡啶，或过量的胍。还可通过将式III苯甲酰基胍和式IV化合物反应制备权利要求1所述式I化合物。可通过简单方法，即将适当取代的苯甲酸，或可从其衍生的反应性酸衍生物，如酸卤化物、酯或酸酐，与胍在已知一般的酰氨制备的反应条件下进行反应，从而制备式III的初始化合物。适用的反应物仍是那些上述同于化合物II与胍反应的物质。式IV化合物为已知化合物，其制备方法也是已知的。即使未知，也可用已知的方法制备它们。同样用已知方法，将式III化合物与式IV化合物反应，制备式II化合物，反应优选在质子的或非质子的、极性的、惰性有机溶剂中进行。加入碱或过量的碱性组分可能有利于化合物II的制备、化合物II和胍的反应或化合物III和IV的反应。优选的适宜碱的实例为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或醇化物，或有机碱，如三乙胺或吡啶，其可过量，也可同时用作溶剂使用。适用的惰性溶剂为醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚，异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或无甲基磷酸三酰氨；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；氯代烃，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2—二氯乙烷或四氯化碳；烃，如苯、甲苯或二甲苯。另外，这样溶剂的混合物也同样适用。优选的方法如下在100°—400℃，特别优选在100°—200℃间温度下在无溶剂条件下，将过量的杂环化合物IV的三甲硅烷氧基化衍生物与式III苯甲酰基胍直接反应。再者，式I化合物中的一个或多个R1、R2和/或Het基可被转化为其他的R1、R2和/或Het基。如，可通过卤化反应，将卤原子取代氢原子，通过硝化反应，将—NO2取代氢原子，可将硝基还原为氨基，和/或将氨基或羟基烷基化或酰基化，和/或将苯甲基氢解消除(如用催化剂(如Pb)上的H2或用甲醇中的甲酸铵。)硝化反应在通常条件下进行，即在0°—30℃温度下用浓HNO3和浓H2SO4组成的混合物进行。卤化反应也以类似方法进行，即在0°—30℃温度下，在常见的惰性溶剂中，用元素氯或溴进行。通过与烷基化试剂反应，可将一级或二级氨基和/或羟基变为相应的二级或三级氨基和/或烷氧基。适宜的烷基化试剂的实例为式A—Cl，A—Br，或A—I化合物，或相应的硫酸酯或磺酸酯，如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯。如，在甲酸存在下，用甲醛可引入一个或二个甲基。在有或无所述惰性溶剂之一存在下，如DMF，在约0°—120℃温度下，可使烷基化顺利进行，也可加入催化剂，优选碱，如三丁氧基钾或NaH。可用酸将式I碱转化为相应酸加成盐。适用于本反应的酸为那些可生成生理无害盐的酸。所以可选用无机酸，如硫酸、硝酸，氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，磷酸，如正磷酸，胺磺酸，和有机酸，即脂肪酸，脂环酸，芳基脂肪酸，芳香酸或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二甲基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2—或3—苯基丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2—羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘基单磺酸和二磺酸或月桂基硫酸。通过非化学途径，式I化合物及其生理无害盐可用于药物制剂的生产，特别是用非化学途径。此时，其将与至少一种固态、液态和/或半液态载体物质或辅料一起，必要时，再加上一种或多种活性化合物，共同构成适宜剂量的制剂。本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或一种生理无害盐的组合物，特别是药物制剂。这些制剂可在人类医学和兽医学用作药物。适宜的载体物质为适用于胃肠内给药(如口服)胃肠外给药或经皮给药而且不与新化合物反应的有机或无机物质，如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明胶，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，羊毛脂或凡士林。片剂，包衣片剂，胶囊剂，糖浆剂、糖汁剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂、优选油剂或水剂、悬浮剂、乳剂、或植入剂用于胃肠外给药，软膏剂、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(如溶剂为，如乙醇或异丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙酰胺或1，2—丙二醇，或这些溶剂相互组成的混合物和/或与水组成的混合物)或粉剂可用于经皮给药。也可将新化合物冷冻干燥，得到的冷冻干燥物可用于生产注射剂。脂质体制剂也特别适用于经皮给药。所述制剂可进行灭菌处理和/或含有辅料，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂；乳化剂、渗透压调节盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或香料。如有必要，其还可加入一种或多种活性化合物，如一种或多种维生素。式I化合物及其生理无害盐可被施用于人或动物，特别是哺乳动物，如猴，狗，猫，大鼠或小鼠，用于治疗和控制人体或动物体内的各种疾病，特别是治疗和预防由心血管系统引发的疾病。因而，其适用于治疗心律失常，特别是由于缺氧、心绞痛、梗塞、神经系统的局部缺血，如中风，脑浮肿和休克所引起的心律失常，也可用于预防。本化合物还可用于治疗细胞增生导致的疾病，如动脉硬化，糖尿病的晚期并发症，肿瘤疾病，纤维变性和器官肥大与增生。在本文中，本发明所述化合物的给药通常与已知的抗心律失常剂类似，如aprindine，优选剂量在0.01—5mg之间，特别是在0.02—0.5mg/剂量单位。每日剂量优选在约0.0001—0.1之间，特别是在0.0003—0.01mg/kg体重。然而，对每个特定患者的特定剂量决定于多种因素，如所用特定化合物的活性，年龄、体重、身体状况，性别，饮食，给药时间和途径，排出速率，所用药物的配合和治疗对象的疾病严重程度。优选口服给药。在下面实例中“常规操作”是指必要时，加入水并用有机溶剂，如乙酸乙酯，进行萃取；分离出有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发；用色谱法和/或结晶法纯化底物。实施例1将15ml溶有540mg3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)苯甲酸[通过将3—甲磺酰基—4—氯—苯甲酸与3—三甲硅烷基—6—氧—1，6—二氢哒嗪反应而制备]和300mg羰基二咪唑的THF溶液在室温搅拌2hr，然后再加入383mg胍。将此混合物再搅拌2hr。经常规操作后可得到N—2氨基亚甲基—3—甲基磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪基氧)苯甲酰氨，m.p.268—270℃。用类似方法，可得到下列产物将胍与3—甲磺酰基—4—(2—嘧啶氧基)苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酸基—4—(2—嘧啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—吡嗪氧基)苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡嗪氧基)苯甲酰胺，m.p.253—254℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(4—嘧啶氧基)苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(4—嘧啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(5—嘧啶氧基)苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(5—嘧啶氧基)苯甲酰胺将胍与3—甲磺酰基—4—(3—哒嗪氧基)苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—哒嗪氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(4—哒嗪氧基)苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(4—哒嗪氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—甲基苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—甲基苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—乙基苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—乙基苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪基氧)—6—氯苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—氯苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—异丙基苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—异丙基苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—三氟甲基苯甲酸反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)—6—三氟甲基苯甲酰胺。实施例2将1.1g3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)苯甲酸甲酯[通过将3—甲磺酰基—4—氯苯甲酸与2—羟基吡啶反应并在二甲基甲酰胺(DMF)中用碘代甲烷/K2CO3将产物酯化而制备]加到15ml含928mg胍的甲醇溶液中。将此混合物在50℃搅拌45min，然后除去溶剂，常规操作后，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)苯甲酰胺，再与稀HCl水溶液反应并冷冻干燥，可得到相应的盐酸盐，m.p.247—250℃。类似地，可得到下列产物将胍与3—甲磺酰基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺，盐酸盐，m.p.＞270℃；m.p.(碱)235—237℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(1—异丙基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1—异丙基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，盐酸盐，m.p.＞250℃；m.p.(碱)222—224℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(1—丙基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1—丙基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酸甲酯反应可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酰胺，m.p.219—223℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酸甲酯反应可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酰胺，m.p.215—216℃；将胍与3—硝基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反应可得到N—二氨基亚甲基—3—硝基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰胺，m.p.197—198℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(1—乙基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1—乙基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—三氟甲基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—三氟甲基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—氰—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—氰—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—五氟乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—五氟乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；将胍与3—(2，2，2—三氟乙基)—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—(2，2，2—三氟乙基)—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，盐酸盐。实例3在一密封小烧瓶中，将1.5g4—氯—N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—6—乙基苯甲酰胺[通过将胍与3—甲磺酰基—4—氯—6—乙基苯甲酸反应而制备]10ml3—三甲硅氧吡啶和2.9gK2CO3在140℃一起搅拌3hr。冷却后，将固态底物分出，用少量乙醚洗涤并溶于50ml水中。经常规操作后，得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—6—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.219—223°。实施例4在一密封试管中，将6.1gN—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—氟苯甲酰氨[通过将3—甲磺酰基—4—氟苯甲酸甲酯与胍反应而制备]40ml3—三甲基硅氧吡啶和12gK2CO3一起在157℃振摇6hr。将混合物冷却后，将过量的甲硅烷基化合物倾出，用乙醚洗涤混合物的底物。将固态底物溶于50ml水，将溶液与乙酸乙酯一起振摇萃取，对有机相进行常规操作。得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.222—224℃。实例5将700mgN—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺(m.p.268—270℃悬浮于50ml水中，搅拌此悬浮液同时加入1.8ml1NHCl。过滤并冷冻干燥，得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氢—6—氧—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺，盐酸盐，m.p.＞250℃。类似地，可得到下列产物从N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—6—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—6—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，二盐酸盐；m.p.＞250℃；从N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，盐酸盐；m.p.＞250℃；实例6将1.0g3—甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—6—甲基苯甲酸[通过将3—甲磺酰基—4—氯—6—甲基苯甲酸与3—羟基吡啶反应而制备]溶于15ml1—甲基吡咯烷酮，向此液加入0.67g1—甲基—2—氯—吡啶鎓氯化物，搅拌15min。然后加入0.9g氯化胍鎓和2.6gN—乙基二异丙基胺，在室温搅拌此混合物1hr。常规操作后，得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰氨，m.p.221—224℃。类似地，可得到下列产物从2—甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—2—甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.214—216℃；从3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—丙基苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—丙基苯甲酰胺；从3—甲磺酸基—4—(3—吡啶氧基)—6—三氟甲基苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—三氟甲基苯甲酰胺；从3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯苯甲酰胺；从3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—溴苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—溴苯甲酰胺；从3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氰基苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氰基苯甲酰胺；从3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲氧基苯甲酸，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲氧基苯甲酰胺。实施例7与实例2类似，将胍与3—甲磺酰基—4—(6—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯[通过将3—甲磺酰基—4—氯苯甲酸与6—甲基—3—三甲硅烷氧基吡啶反应并在DMF中用CH3I/K2CO3酯化后而制备]反应，得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(6—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.197—199℃。类似地，可得到下列产物将胍与3—甲磺酰基—4—(2—硝基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—硝基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—羟基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—羟基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—羟基—5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—羟基—5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰胺，m.p.208—210℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—溴—2—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—溴—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(4—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(4—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酰胺m.p.233℃；将胍与3—甲磺酰基—4—(4—羟基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(4—羟基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—硝基—4—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—硝基—4—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—羟基—4—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—羟基—4—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2—氧—1—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—氧—1—吡啶氧基)苯甲酰胺；将胍与3—甲磺酰基—4—(2，5—二氧—1—吡咯烷氧基)苯甲酸甲酯反应，可得到N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2，5—二氧—1—吡咯烷氧基)苯甲酰胺。下列实例涉及药物制剂实施例A注射瓶剂用2N HCl将3L溶有100g式I化合物和5g磷酸氢二钠的重蒸水溶液调至PH6.5，过滤灭菌，用于灌装注射瓶；在无菌条件下，将瓶中溶液冷冻干燥并无菌封口。每支注射瓶含5mg活性化合物。实例B栓剂将20g式I活性化合物的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，将此混合物倒入模具并冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。实例C溶液剂制备940ml含1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化苄烷铵的重蒸水溶液。将此液调至PH6.8，加至1L并辐照灭菌。如，此液可用于眼滴剂。实例D软膏剂在无菌条件下，将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林混合而成。实例E片剂按常规方法，将含1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg的硬脂酸镁的混合物压制成片，每片含10mg活性化合物。实例F，包衣片剂先按与实例E类似的方法压片，然后按常规方法，用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂制成的包衣包上。实例G胶囊剂按常规方法，用2kg式I活性化合剂填入硬明胶胶囊，每支胶囊含20mg活性化合物。实例H安瓿瓶剂将60L含1kg式I活性化合物的重蒸水溶液过滤灭菌，并装入安瓿瓶；在无菌条件下冷冻干燥安瓿瓶中的溶液并无菌封口。每支安瓿管含10mg活性化合物。权利要求1.式I杂环氧基苯甲酰基胍及其生理无害盐 其中，R1和R2为相互独立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO2、CF3、C2F5、CH2CF3、—SOn—R5、—SO2NR3R4、Ph、OPh、Het或—X—R3，R3为H、A、C5—7环烷基、C6—8环烷基甲基、CF3、CH2CF3、Ph或—CH2—Ph，R4为H或A，或其他，R3和R4共为C4—5亚烷基，其中一个CH2基可被O、S、NH、N—A或N—CH2—Ph取代，R5为A或Ph，A为C1—6烷基，X为O、S、或NR4，Ph为未取代或被A、OA、NR3R4、F、Cl、Br、I或CF3一取代、二取代或三取代苯基，Het为带有1—4个N、O、和/或S原子的饱合或不饱合五元或六元杂环基，其可未取代或被F、Cl、Br、CF3、A、OH、OA、NR3R4、NO2、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n为1或2。2.与权利要求1的杂环氧基苯甲酰胍及其生理无害盐，它们是(a)N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)苯甲酰胺；(b)N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺；(c)N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氢—3—哒嗪氧基)苯甲酰胺；(d)N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺；(e)N—二氨基亚甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酰胺。及其生理无害盐。3.权利要求1所述的式I杂环氧基苯甲酰基胍衍生物及其盐的制备方法，其特征是将式II化合物 其中R1、R2和Het如上述定义Q为Cl、Br、OA、O—CO—A、O—CO—Ph或OH或其他酯化羟基或易被亲核取代的离去基团，与胍反应，或将式III苯甲酰胍 其中R1和R2如上述定义，R6为Cl、F、NO2或其他可被亲核取代的基团。与式IV杂环化合物反应，Het—O—LIV其中Het如上述定义，L为H、(CH3)—Si；碱金属阳离子、NH4+、Ag+或Cu+，或将以一个或多个还原基团和/或一个或多个附加的C—C和/或C—N键替代一个或多个氢原子、而其他与式I相同的化合物与还原剂反应，或将以一个或多个溶剂化基团替代一个或多个氢原子、而其他与式I相同的化合物与溶剂化剂反应，和/或用酸将制备的式I的碱变为其盐。4.药物制剂的生产方法，其特征是将权利要求1所述式I化合物和/或其生理无害盐与至少一种固态、液态或半液态载体物质或辅料一起制备成适宜剂量的制剂。5.药物制剂，其特征是该制剂含有至少一种权利要求1所述式I化合物和/或其生理无害盐。6.权利要求1所述式I化合物或其生理无害盐在制备药物上的应用。7.权利要求1所述式I化合物或其生理无害盐在治疗疾病上的应用。8.权利要求1所述化合物在制备用于心律失常、心绞痛和梗塞的治疗及预防的药物上的应用。全文摘要式I的杂环氧基苯甲酰基胍及其生理无害盐其中R具有抗心律失常功效并可抑制细胞Na文档编号C07D213/69GK1126202SQ9510736公开日1996年7月10日 申请日期1995年6月19日 优先权日1994年6月20日发明者R·格里克, D·多尔施, M·巴姆加尔司 申请人:默克专利股份有限公司