酮基布洛芬的合成新工艺的制作方法

专利名称：酮基布洛芬的合成新工艺的制作方法技术领域：本发明涉及一种酮基布洛芬的合成新工艺。酮基布洛芬(ketoprofen)是非甾体消炎镇痛药，对疼痛的缓解作用比布洛芬强，且作用更快。在六十年代由法国Phone-Poulenc公司开发，随后，特别是日本对酮基布洛芬的合成作了大量的研究工作。现有的酮基布洛芬合成方法中，有的原料不易得到；有的合成路线长，收率低；有的合成试剂昂贵；有的产物中杂质难分离，造成成本升高。为了克服现有技术的不足，本发明提供一种以2(4)-氨基-二苯酮为起始原料，其原料价廉易得，操作方便，产品纯度高，成本低的酮基布洛芬合成新工艺。本发明的技术方案是以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮及其它们的氨基保护化合物为起始原料；经α-卤化丙酰化(或先丙酰化后卤化)、缩酮、重排、水解、重氮脱氨基、合成酮基布洛芬。由于氨基(保护)的引入，对苯环起到活化作用，并且起邻对位定位作用，使得1.2-芳迁重排收率高。本发明的特点还在于酰化所得异构体不需分离，均能经后面几步反应合成目标产物。化学反应式一、以2-氨基-二苯酮为原料 二、以4-氨基-二苯酮为原料 本发明的优点在于所用的起始原料价廉易得；经五步反应，反应步骤少；反应所得异构体不需分离，均能合成目标产物，操作工艺简单；不用贵重的合成试剂和剧毒试剂，成本低、污染少；收率高，产品纯度好。实施例一、例12-氨基-二苯酮路线(1)α-溴代丙酰化将三氯化铝13.5g(0.101mol)加入到适量二硫化碳中，于40℃保温15分钟，然后降至室温，分批加入2-乙酰氨基-二苯酮20g(0.084mol)于10℃以下将2-溴代丙酰氯12.3ml(0.10mol)于半小时内滴加至上述混合物中，升温回流2小时，降温，倾入冰水中，分出有机层，水洗，减压回收尽二硫化碳，干燥，得异构体混合物共28.8g，收率92％。(2)缩酮、重排将上面丙酰化产物20g(0.53mol)和乙二醇7.9ml(0.14mol)及适量甲苯和催化量的对甲苯磺酸，搅拌回流，同时由分水器分出水层，甲苯层返回，继续回流14小时，冷却后，倒入常水150ml中，分出有机层，水洗至中性，减压回收甲苯2/3左右，加入新制备的酮基布洛芬酸锌2g，回流反应1.5小时，减压回收甲苯，然后降温，加入40％NaOH溶液70ml，乙醇适量，回流3小时，降温，过滤，滤液用10％盐酸调PH＝2，过滤，干燥得重排产物-异构体混合物12.0g，收率84.5％。(3)重氮脱氨基在0～5℃，将10g(0.37mol)上述重排产物、2.85g亚硝酸钠，120ml 3N NaOH溶液，50ml水，搅拌半小时，然后在1小时内于-10℃滴加90ml 18％盐酸，过滤，得重氮盐，于-10℃--5℃下加入到12.3ml50％H3PO2中，搅拌至室温，然后用苯提取，减压蒸去苯后，用乙醇-水重结晶，得白色粉末6.09g(已扣除酮基布洛芬酸锌转化物)收率64％mp93～95℃。总收率对2-乙酰氨基-二苯酮收率为49.8％。二、例2以4-氨基-二苯酮为原料(1)乙酰保护氨基将20g(0.102mol)4-氨基-二苯酮分次溶于醋酐中，于室温搅拌半小时后，倾入冰水中，干燥得4-乙酰氨基-二苯酮23.6g，收率97％。(2)α-溴代丙酰化将无水三氯化铁16.4g加入到适量的1，2-二氯乙烷中，于45℃保温15分钟，分次加入20g(0.084mol)4-乙酰氨基-二苯酮，于10～15℃滴加α-溴代丙酰氯12.3ml(0.101mol)，20℃保温2小时，倾入冰水中，分出有机层，水汽冲镏完二氯乙烷，降温过滤得异构体混合物共27.3g，收率87.2％。(3)缩酮、重排将上述丙酰化产物20g(0.053mol)和乙二醇7.8ml(0.14mol)及适量甲苯和催化量的对甲苯磺酸搅拌回流脱水，继续回流17小时，冷却后，倒入常水140ml中，分出有机层水洗至中性，减压回收大部分甲苯，加入硬脂酸锌1g(1.59mmol)，回流反应1.5小时，减压回收甲苯，降温，加入35％NaOH液70ml，乙醇适量，回流3小时，降温，过滤，滤液用10％盐酸调PH＝2-3，过滤，得异构体混合物共11.8g，收率83％。(4)重氮脱氨基将10g(0.037mol)上述重排产物的氟硼酸盐溶液和亚硝酸钠2.85g的水溶液于-5～-10℃平行加入到盛有少量氧化亚铜、18-冠-6(0.003mol)、氯仿80ml、12.3ml 50％H3PO2的混合液中，搅拌，自然升温至室温，用苯提取三次，冷水洗，减压蒸去氯仿和苯后，用乙醇-水重结晶，得白色粉末6.4g，MP93-95℃，收率68％，总收率对4-氨基-二苯酮而言为47.6％。权利要求1.一种酮基布洛芬的合成工艺，其特征在于以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮及其它们的氨基保护化合物为起始原料，经α-卤化丙酰化(或先丙酰化后卤化)、缩酮、重排、水解、重氮脱氨基、合成酮基布洛芬。2.如权利要求1所说的工艺。其特征在于所说的α-卤代丙酰化试剂最好为α-溴代丙酰氯。3.如权利要求1所说的工艺，其特征在于所说的α-卤代丙酰化，或丙酰化后卤化所得的异构体混合物，不需分离，可直接用于后几步反应。4.如权利要求1所说的工艺，其特征在于所说的重氮脱氨基，可在氧化亚铜、相转移催化剂PEG-400或18冠-6存在下进行。5.如权利要求1所说的工艺，其特征在于以2-氨基-二苯酮及其氨基保护化合物为起始原料时，其工艺为(以反应式表示)6.如权利要求1所说的工艺，其特征在于以4-氨基-二苯酮及其氨基保护化合物为起始原料时，其工艺为为(以反应式表示)全文摘要本发明提供一种酮基布洛芬的合成新工艺，本发明以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮或它们的氨基保护化合物为起始原料，经α-卤代丙酰化(或先丙酰化后卤化)、缩酮、重排、水解、重氮脱氨基，合成酮基布洛芬。本发明原料价廉易得，反应中生成的异构体可不经分离均能合成目标产物，制备操作工艺简单，收率高，成本低，产品纯度高。文档编号C07C65/00GK1143624SQ9510987公开日1997年2月26日 申请日期1995年8月24日 优先权日1995年8月24日发明者胡钊侠 申请人:胡钊侠