新苯并噻二嗪化合物及其制备方法和含有它的药用组合物的制作方法

专利名称：新苯并噻二嗪化合物及其制备方法和含有它的药用组合物的制作方法技术领域：本发明涉及一种新的苯并噻二嗪化合物及其制备方法和含有它的药用组合物。现在大家公认激动性氨基酸，特别是谷氨酸盐在神经适应性的生理过程和潜在学习和记忆机理中具有至关重要的作用。最近病理生理学研究已经清楚地表明在谷氨酸盐神经传导的短缺与阿耳茨海默氏病的进程特别相关(Neuroscience and Biobehavioralreviews，1992，16，13—24；Progess in Neurobiology，1992，39，517—545)。并且，在近年来的大量研究已详细说明了激动性氨基酸的分子型受体和它们功能性反应的存在(MolecularNeuropharmacology，1992，2，15—31)。在这些受体中，AMPA受体(“α—氨基—3—羟基—5—甲基—4—异噁唑丙酸”)显然是包括在神经刺激性生理现象特别是包括在记忆过程中的受体里最多的一种。例如，已表明学习是与记忆识别过程必需的大脑区域之一海马中的AMPA与其受体的结合增加相关。同样，最近已公开了促进脑部血液循环(nootropic)剂如茴拉西坦(aniracetam)可正性调整神经细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199—1204)。最近，已经公开了苯甲酰胺化合物具有相同作用机理和改善记忆的性能(Synapse，1993，15，326—329)。尤其化合物BA74是这些新药剂中最有活性的。更具体地说，本发明涉及式I 5，5—二氧代—2，3，3a，4—四氢—1H—吡咯并〔2，1—C〕〔1，2，4〕苯并噻二嗪的S异构体 以及其与药学上可接受的酸或碱所成的加成盐。在现有技术中由M.T.Bernabei等已公开了这种化合物的外消旋形式(I1 Farmaco.Ed.Sc.，1976 Vol31，第7期，508—516)。而且已知这种化合物的外消旋形式具有降压和心搏徐缓活性，如R.Cameroni等所示(I1，Farmaco，Ed.Sc.，1978，Vol.33.第9期，713—720)。本申请人目前发现这种化合物的S异构体不仅是新的，而且意外发现它对AMPA具有有力的促进作用，因此把它用于含有AMPA受体的疾病治疗。在药学上可接受的酸中，可以举出氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸以及类似的酸，但并不表明局限于此。在药学上可接受的碱中，可以举出氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠等，但并不表明局限于此。本发明还涉及获得这种异构体的方法，其中式(II)的化合物 在四氢呋喃介质中有三乙胺存在下与式(III)的酰氯反应Cl—(CH2)3—COCl(III)得到式(IV)的化合物 然后在碱性溶剂中把它环化得到式(V)的化合物 式(V)的化合物或者在醇介质中有硼氢化钠存在下进行还原，得到式(VI)的化合物的外消旋形式， 它的异构体可由手性相液相色谱法分离，得到式(I)的纯S对映异构体，或者在氢存在下使用一种来自与一种手性配位体如2，2’—双(二苯膦基)—1，1’—双萘基或BINAP络合的钌，铑，钯，铂或铱的金属催化剂进行立体专一还原，或者，在提前与手性配位体如4—二甲基氨基—1，2—二苯基—3—甲基—2—丁醇进行反应的甲硼烷或氢化铝存在下进行立体专一还原，直接得到式(I)的纯S对映异构体。如果必要的活，可用标准纯化技术把式(I)的化合物进行纯化，如果合适的活，用一种药学上可接受的酸或碱把它转化为加成盐。式(I)化合物也可用一种手性助剂如a—甲基苄胺与2—氨基苯磺酰氯反应立体专一合成来获得，把所形成的氨基磺酰胺与4—氯丁酰氯反应，用一种还原剂如硼氢化钠然后用一种碱如氢氧化钠连续处理进行还原，环化并差向异构化。然后把所形成的非对映异构体任意纯化并在一种金属催化剂存在下氢解来除去手性辅剂。本发明化合物具有有益的药用特性，这是因为它或者在通过注射来自鼠皮层的mRNA表达谷氨酸受体的非洲蟾蜍卵母细胞中，或者在谷氨酸盐神经传导通道的电刺激期间的海马中，都可选择性加强二者中AMPA所诱发的刺激性电生理现象。这一点从所进行的有关由非洲蟾蜍卵母细胞中表达的或海马中自然存在的AMPA所引发的刺激性电生理研究中可以看到，这些作用总大于作为对照化合物的作用并且暗示在由谷氨酸神经传导的不良作用所引起的疾病和特别与AMPA受体有关的疾病方面本发明化合物具有药理和治疗潜力。现在已经广泛证实谷氨酸盐神经传导对学习和记忆的生理过程，更多的是对调整注意集中和警惕能力过程至关重要。更具体地说，在这些过程中当作AMPA的受体亚型看来起着根本作用。因为本发明化合物能够选择性地加强这种AMPA受体的活性，所以它具有有益的药物功效。出人意料的是，这些作用比前面所述的对照化合物(重氮氧化物和茴拉西坦)或者近来所推荐的化合物(BA74)的作用，或者用外消旋混合物发现的作用更加强烈。这样本发明化合物被用作一种促进AMPA受体中谷氨酸所产生的活性的药物，并且因此成为一种治疗和预防与谷氨酸盐神经传导的不良作用有关的病状的治疗剂；如—与年龄和抑郁或焦虑综合症有关的记忆识别疾病，—缺乏记忆的进行性神经变性疾病，例如，阿耳茨海默氏疾病(早老性痴呆)，皮克氏病(脑叶萎缩)，杭廷顿氏病和精神分裂症，—急性神经变性疾病的后遗症，例如，局部缺血和癫痫。本发明的另一个目的是含有式(I)化合物，并与一种或多种药学上可接受的赋型剂或载体结合在一起的药物组合物。在本发明的药物组合物中，用举例方式和非限定方式可以举出那些适合于口腔、直肠，鼻或静脉给药的药物并且具体是片剂，包衣片，明胶胶囊，药包，小药囊，颗粒，丸剂，栓剂，烟雾剂，软胶囊以及可注射或饮用的溶液。剂量随个体变化，这取决于患者的年龄、体重和性别，所选的给药途径和疾病的性质和严重程度。治疗所用的剂量在1到500mg范围之间，可被分为每24小时服用1至3次。下列实施例用来详细说明本发明，对本发明没有任何方面的限定。实施例1(3aS)—5，5—二氧代—2，3，3a，4—四氢—1H—吡咯并〔2，1—C〕〔1，2，4〕苯并噻二嗪阶段A5，5—二氧代—2，3—二氢—1H—吡咯并〔2，1—C〕〔1，2，4〕—苯并噻二嗪室温下把5.8mmol的2—氨基苯磺酰胺溶于四氢呋喃(THF)。在冰浴中冷却该溶液，并且连续加入6mmol的4—氯丁酰氯和6mmol的三乙胺。室温下把混合物搅拌16小时，过滤并蒸发，用40ml的1N氢氧化钠溶解所得到的黄色固体，并在室温下搅拌。完成溶解后，出现一种沉淀；把沉淀滤除并在乙醇/水(4/1)混合物中结晶后得到所要的产物。阶段B5，5—二氧代2，3，3a，4—四氢—1H—吡咯并〔2，1—C〕—〔1，2，4〕苯并噻二嗪把上述步骤得到的化合物溶于30ml乙醇。向该溶液中加入26mmol的氢氧化钠，搅拌90分钟后蒸发。用水溶解这样得到的剩余物并用二氯甲烷萃取。在干燥和蒸发有机相后，从乙酸乙酯中结晶得到所要的产物。熔点202℃元素微量分析 C％ H％ N％ S％计算值 53.55 5.3912.49 14.30测定值 53.98 5.4012.38 14.23阶段C(3aS)—5，5—二氧代—2，3，3a，4—四氢—1H—吡咯并—〔2，1—C〕〔1，2，4〕苯并噻二嗪在一Chiralpak AS柱(50×2cm)上用预制的手性液相色谱层析分离上述步骤所得的化合物的对映异构体。用己烷/乙醇(1/2)混合物作溶剂，1.5ml/分钟的速度进行洗脱。用2.5ml丙酮中含80mg外消旋混合物的样品进行分离。把每个洗脱蜂相应部分合并在一起并蒸发。先洗脱R异构体’然后洗脱活性S异构体。在与初步分离所用的相同条件下用手性HPLC的光谱分析技术检查每种异构体的对映异构体的纯度。把所得到的对映异构体在乙酸乙酯中重结晶。用X光衍射来测得单晶产物的活性(S)对映异构体的绝对构型。S异构体熔点218℃元素微量分析 C％ H％ N％ S％计算值53.55 5.40 12.49 14.30测定值53.80 5.44 12.02 14.05R异构体熔点219℃元素微量分析 C％ H％ N％ S％计算值53.55 5.40 12.49 14.30测定值53.80 5.57 12.63 14.26本发明化合物的药理研究实施例2由非洲蟾蜍卵母细胞中AMPA诱发的刺激电流的研究a—方法用硫氰酸胍/苯酚/氯仿方法从雄性Wistar大鼠的脑皮层中制备mRNAs。在寡—dT纤维素柱上用色谱法分离多(A+)mRNAs并以每个卵母细胞50mg的用量注射把该卵母细胞放在18℃下培养2到3天以使其表达受体，然后在8—10℃存放。在20—24℃下，于plexiglassR室在OR2介质(J.EXP.Iool，1973，184，321—334)中用含2个电极的“伏特—线夹”法，第3个电极放在作为对照的液体中进行电生理记录。借助培养基来使用全部化合物并在使用末期测量电流。以30mM的浓度使用AMPA。对所研究的每个化合物测量其使AMPA单独诱发的电流强度增加两倍或增加五倍的浓度。b—结果本发明化合物很强地增加了AMPA的刺激作用，并且它的活性明显高于对照化合物的活性以及R异构体的外消旋混合物的活性，如下表所示化合物 EC2X(μm)EC5X(μm)实施例1(S异构体)35 70外消旋混合物60 160R异构体 300 ＞1000BA7445 110重氮氧化物 400 1000茴拉西坦1300 5000而且，本发明化合物的这种促进活性是对AMPA受体有选择性的，这是因为当所用的谷氨酸盐的激动剂是NMDA或Kainate(KA)时，没有发现强化的电流。AMPAKA NMDAE(2X(μM) 35＞300＞＞300的S异构体实施例3海马切片上由电刺激所诱发的突触刺激性电位的研究a—方法用一种“组织刀”制备雄性Wistar大鼠的海马横切片，然后将其在含有10mMMg++的无钙培养基中培养45分钟。再将其稳定在室温下已调整PH值为7.35的并以O2/CO2(95％/5％)供氧的Krebs中。把该切片放在35℃下，并且在每隔30秒的穿孔方法刺激(50—100mA，50毫秒)过程中用一种钨的双电极记录齿状粒性白细胞的树状区中的刺激性突触后的电位(EPSP)。获得的EPSPs用一台A—D转换器，一台TL—1接口和“pCLAMP”软件来分析它。在相对于基础电流的负波上计算EPSPs的振幅和波期。在含有MgSO4(1mM)的超冷槽中使用该组合物10到20分钟来阻断NMDA受体的活性。对每个化合物测定增加50％(A50)EPSP的振幅时的浓度。b—结果本发明化合物增加EPSP的振幅的剂量低于对照化合物，外消旋混合物或R异构体，如下表所示化合物 A50(mM)实施例1(S异构体) 90外消旋混合物 ＞300R异构体＞＞1000BA74 ＞300重氮氧化物 560茴拉西坦 3000权利要求1.一种具有S对映异构体形式的式(I)化合物及其与一种药学上可接受的酸或碱的加成盐，2.一种制备式(I)化合物的方法，其中在四氢呋喃介质中有三乙胺存在下把式(II)化合物与式(III)的酰氯化合物反应， Cl-(CH2)3-COCl(III)得到式(IV)化合物 然后将其在碱介质中环化，得到式(V)化合物 式(V)化合物进行—或者在醇溶液中有硼氢化钠存在下还原，得到(VI)化合物的外消旋形式 用手性液相色谱法分离该异构体，得到式(I)的纯S的对映异构体，—或者在氢存在下用来自与一种手性配合体如2，2’—双(二苯膦基)—1，1’—双萘基或BINAP络合的钌，铑，钯，铂或铱的金属催化剂立体专一还原，或者在已提前与一种手性配合体如4—二甲基氨基—1，2—二苯基—3—甲基—2—丁醇反应的甲硼烷或氢化铝存在下立体专一还原，直接得到式(I)的纯S对映异构体，如果必要的话，用标准纯化技术纯化式(I)化合物，如果合适的话，用一种药学上可接受的酸或碱将其转化成加成盐。3.一种药用组合物其含有如权利要求1行要求的式(I)化合物及一种或多种药学上可接受的赋型剂或载体。4.如权利要求3所要求的含有权利要求1所要求的式(I)化合物的药物用组合物，它用于治疗和预防与谷氨酸神经传导功能不良有关的病状。5.如权利要求4中所要求的药用组合物，它用于治疗和预防与年龄，与抑郁或焦虑症状，与进行性神经变应疾病，与阿耳茨海默氏疾病，皮克氏病，抗廷顿氏病，与精神分裂症，与急性神经变性疾病的后遗症，与局部缺血后遗症和与癫痫后遗症有关的记忆识别疾病。全文摘要S对映异构体形式的式(I)化合物和药剂。文档编号C07D513/04GK1121921SQ9510998公开日1996年5月8日 申请日期1995年7月11日 优先权日1994年7月12日发明者A·科迪, M·斯佩丁, B·瑟基茨, J·莱帕格诺尔, P·德索斯, P·莫雷恩 申请人:阿迪尔公司