多索茶碱的制备方法

专利名称：多索茶碱的制备方法技术领域：本发明属药物制备方法技术领域。多索茶碱(化学式I)是新一代的茶碱类平喘药。 英文名Doxofylline拉丁名DOXOFYLINUM化学名2-(7’-茶碱甲基)-1，3-二氧环戊烷；1，3-二甲基-2，6-二酮-7-(1，3-二氧环戊基-2-甲基)嘌呤1980年2月5日美国专利4,187,308公布了多索茶碱的制备方法。该方法是以二羟丙茶碱(II)为原料，经NaIO4氧化制得中间体茶碱乙醛(III)，再与乙二醇缩合制得(I)，总收率59.5％，见反应式一反应式一 但是该方法中采用NaIO4作氧化剂，价格昂贵；反应后产生的甲醛及碘不仅污染空气，还要影响质量；另外，缩合反应中采用了大量的苯，要求一定的劳动保护。因而该方法存在收率低、成本高、“三废”污染严重等不足之处。本发明的目的在于提高反应收率、降低成本、减少“三废”污染，研究制备多索茶碱的新方法。本发明提供了制备多索茶碱的新方法，该方法以茶碱(或无水茶碱)(IV)为原料制备茶碱盐，然后与卤代乙醛缩乙二醇(V)，通过N-羟基化反应，直接制得多索茶碱(I)，见反应式二反应式二 本发明的多索茶碱制备方法包括下列步骤(1)制备茶碱盐在水或有机溶剂如无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下，将茶碱(或无水茶碱)用1-1.3克分子量配比的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等，于50℃-150℃反应2-4小时，制成茶碱盐。(2)制备多索茶碱在有机溶剂如无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下，将上述制得的茶碱盐加入1-1.4克分子量配比的卤代乙醛缩乙二醇(其中的卤原子可以是氟、氯、溴或碘)，于50℃-150℃反应12-24小时，该反应以薄层层析检测反应终点(展开剂∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶1)反应物过滤后制得多索碱粗品，然后用6-8倍量无水乙醇重结晶制得多索茶碱(I)，mp143-145℃收率75-85％。本发明的多索茶碱制备方法成本低、收率高、反应步骤短、操作简便、“三废”污染少，用本发明方法制得的产品质量好，色泽比现有技术制得产品有显著改进。宜用于规模化生产。权利要求1.一种多索茶碱的制备方法，其特征在于该方法采用茶碱(或无水茶碱)(IV)为原料，制备茶碱盐，然后与卤代乙醛缩乙二醇(V)，通过N-烃基化反应直接制得多索茶碱(I)，具体步骤包括 (1)制备茶碱盐在水或有机溶剂存在下，将茶碱(或无水茶碱)用1-1.3克分子量配比的碱，于50℃-150℃反应2-4小时，制得茶碱盐；(2)制备多索茶碱在有机溶剂存在下，将上述制得的茶碱盐加入1-1.4克分子量配比的卤代乙醛缩乙二醇，于50℃-150℃反应12-14小时，以簿层层析检测反应终点(展开剂丙酮∶二氯甲烷＝1∶1)，反应物过滤后得多索茶碱粗品，然后用6-8倍量无水乙醇重结晶制得多索茶碱。2.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于其中制备茶碱盐时所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。3.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于其中所用的有机溶剂可以是无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。4.根据权利要求1所述的多索茶碱的制备方法，其特征在于其中制备多索茶碱时采用的卤代乙醛缩乙二醇中的卤原子可以为氟、氯、溴或碘。全文摘要本发明涉及制备多索茶碱的新方法。该方法采用茶碱(或无水茶碱)为原料，与卤代乙醛缩乙二醇，通过N-烃基化反应，直接制得多索茶碱。本发明方法革除了现有技术中的NaIO文档编号C07D473/08GK1133842SQ9511160公开日1996年10月23日 申请日期1995年4月18日 优先权日1995年4月18日发明者顾克利 申请人:绍兴市医药工业研究所