含阿昔洛韦片段的新稠合三环核苷化合物及其制备方法

专利名称：含阿昔洛韦片段的新稠合三环核苷化合物及其制备方法技术领域：本发明涉及一种含抗病毒药，具体地说，涉及一种含阿昔洛韦片段的新稠合三环核苷化合物及其制备方法。为了改善生物利用度和水溶性，医药和化学界开展了众多研究，Huryn D.M等在相关的发展综述(ADIS-Driven Nucleoside Chemistry，Chem.Rev 1992，1271-1295)，李芳裕、马维勇等在US60/295，086(2001)中公开了以阿昔洛韦和更昔洛韦为模板，合成了三环核苷(III、IV)的方法，其结构通式如下 其中R代表H(Acyclovir I)或CH2OH(Ganciclovir II)； 其中R1代表烷基或取代苄基；R2代表CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2(R3)CH2OH，取代苄基；R3代表CH2OH；Ar代表取代苯基。 其中R1代表烷基、芳基或苄基；R2代表H(阿昔洛韦系列)或CH2OH(更昔洛韦系列)；X代表O、N或S。继续发展和寻找高效、低毒、高生物利用度的核苷类抗病毒药物仍是急需和必要的研究内容。本发明的化合物的结构通式如下所示 R代表H或CH2OH，R’代表推电子基，对位，间位；所述及的推电子基包括烷基、烷氧基或卤素中的一种；该类含九元环的稠合三环核苷的结构可经MS、1H-NMR、13C-NMR、13C-NMR/DEPT、HMQC、gHMBC等光谱分析手段和元素分析证实。优选的化合物为3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-甲基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-乙基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-氟苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-氯苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-溴苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯。本发明的化合物的制备方法包括如下步骤(1)以阿昔洛韦或更昔洛韦为起始原料，以冰醋酸为溶剂，与醋酐反应，获得侧链O-乙酰化产物，其反应通式为 R＝H时R′＝H R＝CH2OH时R′＝CH2OCOCH3反应温度为100～120℃，反应时间为0.5～2小时，反应物摩尔比为原料∶醋酐＝1∶2～6；(2)步骤(1)的产物与氧氯化磷(POCl3)反应，将它的6-位羟基在无水条件下转化为相应的6-氯化合物，反应通式为 反应在回流状态下进行，反应时间为0.5～2小时，原料的摩尔比为原料∶氧氯化磷＝1∶4～7；(3)步骤(2)所得化合物的6-氯化合物在水合肼存在下，转化为阿昔洛韦的6-脱氧-6-肼基化合物，其中的侧链O-乙酰基由于水合肼的强碱性而在取代6-位氯原子同时被脱去。其反应通式如下 R＝H时R＝H R′＝CH2OCOCH3时R＝CH2OH反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～2小时，原料的摩尔比为原料∶水合肼＝1∶1～3；(4)肼基衍生物和不同的取代芳醛或脂肪醛反应，即生成相应的腙或席夫碱(Schiff’s Base)，获得含6-取代腙官能团阿昔洛韦衍生物，反应通式为 其中R”为烷烃或为 R1为在不同取代位置的吸电子(如CF3或NO2)或推电子(如烷基、烷氧基或卤素)等基团。反应温度为0～50℃，反应时间为1～3小时，原料的摩尔比为原料∶芳醛或脂肪醛＝1∶1～3；所述及的取代芳醛包括以苯基、萘基或联苯基为取代基的取代芳醛，苯基、萘基或联苯基上的取代基为C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、氢或卤素。(5)取含6-取代腙官能团的阿昔洛韦衍生物与偶氮二羧酸二乙酯反应，同时在反应体系中加入以偶氮二羧酸二乙酯为计算标准的5～30％的低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其他极性溶剂，如丙酮等中的一种或一种以上为助剂，最适宜的溶剂为甲醇，在室温至120℃反应0.5～3小时，即可制得稠合在阿昔洛韦母核中罕见的九元环的三环核苷衍生物。按照本发明，含6-取代腙官能团阿昔洛韦衍生物最好与过量的偶氮二羧酸二乙酯反应。本发明的化合物具有抗病毒，尤其是抗DNA病毒活性，也具有潜在的抗肿瘤活性。本发明的化合物，生物活性高。权利要求1.一种含阿昔洛韦片段的新稠合三环核苷化合物，其特征在于结构通式如下所示 R代表H或CH2OH，R’代表推电子基，对位，间位。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述及的推电子基包括烷基、烷氧基或卤素中的一种。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-甲基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-乙基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-氟苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-氯苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羟基-乙氧甲基)-8-(4-溴苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮杂-三环[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯。4.根据权利要求1、2或3所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)以阿昔洛韦或更昔洛韦为起始原料，以冰醋酸为溶剂，与醋酐反应，获得侧链O-乙酰化产物；(2)步骤(1)的产物与氧氯化磷(POCl3)反应，获得6-氯化合物；(3)步骤(2)所得化合物的6-氯化合物在水合肼中转化为阿昔洛韦的6-脱氧-6-肼基化合物；(4)肼基衍生物与取代芳醛或脂肪醛反应，即生成相应的腙或席夫碱(Schiff’s Base)，获得含6-取代腙官能团的阿昔洛韦衍生物；(5)取含6-取代腙官能团阿昔洛韦衍生物与偶氮二羧酸二乙酯反应，同时在反应体系中加入低级脂肪醇，即可制得稠合在阿昔洛韦母核中罕见的九元环的三环核苷衍生物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)反应温度为100～120℃，反应时间为0.5～2小时，反应物摩尔比为原料∶醋酐＝1∶2～6。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)反应在回流状态下进行，反应时间为0.5～2小时，原料的摩尔比为原料∶氧氯化磷＝1∶4～7。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～2小时，原料的摩尔比为原料∶水合肼＝1∶1～3。8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述及的取代芳醛包括以苯基、萘基或联苯基为取代基的取代芳醛。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，苯基、萘基或联苯基上的取代基为C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、氢或卤素。10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(4)的反应温度为0～50℃，反应时间为1～3小时，原料的摩尔比为原料∶芳醛或脂肪醛＝1∶1～3。11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，取含6-取代腙官能团阿昔洛韦衍生物与偶氮二羧酸二乙酯反应，同时在反应体系中加入以偶氮二羧酸二乙酯为计算标准的10～30％的低级脂肪醇，在室温至120℃反应0.5～3小时。全文摘要本发明公开了一种含阿昔洛韦片段的新稠合三环核苷化合物及其制备方法。本发明的化合物具有抗病毒，尤其是抗DNA病毒活性，也具有潜在的抗肿瘤活性。本发明的化合物生物活性高。本发明的化合物的结构通式如上所示。文档编号C07D473/00GK1443764SQ0311638公开日2003年9月24日 申请日期2003年4月14日 优先权日2003年4月14日发明者马维勇, 王芳, 肖旭华, 赵建宏 申请人:上海医药工业研究院