一种用于肿瘤放疗增敏的增敏剂

本发明涉及生物医药，尤其涉及一种肿瘤放疗增敏的增敏剂。

背景技术：

1、放射治疗是利用高能射线杀伤癌细胞的临床治疗手段，适用的恶性肿瘤类型广泛。但是，临床放疗仍然面临着肿瘤放疗抗性和患者正常组织对放射线的耐受限制等问题，最终难以实现良好的肿瘤抑制效果，并且可能会降低患者的生存质量。开发放疗增敏剂对于克服肿瘤放疗抗性具有重要现实意义。放射治疗的临床使命是防止肿瘤细胞的增殖并引发它们的死亡。新发现的细胞死亡机制为发展先进的辐射增敏方法提供了机会。例如，坏死性凋亡、自噬、铁死亡、焦亡和其他新型细胞死亡机制的阐明为辐射增敏提供了新的见解。铜依赖性细胞死亡——铜死亡是细胞内铜代谢失调所特征的程序性死亡的新机制。基于铜死亡机制探索新的辐射增敏策略有望为解决克服肿瘤放射抗性提供新的思路。铜死亡是通过铜促进的脂酰化蛋白聚集和丙二酸循环中fe-s簇蛋白的不稳定性所引起的蛋白毒性应激而发生的。在机制上，fdx1和lias在促进铜死亡方面发挥着关键作用。首先，作为蛋白脂酰化的关键调节因子，fdx1和lias参与调节蛋白脂酰化，包括二氢硫辛酸s-乙酰转移酶(dlat)的脂酰化。脂酰化蛋白直接结合铜离子并形成寡聚体。其次，fdx1将cu2+还原为更具细胞毒性的cu+，导致fe-s簇蛋白的不稳定性。因此，制备一种含铜放疗增敏剂以克服肿瘤放疗抗性具有良好的可行性和临床转化前景。

技术实现思路

1、为了解决本发明的上述技术问题，本发明提供一种肿瘤放疗增敏的增敏剂，将含铜多金属氧酸盐应用到增敏剂中，可诱导肿瘤发生铜依赖性细胞死亡，进而实现良好的肿瘤放疗增敏效果。

2、根据本发明的第一方面，本发明提供一种用于肿瘤放疗增敏的增敏剂，包括含铜多金属氧酸盐。

3、上述方案中，将含铜多金属氧酸盐应用到增敏剂中，在电离辐射下含铜多金属氧酸盐可以有效地产生cu+离子，可诱导肿瘤发生铜依赖性细胞死亡，进而实现良好的肿瘤放疗增敏效果。

4、需要说明的是，含铜多金属氧酸盐可以是任意一种能产生cu+离子的盐类物质。

5、进一步地，所述含铜多金属氧酸盐的分子式可以为cuxayowb2mz，其中，a包括na、k和nh4中的一种或多种，b包括p、si和se中的一种或多种，m包括w或mo中的一种或两种，x＝1-4，y＝1-10，z＝18-30，w＝x+5y+3z-6。可选地，x可以为1、2、3或4，y可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，z可以为18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。

6、优选地，w＝95-120，可选地，w可以为95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120。

7、上述方案中，一种用于肿瘤放疗增敏的含铜多金属氧酸盐的分子式为cuxayowb2mz，cu以cu-o多面体存在于含铜多金属氧酸盐晶体结构中，含铜多金属氧酸盐溶液在电离辐射下可以有效地产生cu+离子，通过铜与三羧酸循环(tca)的脂酰化成分直接结合，导致了脂酰化蛋白质聚集，和铁硫簇蛋白质丢失，进而引发蛋白质毒性应激，并最终致使细胞死亡。a包括na、k和nh4中的一种或多种，这些元素的存在使得含铜多金属氧酸盐具有好的稳定性，同时保证很好的水溶性。b包括p、si和se中的一种或多种，m包括w或mo中的一种或两种，b元素和m元素能与o元素进行结合性能稳定的聚氧阴离子，进而能与cuo6结构单元实现很好的配位，使最终形成的含铜多金属氧酸盐的晶体结构稳定性良好。将本发明的含铜多金属氧酸盐注射至肿瘤部位后呈现出良好的瘤内空间分布状况，能起到更好的放疗增敏效果。

8、进一步地，所述含铜多金属氧酸盐的晶体结构由包含b、m的聚氧阴离子和配位于所述聚氧阴离子之间的一个或多个共面cuo6八面体组成。

9、上述方案中，本发明的含铜多金属氧酸盐的晶体结构通过稳定的聚氧阴离子将cuo6八面体稳定地配位于晶体结构中，有利于发挥更好的放疗增敏效果。

10、进一步地，所述含铜多金属氧酸盐的分子式为cu4a10o102b2m18；所述含铜多金属氧酸盐的晶体结构由聚氧阴离子[bm9o34]9-和配位于所述聚氧阴离子之间的一个或多个共面cuo6八面体组成。

11、为了发挥更好的放疗增敏效果，进一步地，所述含铜多金属氧酸盐的分子式为cu4na10o102p2w18，其晶体结构α异构体[pw9o34]9-聚氧阴离子和配位于所述聚氧阴离子之间的四个共面cuo6八面体组成。

12、进一步地，所述含铜多金属氧酸盐的水合粒径为1-1000nm。例如，可以为1nm、10nm、50nm、100nm、300nm、500nm、800nm或1000nm等。

13、进一步地，所述含铜多金属氧酸盐的分子式还可以为其他含有铜的分子式，例如：na16si4w30cu4(h2o)2o112等。

14、进一步地，所述含铜多金属氧酸盐通过溶液法、水热法、水煮法、气相法或共沉淀法制备而成。上述的制备方法简单易行，条件温和，可控性好，易于实施和推广。

15、为了实际的应用需求，进一步地，所述增敏剂的剂型包括粉剂、溶液剂型、乳液剂型或脂质体剂型。

16、进一步地，所述增敏剂还包括等渗溶液，所述等渗溶液为氯化钠溶液、葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液；所述氯化钠溶液的质量浓度为0.5-1w/v％，优选为0.9w/v％；和/或，所述葡萄糖溶液的质量浓度为3-8w/v％，优选为5w/v％；和/或，所述磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.005-0.015m，优选为0.01m。

17、上述方案中，本发明的增敏剂还包括等渗溶液，通过将含铜多金属氧酸盐溶于等渗溶液中后注射使用，可以维持细胞内外液体透压的平衡，使水分和电解质进入血液，从而维持机体的正常生理功能。

18、为了达到更好的放疗增敏效果，进一步地，所述增敏剂中，所述含铜多金属氧酸盐的浓度为8-20mg/ml。可选地，所述增敏剂中，所述含铜多金属氧酸盐的浓度可以为8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml或20mg/ml等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。

19、进一步地，所述增敏剂用于实体肿瘤外照射放疗增敏或者近距离放疗增敏；

20、和/或，所述增敏剂用于首程放疗或者再程放疗的肿瘤的放疗增敏；

21、和/或，所述增敏剂与临床肿瘤手术、化疗及免疫治疗方法中的一种或多种联合使用。

22、本发明所述放疗适用于多种类型肿瘤的放射治疗，对不同的肿瘤均有良好的放疗增敏效果。该肿瘤可以包括皮肤恶性肿瘤(皮肤癌)、中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、男性泌尿生殖系统肿瘤、妇科肿瘤、肾上腺和腹膜后肿瘤、骨和软组织肉瘤(不论其部位)、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、儿童肿瘤中的一种或多种。

23、进一步地，皮肤癌包括与艾滋病相关的恶性肿瘤、黑色素瘤；中枢神经系统肿瘤包括与大脑、脑干、小脑、垂体、椎管、眼睛、眼眶相关的肿瘤；胃肠道肿瘤包括肝癌和肝胆道癌、结肠癌、直肠癌和肛门癌、胃癌、胰腺癌、食管癌；男性泌尿生殖系统肿瘤包括前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌和尿道癌；妇科肿瘤包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、阴道癌和外阴癌等；儿童肿瘤包括威尔姆瘤、神经母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤或尤因肉瘤。

24、本发明所述放疗适用于针对原发性肿瘤或继发性侵袭、局部或远处转的治疗，以及在预防的背景下，以避免继发性恶性中枢神经系统损伤，例如来自黑素瘤、肺癌、肾癌、乳腺癌等的侵袭(转移)。

25、进一步地，本发明所述放疗为辐射放疗，其中辐射是指电离辐射，包括x射线、α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束、离子束、放射性同位素等引起的辐射。x射线和γ射线是特别优选的激发源；x射线和γ射线的射线辐射计量可以为0.5-100gy。辐射光子能量通常为2kev至25000kev，进一步为2kev至6000kev(直线加速器源)，再进一步为约2kev至500kev。

26、本发明提供的技术方案具有如下有益效果：

27、本发明一种用于肿瘤放疗增敏的增敏剂包括含铜多金属氧酸盐，含铜多金属氧酸盐溶液在电离辐射下可以有效地产生cu+离子，通过铜与三羧酸循环(tca)的脂酰化成分直接结合，导致了脂酰化蛋白质聚集，和铁硫簇蛋白质丢失，进而引发蛋白质毒性应激，并最终致使细胞死亡。将本发明的含铜多金属氧酸盐注射至肿瘤部位后呈现出良好的瘤内空间分布状况，能起到更好的放疗增敏效果。