TAT-PEG-PLGA包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒及其制备与应用

本发明涉及纳米药物载体领域，具体涉及一种tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒及其制备与应用。

背景技术：

1、随着纳米技术的迅速发展，纳米材料在肿瘤治疗领域显示出巨大的潜力。纳米材料具有独特的物理和化学特性，如高比表面积、可控尺寸和表面功能化，使其成为理想的药物载体。然而，现有的纳米材料在肿瘤治疗中仍面临一些挑战，如药物摄取效率低、载药能力有限、药物释放难以控制等问题。

2、首先，目前用于肿瘤治疗的纳米材料在肿瘤细胞中的摄取效率较低，导致药物在靶向部位的浓度不足，治疗效果较差。因此，提高纳米材料在肿瘤细胞中的摄取效率是提高治疗效果的关键之一。其次，现有的纳米材料通常只能负载单一类型的药物，限制了其在联合治疗中的应用。联合治疗可以通过多种药物的协同作用，增强治疗效果，减少单个药物的副作用。因此，开发能够负载不同类型药物的纳米材料，对于提高肿瘤治疗效果具有重要意义。此外，药物在治疗过程中的释放速率和时间对治疗效果具有重要影响。现有纳米材料往往难以实现对药物释放的精确控制，导致药物在治疗过程中释放不均匀，从而影响治疗效果。因此，具有机械强度和控制药物释放能力的纳米材料在肿瘤治疗中具有重要的应用价值。

技术实现思路

1、基于此，本发明提出一种tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒，该纳米颗粒在多种肿瘤上具有较高的细胞摄取效率，能负载多种药物，并且具有机械强度和控制药物释放的能力。

2、第一部分：

3、一种tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒，由tat-peg-plga包裹住锰掺杂二氧化硅表面；其中，tat为细胞渗透肽，序列号为grkkrrqrrrpq、peg为聚乙二醇、plga为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述tat-peg-plga的结构为tat通过peg连接到plga。

4、plga是一种已被广泛应用的生物可降解聚合物，具有良好的生物相容性和生物可降解性，可以作为纳米颗粒的骨架结构，具有较高的机械强度，还有控制药物释放的能力；peg是亲水性聚合物，用于提高纳米颗粒的水溶性和生物相容性，peg修饰的纳米颗粒具有“隐形”特性，可以逃避免疫系统的清除，有助于纳米颗粒聚集在肿瘤部位，从而延长血液循环时间，此外，peg可以减少纳米颗粒在体内的非特异性吸附，增加其稳定性和靶向性；tat是hiv-1病毒的转导域肽序列，具有高效穿膜能力，主要作用是提高细胞对纳米颗粒的摄取效率，特别是对于难以进入的细胞。

5、本发明中锰掺杂二氧化硅内可以负载药物，tat-peg-plga在锰掺杂二氧化硅表面修饰，使得纳米颗粒能有效地被细胞摄取，提高药物的治疗效果。

6、作为一种优选方案，所述锰掺杂二氧化硅中锰含量为15-30wt％。该锰含量下的锰掺杂二氧化硅能兼顾高载药量和高机械强度。

7、作为一种优选方案，所述锰掺杂二氧化硅粒径为50-120nm。更优选地，锰掺杂二氧化硅粒径为70-80nm。该粒径的纳米颗粒能够在保证载药量的前提下，保持较高的机械强度。

8、第二部分：

9、一种如第一部分所述的tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：

10、将十六烷基三甲基对甲苯磺酸铵和三乙醇胺溶解，并混合均匀，于70-90℃搅拌0.8-2h，然后加入正硅酸四乙酯，于70-90℃搅拌2-3h，得到固体沉淀物；

11、将所述固体沉淀物于50-60℃干燥12-24h，然后在550-600℃煅烧5-8h，得到介孔二氧化硅纳米球；

12、将所述介孔二氧化硅纳米球与一水合硫酸锰、顺丁烯酸二钠于水中混合均匀，于180-200℃的水热条件下反应5-6h，得到锰掺杂二氧化硅；

13、将药物与所述锰掺杂二氧化硅在溶剂中混合均匀，搅拌12-24h，得到锰掺杂二氧化硅的载药纳米颗粒；

14、以(3-5):1的质量比，将所述锰掺杂二氧化硅的载药纳米颗粒与tat-peg-plga溶于二氯甲烷中，得到油相混合物；向所述油相混合物中加入1-4wt％聚乙烯醇，搅拌1-2h，得到tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅的载药纳米颗粒。

15、本发明中，首先合成介孔二氧化硅纳米球，然后向二氧化硅中掺杂锰，使部分二氧化硅转化为正硅酸锰，同时使介孔二氧化硅纳米球内部非中空结构转化为中空结构，能显著提高载药量；随后将锰掺杂二氧化硅与药物混合，负载药物，最后在外表面包裹tat-peg-plga，得到tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅的载药纳米颗粒。

16、作为一种优选方案，所述十六烷基三甲基对甲苯磺酸铵、三乙醇胺、正硅酸四乙酯的质量比为(4-5):(1-1.5):(35-40)。更优选地，十六烷基三甲基对甲苯磺酸铵、三乙醇胺、正硅酸四乙酯的质量比为5:1:36；调节十六烷基三甲基对甲苯磺酸铵、三乙醇胺、正硅酸四乙酯的比例和反应条件可以控制介孔二氧化硅纳米球的粒径在50-120nm之间，在该粒径的纳米球，能够在保证载药量的前提下，在后续锰掺杂的反应步骤中不会由于粒径太小而难以有效掺杂锰，或者由于粒径太大而导致外壳碎裂。

17、作为一种优选方案，所述介孔二氧化硅纳米球具有锥形孔，孔径为2.5-3nm。2.5-3nm的锥形孔能够有效地容纳锰离子，且内部并非中空结构，在后续锰掺杂的反应步骤中确保整体结构不易破碎。

18、作为一种优选方案，所述介孔二氧化硅纳米球的孔容不小于1.4ml/g。高孔容能有效提高载药效率。

19、作为一种优选方案，所述介孔二氧化硅纳米球、一水合硫酸锰、顺丁烯酸二钠的质量比为(2-3):(6-9):(6-12)。更优选地，介孔二氧化硅纳米球、一水合硫酸锰、顺丁烯酸二钠的质量比为2:6:7；调节二氧化硅纳米球、一水合硫酸锰、顺丁烯酸二钠的比例和反应条件可以控制锰掺杂二氧化硅的锰含量。

20、作为一种优选方案，所述药物包括阿霉素、紫杉醇、槲皮素、ir-780碘化物中的至少一种。

21、第三部分：

22、第一部分所述的tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒在治疗肿瘤中的应用。

技术特征：

1.一种tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒，其特征在于，由tat-peg-plga包裹住锰掺杂二氧化硅表面；其中，tat为细胞渗透肽，序列号为grkkrrqrrrpq、peg为聚乙二醇、plga为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述tat-peg-plga的结构为tat通过peg连接到plga。

2.根据权利要求1所述一种tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒，其特征在于，所述锰掺杂二氧化硅中锰含量为15-30wt％。

3.根据权利要求1所述一种tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒，其特征在于，所述锰掺杂二氧化硅粒径为50-120nm。

4.一种如权利要求1-3任意一项所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述十六烷基三甲基对甲苯磺酸铵、三乙醇胺、正硅酸四乙酯的质量比为(4-5):(1-1.5):(35-40)。

6.根据权利要求5所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米球具有锥形孔，孔径为2.5-3nm。

7.根据权利要求5所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米球的孔容不小于1.4ml/g。

8.根据权利要求4所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米球、一水合硫酸锰、顺丁烯酸二钠的质量比为(2-3):(6-9):(6-12)。

9.根据权利要求4所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，述药物包括阿霉素、紫杉醇、槲皮素、ir-780碘化物中的至少一种。

10.权利要求1-3任意一项所述tat-peg-plga包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒在治疗肿瘤中的应用。

技术总结本发明涉及一种TAT‑PEG‑PLGA包裹的锰掺杂二氧化硅载药纳米颗粒，由TAT‑PEG‑PLGA包裹住锰掺杂二氧化硅表面；其中，TAT为细胞渗透肽、PEG为聚乙二醇、PLGA为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物；TAT‑PEG‑PLGA的结构为TAT通过PEG连接到PLGA。通过TAT‑PEG‑PLGA在纳米颗粒表面的修饰，使纳米颗粒在多种肿瘤上具有较高的细胞摄取效率，并且具有较高的机械强度和控制药物释放的能力。本发明还提供该纳米颗粒的制备方法，首先合成介孔二氧化硅纳米球，然后向二氧化硅中掺杂锰，使部分二氧化硅转化为正硅酸锰，同时使介孔二氧化硅纳米球内部非中空结构转化为中空结构；随后将锰掺杂二氧化硅与药物混合，负载药物，最后在外表面包裹TAT‑PEG‑PLGA，得到TAT‑PEG‑PLGA包裹的锰掺杂二氧化硅的载药纳米颗粒。技术研发人员：秦国强,谢文杰,罗欣,邹戈,莫绮珊受保护的技术使用者：广州医科大学附属番禺中心医院（广州市番禺区中心医院、广州市番禺区人民医院）技术研发日：技术公布日：2024/11/14