N-酰基多巴胺家族脂质在防治药物诱导的帕金森病运动并发症中的应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及n-酰基多巴胺家族脂质在预防或治疗药物诱导的帕金森病运动并发症中的应用。

背景技术：

1、帕金森病(parkinson’sdisease，pd)也称为震颤麻痹，是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元丢失和神经元内路易小体出现为特征的慢性神经退行性疾病。流行病学数据显示，60岁以上人群的患病率为2％，是目前日趋老龄化的社会亟待解决的沉重负担。半个世纪以来，以左旋多巴为主的多巴胺替代疗法一直被视为帕金森病治疗的金标准。左旋多巴能够穿过血脑屏障并在体内代谢为多巴胺，从而补充这种神经递质。但这种治疗方案指标不治本，仅能短暂缓解患者的行为症状，而无法阻止神经元的持续丢失死亡。在治疗的3-5年后，多数患者会出现左旋多巴诱发的运动障碍等一系列运动并发症。这些并发症严重影响了患者的生活质量，并成为帕金森病患者致残的主要原因之一。左旋多巴引起的运动并发症主要包括运动波动和异动症(levodopa-induceddyskinesia，lid)。根据临床表现，运动波动可以分为剂末现象、开期延迟、开关现象和冻结步态四种类型，而异动症则包括剂峰异动、关期肌张力障碍和双相性异动三种类型。由于左旋多巴具有短半衰期且吸收代谢迅速，其血药浓度的波动会影响多巴胺d1/d2受体、谷氨酸受体和五羟色胺受体等信号通路，引发一系列复杂的级联反应，涉及神经元和非神经元细胞，因此其病理机制仍不完全明确。

2、在治疗方面，除了脑深部电刺激和单侧苍白球毁损术等外科方法外，当前可用的药物选择非常有限，主要包括金刚烷胺、单胺氧化酶b抑制剂以及儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂等。然而，这些药物的疗效往往难以持久，并可能引发新的副作用。至今，对于药物引起的运动并发症仍缺乏有效的治疗手段，导致患者在抗帕金森病药物使用上面临两难的局面。

3、n-酰基多巴胺家族脂质(n-acyldopaminelipids，nads)是一类内源性大麻素家族化合物，目前已知的家族成员有n-花生四烯酰多巴胺(nada)、n-油酰多巴胺(olda)、n-二十二碳六烯酰多巴胺(ndha)、n-棕榈酰多巴胺(palda)、n-硬脂酰多巴胺(sterda)和n-辛烷酰多巴胺(nod)等。作为大麻素家族成员，它们能激活瞬态感受器电位阳离子通道(trpv1)并在伤害感受中发挥重要作用，或激活大麻素受体cb1和cb2发挥神经活动支持作用。目前，nads的结构特征和生理活性还未得到很好的表征，开发一类完整的nads并表征它们的生理活性具有极大的意义。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中在预防或治疗药物诱导的帕金森病运动并发症方面存在的药物不足问题，本发明提出了一种nads化合物在防治药物诱导的帕金森病运动并发症这一领域的应用。本发明特别指出，nads化合物可以作为左旋多巴的辅助药物，用于预防或治疗药物诱导的帕金森病运动并发症。

2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

3、在本发明第一方面，提供了一种nads化合物(如式i所示)或其药学上可接受的可药用酸加成盐：

4、

5、其中，r1选自c6～26直链饱和烃、c6～26支链饱和烃、c6～26直链不饱烃、c6～26支链不饱和烃、c3～24环烃、c6～24芳香烃；r2为单取代或多取代，取代基选自氢、卤素、硝基、羟基、c1～4烷基、c1～4卤代烷、c1～4烷氧基、c1～4卤代烷氧基；n为1、2或3，其基本单元最少包含一个碳碳单键或一个碳碳双键；x为o或s。

6、优选地，所述r1选自c12～26直链饱和烃、c12～26支链饱和烃、c12～26直链不饱烃、c12～26支链不饱和烃、c3～24环烃、c6～24芳香烃。所述r2选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硫三氟甲基、或三氟乙基中的一种或多种。n为1或2，其基本单元最少包含一个碳碳单键或一个碳碳双键；x为o。

7、更优选地，所述r1选自c12～26直链不饱和烃、c12～26支链不饱和烃；r2基为氢、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3,4-二羟基、2,6-二羟基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2,6-二氯基；n为1，其基本单元为碳碳单键；x为o。

8、具体地，所述r1选自c12～26直链不饱和烃，其对应的羧酸类化合物为

9、2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸、2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酸、顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸-1-叔丁酯、15-溴十五酸、(6z,9z,12z)-十八烷基-6,9,12-三烯酸、十七烷酸、(9z,12z)-十八碳-9,12-二烯酸、(9z)-9-十八烯酸、(5z,8z,11z,14z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸、顺-9-十六碳烯酸、(10e,12z)-十八烷基-10,12-二烯酸、(9z,12z,15z)-9,12,15-十八碳三烯酸；r2基为氢、3,4-二羟基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-氟基、4-溴基、4-羟基、4-甲基、3,4-二甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、2,6-二氯基；n为1，其基本单元为碳碳单键；x为o。

10、进一步地，所述nads化合物还可以为其药学上可接受的盐或溶剂化物。

11、本发明所述的nads化合物可以是按照药学领域的常规生产方法制备的各种给药剂型，例如使活性成分与一种或多种载体混合，之后将其制成所需的剂型。例如可将nads化合物本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、丸剂、口服液剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂、颗粒剂、注射液、粉针剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂或栓剂等形式制备形成的药物组合物。

12、另外，以x为o，n＝1为例，所述nads化合物的制备过程如下：

13、

14、进一步地，在稀释剂存在的条件下，将化合物与缩合剂混合，再缓慢加入化合物的溶液最后加入碱，室温反应1～4小时，得到目标产物。

15、进一步地，所述缩合剂为n,n'-羰基二咪唑、n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、n,n'-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种，优选n,n'-羰基二咪唑。

16、更进一步地，所述稀释剂为惰性有机溶剂特别是脂肪族、脂环族或芳族的任选卤代的烃，具体可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-甲酰苯胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚和二乙二醇单乙醚中的至少一种；优选n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。

17、进一步地，碱的存在下有利于反应的进行，所述碱优选为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基苄胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、n,n-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯。优选地，所述碱为三乙胺。

18、本发明提供的nads化合物在预防或治疗药物诱导的帕金森病运动并发症中的用途。

19、作为一种可选方式，在上述用途中，帕金森病的运动并发症为左旋多巴诱导的，也就是说，所述药物为左旋多巴。

20、作为可选的方式，在上述用途中，所述帕金森病运动并发症包括运动波动和异动症。

21、作为可选的方式，在上述用途中，所述运动并发症包括轴向、肢向和口面部的异常不自主运动，其中轴向异常不自主运动为颈部上身向损伤对侧扭转运动，肢向异常不自主运动为对侧前肢重复性跳动或者肌张力障碍姿势，口面部异常不自主运动为颌运动和对侧舌头突出。

22、作为可选的方式，在上述用途中，将nads化合物作为左旋多巴的伴侣药物，用于预防或治疗左旋多巴诱导的异动症(levodopa-induceddyskinesia，lid)。

23、本发明通过lid行为学数据作为评估lid改善效果的主要指标，检测并计算异常不自主运动(aim)的评分，以证明nads对lid具有显著改善作用。

24、aim评分包括对轴向、肢体和口面部三个部分的评估。观察方法为：在左旋多巴给药后，每隔30min进行一次为期1分钟的观察，整个过程持续120min。

25、lid的致病机理是多样的，本发明以6-羟基多巴胺(6-ohda)模拟神经性毒性导致的神经细胞受损导致pd，并以左旋多巴诱导动物模型出现lid症状。

26、作为可选的方式，在上述用途中，所述nads化合物预防或治疗药物诱导的帕金森病运动并发症的剂量为1-10mg/kg。

27、优选地，所述nads化合物预防或治疗药物诱导的帕金森病运动并发症的剂量为5mg/kg。

28、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

29、本发明首次提出了可以将nads化合物作为左旋多巴伴侣药物用于预防或治疗左旋多巴诱导的异动症。本发明以lid动物模型6-羟基多巴胺中脑黑质定位注射和左旋多巴腹腔注射造模为研究对象，研究了nads改善lid的作用。结果显示本发明的nads能显著改善药物诱导的pd运动并发症lid，说明nads化合物可作为伴侣药物辅助左旋多巴治疗pd。