一种可注射用丙交酯乙交酯共聚物的悬浮聚合制备方法与流程

1.本发明属于生物医用高分子材料的制备领域，特别涉及一种可注射用丙交酯乙交酯共聚物的制备方法。


背景技术：

2.丙交酯乙交酯共聚物是一类重要的生物医用高分子材料，兼有聚乳酸和聚羟基乙酸两种聚酯材料的优势，具有良好的生物相容性、生物可降解性、降解速率可调性以及易于加工等诸多性能，被广泛应用于手术缝合线、骨折内固定材料、组织修复材料及药物缓控释体系等生物医学领域。
3.目前，丙交酯乙交酯聚合物的合成方法主要有直接法和间接法两种。直接法是以乳酸和乙醇酸为原料，采用溶液聚合或熔融聚合的方式制备共聚物。该法虽然工艺简单，但反应条件相对苛刻，且早期合成的聚合物分子量相对较低。间接法是先将乳酸和乙醇酸分别制得中间体——乙交酯和丙交酯，再将乙交酯和丙交酯进行熔融本体聚合制备共聚物。该法可得到高分子量的共聚物，但在反应过程中的反应热难以消除，反应过程不易控制，后处理困难，反应不易放大。
4.为解决上述两种方法的缺陷，人们转而研究悬浮聚合法来制备丙交酯乙交酯共聚物。英国专利(专利号bp235335和932382)报道了关于乙交酯和丙交酯在非水相体系中的一系列悬浮聚合反应。这一系列实验中用到了各种型号的汽油，体系所用稳定剂是硅油，合成出了低分子量的共聚物。中国专利cn101343354b选用沸点大于90℃的烷烃为悬浮剂，硅油为稳定剂，合成出了一系列共聚物。胡翠琼等以甲基硅油作为分散介质，合成出来相对分子量较高的聚乙交酯。但汽油和高沸点烷烃均属于易燃液体，受热时容器有爆炸危险，安全性差；且用作稳定剂和分散介质的硅油在精制过程中难以处理。因此，选择一种安全性高且易于处理的悬浮剂是丙交酯乙交酯共聚物能够实现悬浮聚合工业化生产的关键。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种可注射用丙交酯乙交酯共聚物的悬浮聚合制备方法，以克服现有悬浮剂存在的安全性差、难以后处理等问题。
6.为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
7.一种可注射用丙交酯乙交酯共聚物的悬浮聚合制备方法，采用聚乙二醇二甲醚和/或聚丙二醇二甲醚为悬浮剂，与原料乙交酯、丙交酯、催化剂和引发剂混合进行开环聚合反应制备丙交酯乙交酯共聚物。
8.作为本发明的进一步改进，所述方法包括如下步骤：
9.将原料乙交酯、丙交酯、聚乙二醇二甲醚和/或聚丙二醇二甲醚悬浮剂加入反应容器搅拌均匀，之后抽真空，反复抽换氮气调至常压；
10.在氮气保护下向反应容器中加入催化剂和脂肪醇类引发剂，搅拌升温；
11.待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节搅拌速率，继续升温进行开环聚合反应；
12.停止反应后持续搅拌至室温，过滤得产物。
13.作为本发明的进一步改进，所述反应在无水无氧、机械搅拌和惰性气体保护下进行。
14.作为本发明的进一步改进，所述悬浮剂的分子量为200～1000。
15.作为本发明的进一步改进，所述悬浮剂用量与原料乙交酯、丙交酯总质量比为2:1～10:1，优选为3:1～6:1。
16.作为本发明的进一步改进，所述催化剂为辛酸亚锡，催化剂用量为原料乙交酯、丙交酯总质量的0.02％～0.1％，优选为0.03％～0.05％。
17.作为本发明的进一步改进，所述引发剂选用月桂醇。
18.作为本发明的进一步改进，开环聚合反应在无水无氧和惰性气体保护下进行。
19.作为本发明的进一步改进，先搅拌升温至120℃并维持，至乙交酯和丙交酯完全熔融并分散均匀；之后升温至140～180℃继续聚合反应。
20.作为本发明的进一步改进，开环聚合反应时间为6～24h，优选为10～16h。
21.作为本发明的进一步改进，开环聚合反应过程中先在100rpm下搅拌升温，待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节搅拌速率至300～500rpm。
22.进一步的，反应生成颗粒状产品，经精制处理后获取丙交酯乙交酯共聚物。
23.本发明具有如下有益效果：
24.(1)采用悬浮聚合的方法制备丙交酯乙交酯共聚物，能够有效解决本体熔融聚合时反应热难以消除，反应过程不易控制，后处理困难等问题；
25.(2)采用聚乙二醇二甲醚和/或聚丙二醇二甲醚为悬浮剂，解决了现有悬浮聚合技术中悬浮剂安全性差，后处理困难等缺陷；所得共聚物经醇等有机溶剂清洗即可得高纯度的共聚物，且聚合物呈颗粒状，无需二次成型。
26.(3)反应时，采用抽真空后氮气置换的方式，尽可能排除体系中的空气和水分，以免影响后续聚合反应的发生，这一步骤在常温搅拌下进行；待氮气置换完成后，采用两段升温的程序，先在氮气保护状态下加入催化剂和引发剂，边搅拌边升温至120℃并维持一段时间至体系内交酯单体完全熔融并分散均匀；然后升温至140～180℃继续聚合反应。可有效保证聚合物的分子量及其分布，使其符合注射用要求，最终产品的分子量分布系数均在1.0～2.0之间；
27.(4)本发明所需设备和工艺都比较简单，可操作性及可重复性强，所选悬浮剂经济安全，有利于实现丙交酯乙交酯共聚物的工业化生产。
具体实施方式
28.实施例1
29.称取30g丙交酯、8.06g乙交酯、114g聚乙二醇二甲醚(分子量1000)，加入到250ml三口烧瓶中，开启搅拌至100rpm，抽真空15min后再通入氮气至常压，反复抽换氮气3次。氮气保护下，将0.0114g辛酸亚锡和0.7g月桂醇加入到三口烧瓶中，升温至120℃；待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节转速至300rpm，继续升温至140℃反应12h。停止反应，冷却中持续搅拌至室温，过滤得丙交酯乙交酯共聚物颗粒。经乙醇洗涤三次后干燥即得丙交酯乙交酯共聚物。以三氯甲烷为溶剂，25℃下用乌氏粘度计测共聚物特性黏数为20ml/g；以四氢呋喃
为溶剂，gpc测得共聚物分子量为11534，分子量分布系数为1.2。
30.实施例2
31.称取30g丙交酯、8.06g乙交酯、190g聚乙二醇二甲醚(分子量600)，加入到500ml三口烧瓶中，开启搅拌至100rpm，抽真空15min后再通入氮气至常压，反复抽换氮气3次。氮气保护下，将0.0114g辛酸亚锡和0.7g月桂醇加入到三口烧瓶中，升温至120℃；待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节转速至300rpm，继续升温至140℃反应12h。停止反应，冷却中持续搅拌至室温，过滤得丙交酯乙交酯共聚物颗粒。经乙醇洗涤三次后干燥即得丙交酯乙交酯共聚物。以三氯甲烷为溶剂，25℃下用乌氏粘度计测共聚物特性黏数为19ml/g；以四氢呋喃为溶剂，gpc测得共聚物分子量为10178，分子量分布系数为1.2。
32.实施例3
33.称取30g丙交酯、8.06g乙交酯、114g聚丙二醇二甲醚(分子量1000)，加入到250ml三口烧瓶中，开启搅拌至100rpm，抽真空15min后再通入氮气至常压，反复抽换氮气3次。氮气保护下，将0.0114g辛酸亚锡和0.7g月桂醇加入到三口烧瓶中，升温至120℃；待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节转速至300rpm，继续升温至160℃反应10h。停止反应，冷却中持续搅拌至室温，过滤得丙交酯乙交酯共聚物颗粒。经乙醇洗涤三次后干燥即得丙交酯乙交酯共聚物。以三氯甲烷为溶剂，25℃下用乌氏粘度计测共聚物特性黏数为18ml/g；以四氢呋喃为溶剂，gpc测得共聚物分子量为10267，分子量分布系数为1.3。
34.实施例4
35.称取24.8g丙交酯、20g乙交酯、269g聚丙二醇二甲醚(分子量600)，加入到500ml三口烧瓶中，开启搅拌至100rpm，抽真空15min后再通入氮气至常压，反复抽换氮气3次。氮气保护下，将0.0224g辛酸亚锡和0.40g月桂醇加入到三口烧瓶中，升温至120℃；待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节转速至300rpm，继续升温至180℃反应24h。停止反应，冷却中持续搅拌至室温，过滤得丙交酯乙交酯共聚物颗粒。经乙醇洗涤三次后干燥即得丙交酯乙交酯共聚物。以三氯甲烷为溶剂，25℃下用乌氏粘度计测共聚物特性黏数为32ml/g；以四氢呋喃为溶剂，gpc测得共聚物分子量为22132，分子量分布系数为1.8。
36.实施例5
37.称取30g丙交酯、8.06g乙交酯、76g聚乙二醇二甲醚(分子量200)，加入到250ml三口烧瓶中，开启搅拌至100rpm，抽真空15min后再通入氮气至常压，反复抽换氮气3次。氮气保护下，将0.0114g辛酸亚锡和0.14g月桂醇加入到三口烧瓶中，升温至120℃；待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节转速至300rpm，继续升温至160℃反应16h。停止反应，冷却中持续搅拌至室温，过滤得丙交酯乙交酯共聚物颗粒并伴有少量颗粒聚集体。经乙醇洗涤三次后干燥即得丙交酯乙交酯共聚物。以三氯甲烷为溶剂，25℃下用乌氏粘度计测共聚物特性黏数为45ml/g；以四氢呋喃为溶剂，gpc测得共聚物分子量为42132，分子量分布系数为2.0。
38.实施例6
39.称取30g丙交酯、8.06g乙交酯、190g聚乙二醇二甲醚(分子量400)，190g聚丙二醇二甲醚(分子量400)，加入到500ml三口烧瓶中，开启搅拌至100rpm，抽真空15min后再通入氮气至常压，反复抽换氮气3次。氮气保护下，将0.0114g辛酸亚锡和0.7g月桂醇加入到三口烧瓶中，升温至120℃；待乙交酯和丙交酯完全熔融后，调节转速至300rpm，继续升温至160℃反应24h。停止反应，冷却中持续搅拌至室温，过滤得丙交酯乙交酯共聚物颗粒。经乙醇洗
涤三次后干燥即得丙交酯乙交酯共聚物。以三氯甲烷为溶剂，25℃下用乌氏粘度计测共聚物特性黏数为15ml/g；以四氢呋喃为溶剂，gpc测得共聚物分子量为7445，分子量分布系数为1.6。