一种N-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法与流程

一种n-环己基-18
β-甘草次酸酰胺的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法。


背景技术：

2.甘草次酸(glycyrrhetinic acid)是甘草中的活性成分之一，具有广泛的药理活性。国内外科研工作者已从甘草中分离了100多种黄酮类化合物、18种氨基酸、60多种三萜及香豆素类化合物、多种生物碱、雌性激素以及有机酸等。其中有效成分18β-甘草次酸及其衍生物具有具有抗炎、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒等)、抗溃疡抗过敏、抗肿瘤等多方面的作用。
3.n-环己基-18β-甘草次酸酰胺是18β-甘草次酸的衍生物，具有与氢化可的松相当的抗炎活性。因此开发n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的合成工艺很有必要，具有重要的现实意义。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法，该方法具有较高的收率。
5.本发明提供了一种n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法，包括以下步骤：
6.将18β-甘草次酸、环己胺和乙酸乙酯混合，滴加丙基磷酸酐(t3p)和三乙胺，待反应至18β-甘草次酸的含量《0.5wt％后淬灭，萃取，洗涤，干燥，脱除溶剂，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺；
7.丙基磷酸酐和三乙胺的摩尔比为1:2；
8.18β-甘草次酸和丙基磷酸酐的摩尔比为1:1.0～1.5。
9.在本发明中，所述丙基磷酸酐毒性低，稳定性好，能够长期保存；使用简便；水溶性副产品容易被萃取到水中。
10.在本发明中，所述18β-甘草次酸和环己胺的摩尔比：1:1.1～1.2；
11.18β-甘草次酸和乙酸乙酯的质量比:1:10～15。
12.在本发明中，所述滴加丙基磷酸酐和三乙胺的温度控制在20～25℃。本发明优选同时滴加丙基磷酸酐(t3p)和三乙胺，且同时滴加完毕。
13.在本发明中，待反应至18β-甘草次酸的含量《0.5wt％后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。
14.在本发明中，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤萃取液，采用硫酸镁干燥。
15.在本发明中，脱除溶剂的温度为50～55℃；真空度为-0.09～-0.095mpa。
16.在本发明中，滴加丙基磷酸酐和三乙胺的时间为25～35min。
17.在本发明中，滴加丙基磷酸酐和三乙胺完毕后，控制温度20～25℃，搅拌6～8h，取
样检测，待反应至18β-甘草次酸的含量《0.5wt％。
18.本发明提供了一种n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法，包括以下步骤：将18β-甘草次酸、环己胺和乙酸乙酯混合，滴加丙基磷酸酐和三乙胺，待反应至18β-甘草次酸的含量《0.5wt％后淬灭，萃取，洗涤，干燥，脱除溶剂，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺；丙基磷酸酐和三乙胺的摩尔比为1:2；18β-甘草次酸和丙基磷酸酐的摩尔比为1:1.0～1.5。本发明通过采用丙基磷酸酐和三乙胺作为催化剂，控制原料用量和实验条件，使得n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的收率较高，纯度较高。该方法简单，条件温和，易于实现工业化生产。实验结果表明：n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的收率≥98％，纯度≥99.0％。
附图说明
19.图1为本发明制备n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的反应路线示意图；
20.图2为本发明实施例1制备的n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的色谱图。
具体实施方式
21.为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
22.实施例1
23.将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加47.7g催化剂丙基磷酸酐和30.3g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20-25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.5％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺54.43g，摩尔收率98.2％，hplc纯度为99.4％。
[0024][0025]
mp:150～151℃
[0026]
ir spectrum(v
max
,cm-1
):
[0027]
3446(nh),3385(oh),2950,1652(c＝o),1646(hn-c＝o),1386,1363,1326,1280,1255,1326,1280,1255；
[0028]
纯度检测方法为：液相色谱法检测；检测条件：仪器：高效液相色谱仪lc-2030c 3d plus；检测器：uv检测器；色谱柱：c18 250mm*4.6mm；流动相：甲醇：2.0％醋酸水溶液＝86：14；波长：254nm；进样量：10μl；流速：1.0ml/min；出峰时间：5.115min。液相色谱测试结果见
图2。
[0029]
实施例2
[0030]
将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和11.88g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加47.7g催化剂丙基磷酸酐和30.3g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20～25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.4％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为：-0.09～-0.095mpa)，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺54.60g，摩尔收率98.4％，hplc纯度99.3％。
[0031]
实施例3
[0032]
将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和11.88g环己胺，搅拌成溶液，控制在20～25℃，滴加31.8g催化剂丙基磷酸酐和20.2g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20～25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.61％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为：-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺54.54g，摩尔收率98.0％，hplc纯度为99.1％。
[0033]
比较例1
[0034]
将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加30.2g催化剂丙基磷酸酐和19.2g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20～25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量1.9％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为：-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺53.71g，摩尔收率96.6％，hplc纯度为99.1％。
[0035]
比较例2
[0036]
将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加50g催化剂丙基磷酸酐和31.76g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20-25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.4％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为：-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺54.66g，摩尔收率98.6％，hplc纯度为99.4％。
[0037]
比较例3
[0038]
将450g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加47.7g催化剂丙基磷酸酐和30.3g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20-25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量1.1％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～
55℃，真空度为：-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺54.38g，摩尔收率97.8％，hplc纯度为99.1％。
[0039]
比较例4
[0040]
将705g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加47.7g催化剂丙基磷酸酐和30.3g三乙胺，滴加时间30min，滴加完毕，控制20～25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.49％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为：-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺53.49g，摩尔收率98.4％，hplc纯度为99.5％。
[0041]
比较例5
[0042]
将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加47.7g催化剂丙基磷酸酐，滴加时间30min，滴加完毕，控制20-25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.5％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺38.34g，摩尔收率62.2％，hplc纯度为89.4％。
[0043]
比较例6
[0044]
将470g乙酸乙酯中加入47g 18β-甘草次酸和10.9g环己胺，搅拌成溶液，控制在20-25℃，滴加47.7g催化剂丙基磷酸酐和23.7g吡啶，滴加时间30min，滴加完毕，控制20-25℃，搅拌7小时，取样检测，18β-甘草次酸含量0.5％，反应完成。加50g水淬灭，静置分层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并萃取液，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的萃取液升温进行脱除乙酸乙酯溶剂，水浴温度50～55℃，真空度为-0.09～-0.095mpa，有机层脱溶，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺50.59g，摩尔收率85.2％，hplc纯度为92.8％。
[0045]
由以上实施例可知，本发明提供了一种n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法，包括以下步骤：将18β-甘草次酸、环己胺和乙酸乙酯混合，滴加丙基磷酸酐和三乙胺，待反应至18β-甘草次酸的含量《0.5wt％后淬灭，萃取，洗涤，干燥，脱除溶剂，得到n-环己基-18β-甘草次酸酰胺；丙基磷酸酐和三乙胺的摩尔比为1:2；18β-甘草次酸和丙基磷酸酐的摩尔比为1:1.0～1.5。本发明通过采用丙基磷酸酐和三乙胺作为催化剂，控制原料用量和实验条件，使得n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的收率较高，纯度较高。该方法简单，条件温和，易于实现工业化生产。实验结果表明：n-环己基-18β-甘草次酸酰胺的收率≥98％，纯度≥99.0％。
[0046]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。