用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂的制作方法

技术特征：
1.式(xii)所表示的化合物：其中：环c选自：其中波浪线表示c1碳与z以及c2碳与l的连结点；l是ch2、cf2、o、nr
l
、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-q或q-ch2；其中q是o、nr
l
或s；z是-c(＝o)h或-ch2oy；y是氢或w；w是被r4；-c(＝o)r5；-c(＝o)or5；-c(＝o)nr5r6；-c(＝o)sr5；-s(o)r5；-s(o)2r5；-s(o)(or5)；-s(o)2(or5)；-so2nr5r6；-p(＝o)(or7)2；-p(＝o)(o-)2；-p(＝o)(or7)(o-)；或-p(＝o)(x)(其中x是-o(c(r8)2)
m
o-)取代的亚甲基；r
l
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、苯基或苄基；其中c
1-4
烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；环a是环烷基、c
8-11
螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；环b是存在或不存在的；其中：当环b存在时，则环a任选地被1或2个r
a1
基团取代；每个r
a1
独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；当环b不存在时，则环a任选地被1、2或3个r
a2
基团取代；当存在时，环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个r
b
基团取代；每个r
a2
和r
b
独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；每个r2和r3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地
被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；r4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-n(r
10
)c(o)r
11
、-n(r
10
)c(o)or
11
、-n(r
10
)c(o)nr
12
r
13
、-o-p(＝o)(o-)2、-o-p(＝o)(or7)(o-)或-o-p(＝o)(x)，其中x是-o(c(r8)2)
m
o-；每个r8独立地为氢、卤素、-cn、-or9、-c(＝o)r9、-c(＝o)or9、-c(＝o)n(r9)2、-n(r9)2、-sr9、-s(o)r9、-s(o)2r9、-oc(＝o)r9、-oc(＝o)or9、-oc(＝o)(n(r9)2)、-n(r9)c(＝o)r
14
、-n(r9)c(＝o)or
14
、-so2n(r9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；每个r5、r6、r7、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
和r
14
独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和m是1、2或3；和只要：i.由化学式(xii)所表示的化合物不包括：a.4-(苯氨)-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛；b.4-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛；c.乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；d.二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和e.1-((4-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮；ii.当z为-c(＝o)h，l为nr
l
，r
l
是氢且环a是苯基时，则环b存在和/或苯环a被1、2或3个r
a2
基团取代；iii.当z为-c(＝o)h，l为ch2且环a是环丙基、苯基、吲哚或噻吩时，则环b存在；iv.当z为-c(＝o)h，l为ch
2-o且环a是苯基时，则环b存在；v.当z为-ch2oy，y为w，w为-p(＝o)(or7)2或者-p(＝o)(or7)(o-)，r7为乙基，l为ch2且环a是嘧啶-2,4-二酮时，则环b存在和/或嘧啶-2,4-二酮环a是未取代的或被2个r
a2
取代的；和vi.当z为-ch2oy，y是氢，l为ch2，且环a是嘧啶-2,4-二酮时，则环b存在和/或嘧啶-2,4-二酮环a是未取代的或被2个r
a2
取代；和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。2.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是cf2、o、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-nr
l
、ch
2-s或q-ch2；其中q是o、nr
l
或s。3.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是ch2、cf2、o、nr
l
、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-q或q-ch2；其中q是o、nr
l
或s；和z是-ch2oy。4.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中
l是cf2、o、nr
l
、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-q或q-ch2；其中q是o、nr
l
或s；和z是-ch2oy。5.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是cf2、o、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-nr
l
、ch
2-s或q-ch2；其中q是o、nr
l
或s；和z是-c(＝o)h。6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中z是-c(＝o)h。7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中z是-ch2oy。8.根据权利要求1-4或7中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中y是氢。9.根据权利要求1-4或7中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中y是w。10.根据权利要求9所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中w是被r4；-c(＝o)r5；-c(＝o)or5；-c(＝o)nr5r6；-c(＝o)sr5；-s(o)r5；-s(o)2r5；-s(o)(or5)；-s(o)2(or5)；或-so2nr5r6取代的亚甲基。11.根据权利要求9所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中w是被r4；-p(＝o)(or7)2；-p(＝o)(o-)2；-p(＝o)(or7)(o-)；或-p(＝o)(x)，其中x是-o(c(r8)2)
m
o-取代的亚甲基。12.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是cf2、o、nr
l
、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-o或o-ch2。13.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是cf2、o、s、s(＝o)、c(＝o)、ch
2-o或o-ch2。14.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是o、nr
l
或s。15.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是o、nh或s。16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是o或s。17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中l是o。18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环a是c
3-7
环烷基、5-6元杂环烷基或苯基。19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环a是c
3-7
环烷基。20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环a是5-6元杂环烷基。21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合
物或药物可用的盐，其中环a是苯基。22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b存在。23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b是5-6元杂环烷基、芳基或者杂芳基。24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b是5-6元杂环烷基。25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b是苯基。26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b是杂芳基。27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b独立地被1个r
b
基团取代。28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环b独立地被2个r
b
基团取代。29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中r
b
独立地为卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
3-7
环烷氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中r
b
独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中r2和r3独立地为氢。32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环c是：33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环c是：34.化合物，其选自以下化合物：487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496和497，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。35.药物组合物，其包含根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其任选地作为单一
立体异构体或立体异构体的混合物和药物可用的赋形剂。36.治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物。37.治疗与酶乙醇酸氧化酶(go)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物。38.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症的特征在于尿中的高草酸含量。39.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症的特征在于酶丙氨酸：乙醛酸转氨酶(agt)的缺乏。40.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症选自：高草酸尿、遗传或环境维生素b6缺乏、遗传或环境异常钙代谢、异常胶原蛋白代谢、草酸转运蛋白的异常功能和遗传性肾病。41.根据权利要求40所述的治疗方法，其中所述高草酸尿是原发性高草酸尿(“ph”)或者是继发性高草酸尿。42.根据权利要求41所述的治疗方法，其中所述原发性高草酸尿(“ph”)选自：1型原发性高草酸尿(“ph1”)、2型原发性高草酸尿(“ph2”)和3型原发性高草酸尿(“ph3”)。43.根据权利要求40所述的治疗方法，其中所述遗传或环境异常钙代谢是高钙尿或甲状旁腺机能亢进。44.根据权利要求40所述的治疗方法，其中所述遗传性肾病是巨结肠病。45.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肠源性高草酸尿。46.根据权利要求45所述的治疗方法，其中所述肠源性高草酸尿选自：脂肪吸收障碍、脂肪痢、炎症性肠病(“ibd”)、胰功能不全、胆汁性肝硬变、短肠综合征、肥胖症治疗手术、空肠回肠旁路术、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、高血压、糖尿病、肥胖症、胃肠道-寄居细菌产甲酸草酸杆菌(oxalobacter formigenes)缺少和回肠功能障碍。47.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是饮食性高草酸尿。48.根据权利要求47所述的治疗方法，其中所述饮食性高草酸尿与高草酸饮食、高蛋白饮食、高草酸前体饮食和低钙饮食中的一种或多种有关和/或是它们的结果。49.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是特发性高草酸尿。50.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肾病。51.根据权利要求50所述的治疗方法，其中所述肾病选自：原发性高草酸尿、饮食性高草酸尿、肾结石(肾石病)、复发性肾结石、进行性肾衰竭、肾钙质沉着、尿路感染、终末期肾病、慢性肾病(“ckd”)、晚期肾病(“eskd”)、高血压、糖尿病、尿石病和全身性草酸过多症。52.根据权利要求50所述的治疗方法，其中所述肾病是慢性肾病(“ckd”)或晚期肾病(“eskd”)。53.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是草酸盐肾病或慢性草酸钙肾病。54.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是草酸钙(caox)结石
病、草酸钙(caox)肾石病或肾衰竭。55.抑制酶go的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物。56.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物作为药剂的使用。57.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物在治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法中的使用。58.所述化合物或其药物可用的盐用于根据权利要求57所述的使用或者所述药物组合物用于根据权利要求57所述的使用，其中所述疾病或病症是原发性高草酸尿。59.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物在治疗与酶乙醇酸氧化酶(go)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法中的使用。

技术总结
本文描述了化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物和药剂以及使用这些化合物治疗或预防与乙醛酸代谢缺乏有关的疾病或病症，例如，与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法。这些疾病或病症包括(例如)与过量草酸产生有关的乙醛酸代谢病症，包括原发性高草酸尿。包括原发性高草酸尿。


技术研发人员：王兵 布莱特
受保护的技术使用者：生物马林药物股份有限公司
技术研发日：2020.06.18
技术公布日：2022/3/29