冷冻干燥用模具及使用其的水溶性高分子球的制备方法与流程

1.本发明涉及一种冷冻干燥用模具及使用其的水溶性高分子球的制备方法，更详细地，涉及一种如下的冷冻干燥用模具，在冷冻干燥时溶液的收缩率得到调节，从而制备球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，并使干燥效率极大化，而且涉及一种使用上述冷冻干燥用模具制备孔大小和分布恒定、强度高且表面上不会形成膜的水溶性高分子球的方法。


背景技术：

2.作为水溶性高分子的一种的透明质酸为由n-乙酰氨基葡萄糖和d-葡萄糖醛酸组成的重复单元线性连接的多糖类的一种，其是一种生物高分子物质，已知从填充动物的眼球的液体中首次分离[meyer k.et al.,journal of biology and chemistry 107 629-34(1934)]以来，大量存在于动物的胎盘、关节的滑液(synovial fluid)、胸水(pleural fluid)、皮肤、公鸡的鸡冠等，也在链球菌(streptococcus)属微生物如马链球菌(streptococcus equi)、兽疫链球菌(streptococcus zooepidemecus)等中产生。
[0003]
透明质酸由于其优异的生物相容性和在溶液状态下高的粘弹性特性，不仅用于化妆品添加剂等化妆品用途，还广泛用于眼科用手术辅助剂、关节功能改善剂、药物传递物质及滴眼剂等多种医药用途。但是，仅以透明质酸本身在生物体内(in vivo)或酸、碱等的条件下容易分解，故而其使用受限。因此，正在进行很多通过将透明质酸交联(cross-linking)或附着官能团的方法开发结构上稳定的透明质酸衍生物的研究(laurent,t.c.,et al.,portland press ltd,london,1998)。
[0004]
并且，已知作为通过改变透明质酸的物理化学特性、生物学特性来应用于上述多种用途的尝试，为了利用于以细胞或组织的培养和移植为目的的支撑体或药物传递系统的载体、伤口覆盖材料、牙科用材料、化妆品材料及医疗用材料，将透明质酸制备成海绵形态等。
[0005]
但是，当将透明质酸制备成海绵形态时，根据模具的位置，收缩率发生变化，从而制成不对称形状的产品，并且在制备之后，不容易从模具脱落，从而降低回收率，在工序方面存在困难，并且强度也低，表面形成薄膜，由此存在阻碍透明质酸的物理性能或应用的问题。
[0006]
[现有技术文献]
[0007]
[专利文献]
[0008]
(专利文献1)韩国授权专利第2010-0079363号


技术实现要素：

[0009]
技术问题
[0010]
为了解决如上所述的现有技术的问题，本发明的目的在于，提供一种如下的冷冻干燥用模具，在冷冻干燥时溶液的收缩率得到调节，从而制备球形的冷冻干燥物，制备的冷
冻干燥物容易从模具中脱落，并使干燥效率极大化，而且提供一种使用上述冷冻干燥用模具制备孔大小和分布恒定、强度高且表面上不会形成膜的水溶性高分子球的方法。
[0011]
本发明的上述目的及其他目的均可通过以下说明的本发明实现。
[0012]
解决问题的技术方案
[0013]
为了实现上述目的，本发明提供一种冷冻干燥用模具，其特征在于，包括：第一模具，在底面形成多个第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通；以及第二模具，在上部面形成多个第二收容槽，与上述第一模具相向地结合，以使上述第一收容槽和第二收容槽形成一个收容部。
[0014]
并且，本发明提供一种冷冻干燥用模具，其特征在于，包括：第一模具，在底面以形成台阶的方式突出形成插入部，在上述插入部的表面以格子形态形成多个半球形第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通；以及第二模具，在上部面形成凹陷的插入槽，以可以与上述插入部结合，在上述插入槽的内部面以格子形态形成多个半球形第二收容槽，通过与上述第一模具的结合，上述第一收容槽和第二收容槽形成一个球形收容部，其中，上述第一模具和第二模具中形成一个以上的相一致的紧固孔，从而可以通过紧固部件相紧固。
[0015]
并且，本发明提供一种水溶性高分子球的制备方法，其特征在于，包括：结合第一模具及第二模具的步骤，上述第一模具的底面形成多个第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通，上述第二模具的上部面形成多个第二收容槽，与上述第一模具相向地结合，以使上述第一收容槽和第二收容槽形成一个收容部；将水溶性高分子溶液进行冷冻干燥的步骤；以及分离所结合的第一模具及第二模具来获取水溶性高分子球的步骤，其中，上述水溶性高分子溶液在第一模具与第二模具相结合之前供应到上述第二模具或在上述结合之后通过上述排出部供应到收容部。
[0016]
发明的效果
[0017]
根据本发明具有如下效果：提供一种如下的冷冻干燥用模具，在冷冻干燥时溶液的收缩率得到调节，从而制备所需的形状，尤其制备球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，并使干燥效率极大化，而且提供一种使用上述冷冻干燥用模具制备孔大小和分布恒定、强度高且表面上不会形成膜的水溶性高分子球的方法等。
附图说明
[0018]
图1为表示本发明的第一模具的底面的立体图。
[0019]
图2为表示本发明的第一模具的上部面的俯视图。
[0020]
图3为表示本发明的第一模具的底面的俯视图。
[0021]
图4为表示本发明的第一模具的侧面的侧视图。
[0022]
图5为表示本发明的第一模具的截面的剖视图。
[0023]
图6为表示本发明的第二模具的上部面的立体图。
[0024]
图7为表示本发明的第二模具的上部面的俯视图。
[0025]
图8为表示本发明的第二模具的侧面的侧视图。
[0026]
图9为表示本发明的第二模具的截面的剖视图。
[0027]
图10为表示本发明的第一模具和第二模具插入结合而成的冷冻干燥用模具的截
面的剖视图。
[0028]
图11为分别拍摄在实施例1、比较例1至7及参照例1中制备的透明质酸基组合物球的照片。
[0029]
图12及图13为拍摄在实施例1、比较例1至7及参照例1中冷冻干燥之后从模具中分别回收透明质酸基组合物球后残留的状态的照片。其中，模具下端的照片是拍摄回收的透明质酸基组合物球的照片。
具体实施方式
[0030]
以下，详细说明本发明的冷冻干燥用模具及使用其的水溶性高分子球的制备方法。
[0031]
本发明人确认到当作为由下部模具和上部模具形成的一对阳模和阴模，将下部模具和上部模具的结构以及热导率等调整为规定范围时，若使用其将作为水溶性高分子溶液的透明质酸基组合物溶液进行冷冻干燥，则收缩率得到调节，从而制备所需的形状，即与模腔(cavity)相同的形状的冷冻干燥物，如此制备的冷冻干燥物还具有孔大小和分布恒定、强度高、表面上不会形成膜等的优异的效果，基于此更努力地进行了研究，从而完成了本发明。
[0032]
本发明的冷冻干燥用模具的特征在于，包括：第一模具，在底面形成多个第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通；以及第二模具，在上部面形成多个第二收容槽，与上述第一模具相向地结合，以使上述第一收容槽和第二收容槽形成一个收容部。在这种情况下，具有可容易且快速获取所需的形状的冷冻干燥物的优点。
[0033]
作为一个实例，上述第一收容槽和第二收容槽分别呈半球状，通过上述第一收容槽和第二收容槽的结合，上述收容部可呈球状，在这种情况下，具有冷冻干燥物的处理容易或利用度大的优点。
[0034]
作为一个实例，上述收容部的直径可以为5至30mm，优选可以为5至25mm，更优选可以为10至20mm，进一步优选可以为10至15mm，在该范围内，具有冷冻干燥物的处理容易或作为化妆品材料等的利用度大的优点。
[0035]
优选地，上述第一收容槽和第二收容槽可以以格子形态排列，在这种情况下，具有冷冻干燥物的处理容易或生产性优异的效果。
[0036]
作为优选的实例，在上述第一模具的底面以形成台阶的方式突出形成插入部，在上述插入部的表面形成上述第一收容槽，在上述第二模具的上部面形成凹陷的插入槽，以使上述插入部可以插入结合，在上述插入槽的内部面可形成上述第二收容槽，在这种情况下，具有容易实现冷冻干燥工序且随后容易处理冷冻干燥物的优点。
[0037]
作为一个实例，上述插入槽的空余空间的大小可与第一收容槽的空余空间的大小相同或大于第一收容槽的空余空间的大小，优选地，可以为1倍至2倍，在该范围内，具有容易实现冷冻干燥工序、对象溶液的损失小且得到所需的形状的冷冻干燥物的效果。
[0038]
作为另一个实例，上述插入槽的深度可与第一收容槽的深度相同或者是第一收容槽的深度的1倍至2倍，作为具体的实例，上述插入槽的深度可以为第一收容槽的深度以上，并且可以为2.5至15mm，优选可以为5至12.5mm，更优选可以为7.5至10mm，在该范围内，具有容易实现冷冻干燥工序、对象溶液的损失小且得到所需的形状的冷冻干燥物的效果。
[0039]
上述第一模具和第二模具中优选可以形成一个以上的相一致的紧固孔，从而可通过紧固部件相紧固，更优选地，形成1至5个紧固孔，在该范围内，具有安全地进行冷冻干燥处理且随后容易处理冷冻干燥物的优点。
[0040]
优选地，上述第一模具的热导率低于第二模具的热导率，更优选地，当基准温度为20℃时，相差100w/mk以上，更优选为150w/mk以上，进一步优选为200w/mk以上，最优选为200至250w/mk，在该范围内，具有冷冻干燥时冷冻干燥对象溶液的收缩率得到调节，从而得到所需的形状，即得到与模腔相同的形状的冷冻干燥物，并使干燥效率极大化的效果。
[0041]
在本发明中，当利用本发明所属技术领域中通常使用的热导率测定方法时，热导率不受特别限制，但是作为具体的实例，可通过利用根据astm e1461的非接触式方法测定。详细说明上述非接触式方法时，测定热扩散率(α)、比热(cp)、密度(ρ)之后换算成热导率(λ)，具有可根据厚度(y)、水平(x)角方向考虑热导率的优点，测定范围为0.1至2000w/m
·
k左右。
[0042]
作为一个实例，上述第一模具可通过包含热塑性树脂而形成，优选地，通过包含选自聚缩醛树脂及聚烯烃树脂中的一种以上而形成，更优选地，通过包含聚缩醛树脂或聚丙烯树脂而形成，在这种情况下，具有如下效果，在冷冻干燥时的干燥效率优异，对象溶液的收缩率得到调节，从而得到球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，而且提供孔大小和分布恒定、强度高且表面上不会形成膜的冷冻干燥物。
[0043]
作为一个实例，上述热塑性树脂在1个大气压、293k条件下热导率为100w/mk以下，优选为50w/mk以下，更优选为10w/mk以下，进一步优选为1w/mk以下，更进一步优选为0.01至1w/mk，在该范围内，具有冷冻干燥时冷冻干燥对象溶液的收缩率得到调节，从而得到所需的形状，即得到与模腔相同的形状的冷冻干燥物，并使干燥效率极大化的效果。
[0044]
优选地，上述第二模具通过包含金属而形成，更优选地，通过包含选自铝、硬铝、钨、铁、铸铁、碳钢、不锈钢、铜、青铜、黄铜、铅、镍、金及银中的一种以上的金属而形成，进一步优选地，通过包含铝而形成，在这种情况下，具有如下效果，冷冻干燥时的干燥效率优异，对象溶液的收缩率得到调节，从而得到球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，而且提供孔大小和分布恒定、强度高、表面上不会形成膜的冷冻干燥物。
[0045]
作为一个实例，上述金属在1个大气压、293k条件下热导率为200w/mk以上，优选为210w/mk以上，更优选为220w/mk以上，进一步优选为225w/mk以上，更进一步优选为225至250w/mk，在该范围内，具有冷冻干燥时冷冻干燥对象溶液的收缩率得到调节，从而得到所需的形状，即得到与模腔相同的形状的冷冻干燥物，并使干燥效率极大化的效果。
[0046]
作为一个实例，上述第二模具的表面可进行阳极氧化(anodizing)处理，优选地，可进行硬质阳极氧化处理，在这种情况下，具有制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且表面上不会形成膜的优点。
[0047]
优选地，可对经过上述阳极氧化(anodizing)处理的表面进行密封(sealing)、着色或者均进行密封及着色，更优选地，当密封处理时，可用白色颜料着色，在这种情况下，具有制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且表面上不会形成膜的优点。
[0048]
本发明的阳极氧化处理是利用电或化学方法将金属表面转变成氧化铝的工艺，当
利用本发明所属技术领域中通常实施的方法时不受特别限制。
[0049]
本发明的密封处理是将阳极氧化处理之后形成于金属表面的薄膜变得光滑，当利用本发明所属技术领域中通常实施的处理方法时不受特别限制。
[0050]
本发明的着色处理是当密封处理时投入颜料以实现光泽或精美的外观等，当利用本发明所属技术领域中通常实施的处理方法时不受特别限制。
[0051]
优选地，在上述第二模具的上部面可以涂覆选自氟化树脂及聚烯烃树脂中的一种以上，在这种情况下，具有制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且表面上不会形成膜的优点。
[0052]
作为一个实例，上述氟化树脂为选自聚四氟乙烯(ptfe)、聚三氟氯乙烯(pctfe)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚氟乙烯(pvf)、全氟烷氧基树脂(pfa)、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(fep)、乙烯-四氟乙烯共聚物(etfe)及乙烯-三氟氯乙烯共聚物(ectfe)中的一种以上，在这种情况下，具有制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且表面上不会形成膜的优点。
[0053]
上述涂覆利用本发明所属技术领域中通常使用的湿式涂覆或干式涂覆等时不受特别限制，但优选地，可以为利用热或等离子体将氟化树脂粉末直接涂覆于基材表面的干式涂覆。
[0054]
作为一个实例，上述聚烯烃树脂可以为聚丙烯、聚乙烯或它们的混合，在这种情况下，具有制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且表面上不会形成膜的优点。
[0055]
本发明的冷冻干燥用模具的特征在于，包括：第一模具，在底面以形成台阶的方式突出形成插入部，在上述插入部的表面以格子形态形成多个半球形第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通；以及第二模具，在上部面形成凹陷的插入槽，以可以与上述插入部结合，在上述插入槽的内部面以格子形态形成多个半球形第二收容槽，通过与上述第一模具的结合，上述第一收容槽和第二收容槽形成一个球形收容部，其中，上述第一模具和第二模具中形成一个以上的相一致的紧固孔，从而可以通过紧固部件相紧固。在这种情况下，具有如下效果，在水溶性高分子溶液的冷冻干燥时，其收缩率得到调节，从而获取球形的干燥水溶性高分子，该球形的干燥水溶性高分子容易从模具中脱落，从而回收率优异，并使冷冻干燥效率极大化，而且获取的水溶性高分子球的孔大小和分布恒定且强度高。
[0056]
优选地，上述冷冻干燥用模具可以为水溶性高分子冷冻干燥用模具。
[0057]
本发明的水溶性高分子球的制备方法的特征在于，包括：结合第一模具及第二模具的步骤，上述第一模具的底面形成多个第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通，上述第二模具的上部面形成多个第二收容槽，与上述第一模具相向地结合，以使上述第一收容槽和第二收容槽形成一个收容部；将水溶性高分子溶液进行冷冻干燥的步骤；以及分离所结合的第一模具及第二模具来获取水溶性高分子球的步骤，其中，上述水溶性高分子溶液在上述第一模具与第二模具相结合之前供应到上述第二模具或在上述结合之后通过上述排出部供应到收容部，上述第一模具的热导率低于上述第二模具的热导率。当经过如上所述的步骤时，具有如下优点，冷冻干燥时溶液的收缩率得到调节，从而制备球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大
化，并且冷冻干燥效率优异，而且制备的冷冻干燥物的孔大小和分布恒定且强度高。
[0058]
优选地，上述水溶性高分子球的制备方法的特征在于，包括：步骤a)，准备第一模具及第二模具，上述第一模具的底面形成多个第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通，上述第二模具的上部面形成多个第二收容槽，与上述第一模具相向地结合，以使上述第一收容槽和第二收容槽形成一个收容部；步骤b)，向第二模具供应水溶性高分子溶液之后，与第一模具结合；步骤c)，将供应的水溶性高分子溶液进行冷冻干燥；以及步骤d)，分离所结合的第一模具及第二模具来获取水溶性高分子球，其中，上述第一模具的热导率低于上述第二模具的热导率。当经过如上所述的步骤时，具有如下优点，冷冻干燥时溶液的收缩率得到调节，从而制备球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且冷冻干燥效率优异，而且制备的冷冻干燥物的孔大小和分布恒定且强度高。
[0059]
优选地，在上述第一模具的底面可以以形成台阶的方式突出形成插入部，在上述插入部的表面以格子形态形成多个半球形第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通。
[0060]
优选地，在上述第二模具的上部面可形成凹陷的插入槽，以可以与上述插入部结合，在上述插入槽的内部面以格子形态形成多个半球形第二收容槽，通过与上述第一模具的结合，上述第一收容槽和第二收容槽形成一个球形收容部。
[0061]
当将冷冻干燥对象溶液填充至上述第二模具的插入槽之后，在第二模具上面结合第一模具时，冷冻干燥对象溶液自然地填充至第一模具的第一收容槽，多余的冷冻干燥对象溶液通过上述排出部排出，并且，当冷冻干燥时，若冷冻干燥对象物质膨胀或产生水分，则也可通过排出部排出或去除，由此具有容易实现冷冻干燥工序且得到所需的形状的冷冻干燥物的效果。
[0062]
优选地，上述第一模具和第二模具中形成一个以上的相一致的紧固孔，从而可以通过紧固部件相紧固。
[0063]
作为一个实例，上述水溶性高分子球的制备方法的特征在于，包括：步骤a)，结合第一模具及第二模具，上述第一模具的底面形成多个第一收容槽，在上部面形成排出部，以分别可以与上述第一收容槽相连通，上述第二模具的上部面形成多个第二收容槽，与上述第一模具相向地结合，以使上述第一收容槽和第二收容槽形成一个收容部；步骤b)，通过上述排出部向上述收容部供应水溶性高分子溶液；步骤c)，将向上述收容部供应的水溶性高分子溶液进行冷冻干燥；以及步骤d)，分离所结合的第一模具及第二模具来获取水溶性高分子球。当经过如上所述的步骤时，具有如下优点，冷冻干燥时溶液的收缩率得到调节，从而制备球形的冷冻干燥物，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得回收率极大化，并且冷冻干燥效率优异，而且制备的冷冻干燥物的孔大小和分布恒定且强度高。
[0064]
作为一个实例，上述水溶性高分子可以为天然水溶性高分子，作为另一个实例，上述水溶性高分子可以为生物合成天然高分子，优选地，可以为透明质酸或其盐。
[0065]
作为一个实例，上述水溶性高分子溶液可以为水溶性高分子水溶液。
[0066]
优选地，上述水溶性高分子溶液可以为包含透明质酸基化合物和亲水性高分子的透明质酸基组合物溶液。
[0067]
作为一个实例，上述水溶性高分子球的制备方法中回收率为90％以上，优选为
91％以上，更优选为93％以上，进一步优选为95％以上，在该范围内，具有经济性优异的优点。
[0068]
在本发明中，“透明质酸基化合物”是指包含透明质酸、透明质酸盐及它们的衍生物，“透明质酸或透明质酸盐”只是单纯地列出种类，而不是排除某一种成分，其还包含“透明质酸和透明质酸盐的混合”的含义。
[0069]
作为优选的一个实施例，上述透明质酸基组合物溶液包含：由a)平均分子量小于100000道尔顿(dalton)的透明质酸或透明质酸盐44至93重量％、b-1)平均分子量为100000至1000000道尔顿的透明质酸或透明质酸盐0.5至12重量％、b-2)平均分子量大于1000000道尔顿的透明质酸或透明质酸盐0.1至5重量％以及c)亲水性高分子1至50重量％组成的基体高分子100重量份；以及有效成分0至25重量份，上述透明质酸盐为选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴及透明质酸四丁基铵盐中的一种以上，上述亲水性高分子为选自麦芽糖糊精、糊精、瓜尔豆胶、黄原胶、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、琼脂、阿拉伯树胶、β-葡聚糖、普鲁兰多糖、胶原蛋白、褐藻胶、交联透明质酸盐、交联透明质酸、壳聚糖、肝素、明胶、弹性蛋白、水解弹性蛋白、纤维蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素及硫酸角质素中的一种以上，上述有效成分可包含选自鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯(cetearyl olivate)、橄榄油酸乙基己酯(ethylhexyl olivate)、羟丙基三甲基氯化铵透明质酸、己酰透明质酸钠、油酰透明质酸钠、乙酰化透明质酸钠、熊果苷、构树提取物、甘草提取物、续随子种子提取物、白术提取物、抗坏血酸乙基醚、抗坏血酸葡糖苷、烟酰胺、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸及其衍生物、曲酸、谷胱甘肽、酪氨酸酶、香叶木素、肉豆蔻木酚素、维生素类及其衍生物、积雪草苷、泛癸利酮、芍药提取物、聚乙氧基化视黄酰胺、羟脯氨酸、视黄酸及其衍生物、α-羟基酸(aha)、腺苷、肉毒杆菌素及其衍生物；迷迭香、丁香、柏子仁、姜黄、绿茶、黑豆种皮、玫瑰花瓣、芍药根、桔梗、豆芽、有色大麦种皮、山茶花花瓣、荞麦、西柚、甘草、黄连、黄芪、黄柏、黄芩、桂皮、牧草、覆盆子、五倍子、圆柏、连翘、辣椒叶、薄荷、蛇莓、桑树、三白草、松树、艾草、鱼腥草、染井吉野樱、北方华箬竹或桂竹茎提取物中的一种以上，在该范围内，具有如下优点，有利于本发明的冷冻干燥用模具，并且即使使用以往难以确保机械强度的低分子量的透明质酸基化合物，机械强度也优异，进而由于低分子量，溶解时间短，粘稠感少，因此提供使用感优异的干燥透明质酸基组合物。
[0070]
并且，优选地，上述透明质酸基组合物溶液可包含：由a)平均分子量小于100000道尔顿(dalton)的透明质酸或透明质酸盐45至65重量％、b-1)平均分子量为100000至1000000道尔顿的透明质酸或透明质酸盐1至15重量％、b-2)平均分子量大于1000000道尔顿的透明质酸或透明质酸盐0.5至2重量％以及c)亲水性高分子20至50重量％组成的基体高分子100重量份；以及有效成分0.1至25重量份，在该范围内，具有如下优点，适合本发明的冷冻干燥用模具，机械强度优异，并且由于低分子量，溶解时间短，粘稠感少，因此使用感优异。
[0071]
优选地，上述透明质酸盐可以为透明质酸钠，在这种情况下，对皮肤美容及伤口治疗有效。
[0072]
在本发明中，道尔顿(dalton)可定义为一个中性
12
c原子质量的1/12。
[0073]
在本发明中，对于平均分子量，计算出通过gpc测定得到的透明质酸和/或透明质
酸盐的各个峰的分子量乘以峰面积的值，将每个峰的计算值进行累计，并且通过用该累计值除以总峰面积，可计算出平均分子量。
[0074]
作为一个实例，上述水溶性高分子溶液中，以水溶性高分子的总重量为基准，水的含量可以为10倍至1000倍，优选可以为20倍至500倍，更优选可以为30倍至200倍，进一步优选可以为40倍至100倍，更进一步优选可以为40倍至80倍，在该范围内，具有提高冷冻干燥产率的效果。
[0075]
作为一个实例，上述透明质酸基组合物溶液中，以上述a)透明质酸或透明质酸盐的总重量为基准，水的含量可以为10倍至1000倍，优选可以为20倍至500倍，更优选可以为30倍至200倍，进一步优选可以为40倍至100倍，更进一步优选可以为40倍至80倍，在该范围内，具有提高冷冻干燥产率的效果。
[0076]
作为一个实例，相对于水的总重量，上述水可在小于20重量％的范围内被有机溶剂代替，优选地，可在10重量％以下的范围内，更优选地，可在5重量％以下的范围内被代替，作为具体的实例，可在1重量％以上至小于20重量％的范围内被代替，优选地，可在1至10重量％的范围内，更优选地，可在1至5重量％的范围内被代替，在该范围内，具有很好地制备所需的形状、干燥效率优异、冷冻干燥产率高的效果。
[0077]
优选地，上述有机溶剂为选自醇中的一种以上，更优选地可以为乙醇。
[0078]
作为一个实例，上述水溶性高分子球的直径可以为3至25mm，优选可以为5至20mm，更优选可以为8至15mm，进一步优选可以为10至12mm，在该范围内，具有容易处理或作为化妆品材料等的利用度大的优点。
[0079]
作为一个实例，上述水溶性高分子球的压缩强度(平均，n)可以为1以上，优选可以为2以上，更优选可以为2.2以上，作为具体的实例，可以为1至5，优选可以为1.5至4，更优选可以为2至3，在该范围内，具有容易处理或作为化妆品材料等的利用度大的优点。
[0080]
作为一个实例，上述水溶性高分子球的溶解时间(秒)可小于20秒，优选可以为19秒以下，更优选可以为18秒以下，进一步优选可以小于18秒，在该范围内，具有容易处理或作为化妆品材料等的利用度大的优点。
[0081]
优选地，上述冷冻步骤可包括：第一次冷冻步骤，在常压下，在-1至-10℃下使上述水溶性高分子溶液冷冻10分钟至60分钟；第二次冷冻步骤，在常压下，将第一次冷冻的水溶性高分子溶液降温1小时至10小时，直到-40至-60℃；以及第三次冷冻步骤，在常压下，在-40至-60℃下，将第二次冷冻的水溶性高分子溶液保持30分钟至5小时，在该范围内，具有如下优点，冷冻效率高，干燥水溶性高分子的机械强度优异，并且溶解时间短，粘稠感少，因此使用感优异。
[0082]
在本发明中，常压是指不特意降低压力或提高压力时的压力，通常可指如同大气压的1个大气压左右的压力，作为具体的实例，可指1巴(bar)
±
300pa范围的压力。
[0083]
作为优选的一个实施例，上述冷冻步骤可包括：第一次冷冻步骤，在常压下，在-3至-8℃下使上述水溶性高分子溶液冷冻20分钟至40分钟；第二次冷冻步骤，在常压下，将第一次冷冻的水溶性高分子溶液降温5小时至9小时，直到-40至-50℃；以及第三次冷冻步骤，在常压下，在-40至-50℃下，将第二次冷冻的水溶性高分子溶液保持1小时至3小时，在该范围内，具有如下优点，冷冻效率高，制备的干燥水溶性高分子的机械强度优异，并且溶解时间短，粘稠感少，因此使用感优异。
[0084]
优选地，上述干燥步骤可包括：第一次干燥步骤，在100至1000微巴(μbar)下，将冷冻的水溶性高分子溶液分段或连续升温5小时至30小时，直到10至40℃；以及第二次干燥步骤，在1至99微巴下，在20至50℃下使第一次干燥的水溶性高分子溶液干燥1小时至20小时，在该范围内，具有如下优点，干燥效率高，干燥水溶性高分子的机械强度优异，并且溶解时间短，粘稠感少，因此使用感优异。
[0085]
作为优选的一个实施例，上述干燥步骤可包括：在100至1000微巴下，将冷冻的水溶性高分子溶液依次在小于-40℃至-10℃以下保持2小时至6小时的步骤；在大于-10℃至-5℃以下保持2小时至6小时的步骤；在大于-5℃至0℃以下保持2小时至6小时的步骤；在大于0℃至10℃以下保持30分钟至2小时的步骤；在大于10℃至20℃以下保持30分钟至2小时的步骤；在大于20℃至30℃以下保持30分钟至2小时的步骤；以及在大于30℃至45℃以下保持30分钟至2小时的步骤，在该范围内，具有如下优点，干燥效率高，干燥水溶性高分子溶液的机械强度优异，并且溶解时间短，粘稠感少，因此使用感优异。
[0086]
上述水溶性高分子溶液的制备方法可根据需要包括上述冷冻之前加热及搅拌以进行分散的步骤。
[0087]
作为一个实例，上述加热及搅拌可在5至50℃下进行，优选地，可在10至25℃下进行。
[0088]
并且，上述水溶性高分子溶液的制备方法可选择性地包括在上述分散的步骤之后进行过滤、灭菌或者均进行过滤及灭菌的步骤。
[0089]
作为一个实例，上述过滤步骤可使用孔的直径为0.1至5μm大小的微型过滤器(micro filter)实施，优选地，可使用孔的直径为0.3至1μm大小的微型过滤器实施，更优选地，可使用孔的直径为0.5至0.8μm大小的微型过滤器实施。
[0090]
在本发明中，孔的直径可根据微型过滤器的技术领域中通常认定的定义，并且可以具有市场上销售的微型过滤器产品中所记载的规格。
[0091]
作为一个实例，上述过滤及灭菌步骤可分别在20至25℃及最大5巴的条件下实施，优选地，可在20至25℃及1.5至3巴的条件下实施，更优选地，可在20至25℃及2至3巴的条件下实施。
[0092]
本发明的冷冻干燥中使用的装置是本发明所属技术领域中通常可使用的装置，可实现本发明的温度及压力条件的装置时不受特别限制，作为实例，可以为冷冻机(冷冻柜)和真空干燥机分离的分离型冷冻干燥装置或冷冻装置、真空装置及加热器相结合的一体型冷冻干燥装置等。
[0093]
以下，参照附图，详细说明本发明的冷冻干燥用模具的优选的实施例，但这仅例示本发明，并不限定本发明的技术范围。
[0094]
以下图1为表示本发明的第一模具100的底面的立体图，插入部130以形成台阶的方式突出形成，插入部130上以格子排列形成多个半球状的第一收容槽110。并且，当将第一模具100和第二模具200插入结合而形成冷冻干燥用模具时，为了将其固定，在第一模具100中心形成第一紧固孔140，在插入部130外的四个方向的边缘处形成第二紧固孔141。上述紧固孔可通过诸如螺栓、螺母、固定销等的紧固部件固定。
[0095]
虽然在图中未具体表示，但制作成第一模具100的长度为约280至320mm范围内的300mm，宽度为约130至170mm范围内的150mm，高度为约12至18mm范围内的16mm，第一收容槽
110的半径，即槽的深度为约6至10mm范围内的8mm，在该范围内，具有容易实现冷冻干燥工序、冷冻干燥效率优异、容易处理冷冻干燥物的效果。
[0096]
并且，第一模具100的材质由热导率低的聚缩醛树脂(pom树脂)形成，即使不在底面进行单独的涂覆处理，冷冻干燥时溶液的收缩率也容易得到调节，从而容易制备球形的冷冻干燥物，并且具有如下优点，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得原料回收率极大化，并且制备的孔大小和分布恒定，强度高，表面上不会形成膜。
[0097]
以下图2为表示本发明的第一模具100的上部面的俯视图，其是将图1所示的第一模具100翻转过来的，形成与第一收容槽110相连通的多个排出部120的入口。当在填充有水溶性高分子溶液的第二模具200上面结合第一模具100时，超过收容部11的容量的水溶性高分子溶液可通过上述排出部120排出，并且，当冷冻干燥时，若水溶性高分子溶液膨胀或缩小，则多余或不足部分的水溶性高分子溶液可通过上述排出部120进出，汽化的水分也可通过上述排出部120排出。作为另一个例示，结合第一模具100和第二模具200之后，可通过上述排出部120向由第一收容槽和第二收容槽结合形成的各个收容部11投入诸如水溶性高分子溶液的待冷冻干燥的溶液。
[0098]
以下图3为表示本发明的第一模具100的底面的俯视图，插入部130以形成台阶的方式突出形成，插入部130上以格子排列形成多个半球状的第一收容槽110，在第一收容槽110底面连接排出部120。并且，为了固定冷冻干燥用模具10，在第一模具100中心形成第一紧固孔140，在插入部130外的四个方向的边缘处形成第二紧固孔141。
[0099]
以下图4为表示本发明的第一模具100的侧面的侧视图，形成第一收容槽110的插入部130以形成台阶的方式突出形成。
[0100]
以下图5为表示本发明的第一模具100的截面的剖视图，在第一模具100内部形成半球形的第一收容槽110、排出多余的待冷冻干燥的溶液的排出部120及固定冷冻干燥用模具10的第一紧固孔140。
[0101]
以下图6为表示本发明的第二模具200的上部面的立体图，与第一模具100相对应地凹陷形成插入槽230，插入槽230上以格子排列形成多个半球状的第二收容槽210。第二收容槽210与第一模具的第一收容槽110相结合形成球。并且，当结合第一模具100和第二模具200形成冷冻干燥用模具10时，为了将其固定，在第二模具200中心形成第一紧固孔240，在插入槽230外的四个方向的边缘处形成第二紧固孔241。第一模具100和第二模具200的紧固孔可相互通过诸如螺栓、螺母、固定销等的紧固部件固定，这使得填充于收容部11的水溶性高分子溶液在冷冻干燥过程中不会向外部渗漏，而是稳定地填充于收容部中。
[0102]
虽然未在图中具体表示，但制作成第二模具200的长度为约280至320mm范围内的300mm，宽度为约130至170mm范围内的150mm，高度为约12至18mm范围内的16mm，第二收容槽210的半径，即槽的深度为约6至10mm范围内的8mm，并且插入槽230的深度(a)为上述第一收容槽的深度以上的范围内的8mm，在该范围内，具有如下优点，容易实现冷冻干燥工序，冷冻干燥效率优异，容易处理冷冻干燥物，得到所需的形状的冷冻干燥物。
[0103]
并且，第二模具200的材质由热导率高的铝金属形成，对第二模具整体进行白色硬质阳极氧化处理，在上部面涂覆聚四氟乙烯。由此，冷冻干燥时溶液的收缩率容易得到调节，从而制备球形的冷冻干燥物，并且具有如下优点，制备的冷冻干燥物容易从模具中脱落，使得原料回收率极大化，并且制备的冷冻干燥物的孔大小和分布恒定，强度高，表面上
不会形成膜。
[0104]
以下图7为表示本发明的第二模具200的上部面的俯视图，插入槽230以形成台阶的方式凹陷形成，插入槽230上以格子排列形成多个半球状的第二收容槽210，并且为了固定冷冻干燥用模具10，在第二模具100中心形成第一紧固孔240，在插入槽230外的四个方向的边缘处形成第二紧固孔241。
[0105]
以下图8为表示本发明的第二模具200的侧面的侧视图，形成第二收容槽210的插入槽130在内部以形成台阶的方式凹陷形成，因此从侧面看不到。
[0106]
以下图9为表示本发明的第二模具200的截面的剖视图，在第二模具200内部形成半球形的第二收容槽210及固定冷冻干燥用模具10的第二紧固孔240。
[0107]
以下图10为表示本发明的第一模具100和第二模具200结合而成的冷冻干燥用模具10的截面的剖视图，形成排出部120和收容部，上述排出部120排出收容部11内部的多余的水溶性高分子溶液或者冷冻干燥时水分汽化而被排出，上述收容部由第一收容槽与第二收容槽相结合形成球状，冷冻干燥对象溶液进入上述收容部中，并且第一模具100和第二模具200的紧固孔相结合而穿过冷冻干燥用模具。
[0108]
以下，为了帮助理解本发明，提出优选的实施例，但以下实施例仅用于例示本发明，在本发明的范畴及技术思想范围内可进行各种变更及修改，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的，这种变形及修改也属于权利要求书。
[0109]
[实施例]
[0110]
制备例
[0111]
将作为ha低分子的平均分子量为10000道尔顿的透明质酸100重量份、作为ha中分子的平均分子量为220000道尔顿的透明质酸钠6.5重量份、作为ha高分子的平均分子量为1400000道尔顿的透明质酸钠1.5重量份、作为亲水性高分子的褐藻胶及水解胶原蛋白的混合物(重量比1:3)27重量份进行称量，向反应器内的纯净水1l中缓慢地依次放入，并搅拌至完全溶解，从而制备透明质酸基组合物溶液。此时，在10～15℃左右进行搅拌，搅拌时注意不产生搅拌热，搅拌约1小时以上，确认溶解状态，在反应器的上中下位置分别采集溶解的溶液之后，测定干燥失重，确认完全溶解(在上中下位置的干燥失重相同)。
[0112]
实施例1、比较例1至7及参照例1
[0113]
对于制备的透明质酸基组合物溶液，利用分注装置向作为第二模具(对应于以下图6及下表1的记载内容)的下板的收容部分注规定的排出量。此时，排出量为250～350ml左右，并且根据情况，调节分注装置的排出量。使作为第一模具(对应于以下图1及下表1的记载内容)的上板的插入部插入到作为第二模具(对应于以下图6)的下板的插入槽，如以下图10所示结合第一模具和第二模具，利用适合紧固孔的螺丝，使得第一模具和第二模具完全紧贴。将如上所述注入透明质酸基组合物溶液的冷冻干燥用模具插入于冷冻干燥机，根据下表2中所记载的冷冻干燥条件进行冷冻干燥。但，其中参照例1中省略了下表2中所记载的冷冻干燥条件中的步骤10。冷冻干燥结束之后，从冷冻干燥机中回收上述模具，获取球状的冷冻干燥透明质酸基组合物。
[0114]
[表1]
[0115][0116][0117]
(上述pom为聚缩醛，上述pe为聚乙烯。)
[0118]
[表2]
[0119][0120]
[试验例]
[0121]
通过以下的方法测定在上述实施例1、比较例1至7及参照例1中获取的透明质酸基组合物球的特性，将其结果示于下表3及图11至13中。
[0122]
*外观特性：通过肉眼观察及拍摄的照片(参照以下图11)确认表面特性。此时，将分离成完整的球形、表面光滑、无未干燥的部分、强度高、表面上未形成膜的情况评价为良好。
[0123]
*回收率：确认冷冻干燥产物的外观、大小、重量，筛选符合直径为10～11mm、重量为20mg以上的条件的产物进行回收之后，确认回收的冷冻干燥产物的数量与模具的收容槽的总数量之比来计算回收率。
[0124]
*压缩强度(n)：利用机械测试系统(mechanical testing system)(制造公司：英斯特朗(instron)，型号名：3340系列(series))测定压缩强度。详细说明时，将冷冻干燥的球状的透明质酸基组合物安装于压缩强度夹具之后，以压缩速度为2mm/min的速度压缩至产物的高度的50％，测定最大压缩强度(n)。
[0125]
*溶解时间(溶解能力)：在可使上述透明质酸基组合物浸渍的容器中充分填充水之后，将透明质酸基组合物滴落到水上，测定完全溶解的时间来进行评价。
[0126]
[表3]
[0127][0128]
如上述表3所示，可确认当使用本发明的冷冻干燥用模具制备透明质酸基组合物球时(实施例1)，相比于并非如此的比较例1至7，其外观特性、回收率、强度及溶解时间等均显著优异。
[0129]
然而，即使使用本发明的冷冻干燥用模具，大幅缩短冷冻干燥时间，尤其大幅缩短干燥时间时(参照例1)，作为常识性的结果，可确认获取一部分未干燥的透明质酸基组合物球，因此回收率等降低。
[0130]
并且，如以下图11所示，可确认在实施例1中制备的透明质酸基组合物球的表面干净，并具有完整的球状，但比较例1至7等全部不具有完整的球状，并且不易从模具中分离。
[0131]
并且，如以下图12及图13所示，可确认在实施例1中冷冻干燥之后回收透明质酸基组合物球后残留的冷冻干燥用模具的情况下，收容部干净，而没有任何残留的残渣，但比较例1至7等中回收透明质酸基组合物球后残留的冷冻干燥用模具的收容部中残留大量的作为残渣的透明质酸基组合物。
[0132]
附图标记的说明
[0133]
10：冷冻干燥用模具
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100：第一模具
[0134]
110：第一收容槽
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120：排出部
[0135]
130：插入部
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140：紧固孔
[0136]
141：紧固孔
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
200：第二模具
[0137]
210：第二收容槽
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230：插入槽
[0138]
240：紧固孔
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
241：紧固孔
[0139]
11：收容部。