4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：式中，x为一个键或nh；a为苯基或5至6元单环杂芳基环；a为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、卤素、-o(ch2)
p
oc
1-8
烷基、-o(ch2)
p
oh、-(ch2)
p
oc
1-8
烷基、4至6元饱和单杂环、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、卤代c
1-8
烷基、卤代c
3-8
环烷基、羟基取代的c
1-8
烷基、-c(o)oc
1-6
烷基、乙酰基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷氧基取代的c
1-8
烷基、卤代c
1-8
烷氧基、-so2c
1-8
烷基或-y-l；其中y为(ch2)
q
或c(o)；l为4至6元饱和单杂环；p、q各自独立地为1、2或3；所述取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷基、o＝、羟甲基、羟乙基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；z为n或cr
b1
；其中r
b1
为氢或卤素；r5、r6各自独立地为氢；为式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)或式(g)所示结构：式中，m11、m21各自独立地为1、2、3或4；m71为1、2或3；
m12、m22各自独立地为0、1、2、3或4；m72为0、1、2或3；r
a1
、r
a2
、r
a11
各自独立地为卤素、c
1-8
烷基、卤代c
1-8
烷基、羟基取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷氧基取代的c
1-8
烷基或c
3-8
环烷基；m31、m32、m41、m42、m61、m62各自独立地为0、1、2或3；m33、m34、m43、m44、m63、m64各自独立地为0、1、2或3；r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a9
、r
a10
各自独立地为卤素、c
1-8
烷基、卤代c
1-8
烷基、羟基取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷氧基取代的c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；m51、m52各自独立地为0、1、2或3；m53、m54各自独立地为0、1、2、3或4；r
a7
、r
a8
各自独立地为卤素、c
1-8
烷基、卤代c
1-8
烷基、羟基取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷氧基取代的c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；式(a)中，r1、r3各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、c
1-8
烷基；式(b)中，r2、r4各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、c
1-8
烷基；式(c)中，r1、r3、r
a
、r
b
各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、c
1-8
烷基；式(d)中，r3为氢、卤素、c
1-8
烷基；式(e)中，r2为氢、卤素、c
1-8
烷基；式(f)中，r2、r3各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、c
1-8
烷基；式(g)中，r2、r3各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、c
1-8
烷基；所述烷基为未取代的或被1、2或3个c
6-10
芳基所取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，x为一个键，为式(a)所示结构。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，z为n，为式(a)所示结构。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，z为cr
b1
，为式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)或式(g)所示结构。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，r
b1
为氟。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，a为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、-o(ch2)
p
oc
1-3
烷基、-o(ch2)
p
oh、4至6元饱和单杂环、c
3-6
环烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基或-y-l；其中y为(ch2)
q
或c(o)；l为4至6元饱和单杂环；
所述取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、羟基、c
1-3
烷基、o＝、氧杂环丁烷。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述5至6元单环杂芳基环选自：8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，a选自：
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(d)中，m31、m32为1或2；m33、m34为0；r3为氢；式(e)中，m41、m42为1；m43、m44为0；r2为氢；式(f)中，m61、m62为1；m63、m64各自独立地为0；r2、r3为氢；式(g)中，m51、m52为1或2；m53、m54为0；r2、r3为氢。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(d)、式(e)、式(f)或式(g)选自：11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(b)中，m21为1、2或3；m22为0或1；r
a2
为卤素；r2、r4各自独立地为氢、卤素或c
1-3
烷基。12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(b)选自：13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(c)选自：
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(a)中，m11为3或4；m12为0或1；r
a1
为甲基；r1、r3各自独立地为氢、c
1-3
烷基或所述c
1-3
烷基被1个苯基所取代。15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(a)选自：16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，式(i)化合物选自d1组中结构；其中，所述d1组结构为：
17.一种药物组合物，包括a)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和b)药学上可接受的载体或赋形剂。18.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或权利要求17所述的药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的用途。19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗由b细胞介导的疾病。20.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗肿瘤疾病、增殖性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病的至少一种。

技术总结
本发明涉及4,6,7-三取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。义详见说明书和权利要求书。义详见说明书和权利要求书。


技术研发人员：郭淑春 周福生 陈祥 赵金柱 黄栋 谢婧 乔长江 何宛 张凯 陈曦 兰炯
受保护的技术使用者：扬子江药业集团有限公司
技术研发日：2018.08.03
技术公布日：2022/5/16