用肌球蛋白调节剂的治疗方法与流程

技术特征：
1.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白调节剂，其中所述受试者具有(a)升高的心肌肌钙蛋白水平和/或(b)升高的nt-probnp或bnp。2.如权利要求1所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白i(ctni)或心肌肌钙蛋白t(ctnt)。3.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者还具有正常的收缩收缩力或过度的收缩收缩力，其中所述受试者的左心室射血分数>50％。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患心血管疾病的症状。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述症状选自由以下组成的组：呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥或日常生活活动的限制。6.如权利要求5所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有以下中任一种或其组合：心肌舒张功能障碍、升高的左心室充盈压、左心室肥大及左心房扩大(lae)。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者还具有升高的e/e'。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有正常或过度收缩性左心室射血分数(lvef)。10.如权利要求9所述的方法，其中所述正常lvef在52％-74％之间。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患舒张功能障碍、左心室肥大、恶性左心室肥大、心绞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(hcm)、限制性心肌症(rcm)或射血分数保留型心脏衰竭(hfpef)。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患主动脉瓣膜狭窄、混合lv收缩和舒张功能障碍、特发性rv肥大、慢性肾脏疾病、主动脉瓣闭锁不全、法洛氏四联症、二尖瓣狭窄、努南氏综合征或急性冠状动脉综合征。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经诊断患有hcm。14.如权利要求13所述的方法，其中所述hcm是阻塞性hcm。15.如权利要求13所述的方法，其中所述hcm是非阻塞性hcm。16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历其心肌肌钙蛋白和/或nt-probnp或bnp水平的统计学显著的降低。19.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂，其中所述受试者罹患包含ohcm、nhcm、hfpef、舒张功能障碍、左心室肥大(lvh)、恶性lvh、局部缺血或心绞痛的疾病，或罹患包含主动脉瓣膜狭窄、混合lv收缩和舒张功能障碍、特发性rv肥大、慢性肾脏疾病、主动脉瓣闭锁不全、法洛氏四联症、二尖瓣狭窄、努南氏综合征或急性冠状动脉综合征的疾病，所述方法包括以下步骤：
建议所述受试者测试是否具有升高的心肌肌钙蛋白水平和/或升高的nt-probnp或bnp水平；以及如果所述受试者具有(a)升高的心肌肌钙蛋白水平和/或(b)升高的nt-probnp或bnp水平，则向所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂。20.如权利要求19所述的方法，其中所测量的心肌肌钙蛋白是ctni或ctnt。21.如权利要求19所述的方法，其还包括以下步骤：建议所述受试者测试是否具有升高的nt-probnp或bnp水平；然后如果观察到升高的心肌肌钙蛋白水平和升高的nt-probnp或bnp水平，则施用所述肌球蛋白抑制剂。22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：建议所述受试者评价是否具有升高的e/e'；然后如果观察到升高的e/e'，则施用所述肌球蛋白抑制剂。23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中根据纽约心脏协会(nyha)分类诊断所述受试者的疾病。24.如权利要求23所述的方法，其还包括以下步骤：在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之前和之后评估所述受试者的nyha分类分数，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后nyha分数降低指示所述受试者的疾病的程度减小。25.如权利要求23所述的方法，其还包括以下步骤：施用肌球蛋白抑制剂，直至所述受试者的nyha分类从iii类变成ii类或从ii类变成i类。26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之后所述受试者的nyha分类分数从iii类降低至ii类或从ii类降低至i类。27.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中根据堪萨斯市心肌症问卷(kccq)分数诊断所述受试者的疾病。28.如权利要求27所述的方法，其还包括以下步骤：在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之前和之后确定所述受试者的kccq分数，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后kccq分数增加指示所述受试者的疾病的程度减小。29.如权利要求19-28中任一项所述的方法，其还包括在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之前和之后评估所述受试者在运动期间的峰值耗氧量(vo2)和/或ve/co2或ve/vco2斜率，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后所述受试者的峰值耗氧量增加指示所述受试者的hcm或其至少一种症状性组分或疾患的程度减小。30.如权利要求19-29中任一项所述的方法，其中所述受试者已诊断为符合治疗所述疾病的外科手术介入或经皮消融的条件。31.如权利要求19-29中任一项所述的方法，其中所述受试者的lvef>50％。32.如权利要求30所述的方法，其中所述疾病是非阻塞性hcm。33.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。34.如权利要求33所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历其(a)心肌肌钙蛋白和/或(b)nt-probnp或bnp水平的统计学显著的降低。37.一种降低罹患由心血管疾病引起的症状的受试者的死亡率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效起始量的肌球蛋白调节剂以达到稳定的期望临床状态，接着施用所述肌球蛋白抑制剂的减少的剂量方案以保持或改善所述期望临床状态。38.如权利要求37所述的方法，其中所述由心血管疾病引起的症状是呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥、疲劳或日常生活活动的限制。39.如权利要求38所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。40.如权利要求37所述的方法，其中所述心血管疾病选自由以下组成的组：ohcm、nhcm、hfpef、lvh、恶性lvh、局部缺血或心绞痛。41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。42.如权利要求41所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。43.如权利要求42所述的方法，其中所述减少的每日剂量方案是保持所述受试者的玛伐凯泰血浆水平所需的玛伐凯泰的量的约1/3、1/4或1/5。44.如权利要求43所述的方法，其中所述玛伐凯泰血浆水平在200至750ng/ml之间。45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述减少的剂量方案为少于每天5mg、每天4mg或更少、每天3mg或更少、每天2mg或更少或每天1mg或更少。46.如权利要求42所述的方法，其中玛伐凯泰的所述治疗有效量为约5mg至约15mg，并且所述减少的剂量方案为每天少于5mg玛伐凯泰。47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中长期向所述受试者施用所述减少的剂量方案。48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者罹患选自由以下组成的组的疾病：ohcm、nhcm、hfpef、lvh或局部缺血。49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低。50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。51.一种在室间隔减容疗法(srt)之后治疗受试者的方法，其包括向所述受试者施用肌球蛋白调节剂的减少的剂量方案以在室间隔减容疗法之后保持稳定的期望临床状态。52.如权利要求51所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。53.如权利要求51所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。54.如权利要求53所述的方法，其中所述减少的剂量方案为达到50至350ng/ml之间的血浆浓度的玛伐凯泰的每日量或少于每天5mg、每天4mg或更少、每天3mg或更少、每天2.5mg或更少或每天1mg或更少。55.一种预防处于发展出hcm或lvh的风险中的受试者的hcm或lvh的方法，其包括以下
步骤：向有需要的所述处于风险中的受试者施用肌球蛋白调节剂，其中所述受试者具有(a)升高的心肌肌钙蛋白水平和/或(b)升高的nt-probnp或bnp水平。56.如权利要求55所述的方法，其中所述处于风险中的受试者还具有升高的nt-probnp或bnp水平。57.如权利要求55或56所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。58.如权利要求57所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。59.如权利要求55-58中任一项所述的方法，其中所述hcm是ohcm或nhcm。60.如权利要求55-58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有努南氏综合征。61.如权利要求55-60中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿童、青少年或成人。62.一种预防处于发展出hcm或lvh的风险中的受试者的hcm或lvh的方法，其包括以下步骤：向有需要的所述受试者施用低剂量肌球蛋白调节剂以完全或部分预防hcm或lvh的发展。63.如权利要求62所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。64.如权利要求63所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐，其经长期施用。65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中待治疗的所述受试者是儿童、青少年或成人。66.如权利要求55-65中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包括以下的hcm或lvh症状：呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥、疲劳和日常生活活动的限制。67.如权利要求66所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。68.如权利要求62-67中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂的所述低剂量是此类肌球蛋白抑制剂减少ohcm患者的lvot梯度所需的量的1/3至1/5的量。69.如权利要求62-68中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。70.如权利要求69所述的方法，其中玛伐凯泰的所述低剂量为少于每天5mg或者是保持玛伐凯泰血浆浓度在50至350ng/ml之间的量。71.如权利要求69所述的方法，其中玛伐凯泰的所述低剂量为每天1mg、2mg、2.5mg或3mg。72.如权利要求62-71中任一项所述的方法，其中在发展出hcm或lvh的早期阶段向所述受试者施用肌球蛋白抑制剂的所述剂量方案。73.如权利要求72所述的方法，其中hcm是ohcm或nhcm。74.一种在包含肌球蛋白抑制剂的治疗之后减少受试者的与心输出量减少相关的不良事件的方法，其包括以下步骤：向所述受试者施用治疗剂量的β肾上腺素激动剂。75.如权利要求74所述的方法，其中所述β肾上腺素激动剂是多巴酚丁胺。76.如权利要求74所述的方法，其中所述β肾上腺素激动剂是左西孟旦。77.如权利要求75所述的方法，其中所述β肾上腺素激动剂的所述治疗剂量为约5μg/kg/min至约10μg/kg/min多巴酚丁胺输注。
78.如权利要求76所述的方法，其中所述β肾上腺素激动剂的所述治疗剂量为在约30分钟的时间段内输注约0.2至约0.4μmol/kg左西孟旦。79.如权利要求74-78中任一项所述的方法，其还包括以下额外步骤：向所述受试者施用静脉内体积补充和/或动脉血管收缩剂。80.如权利要求79所述的方法，其中所述动脉血管收缩剂是肾上腺素激动剂。81.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰。82.如权利要求74所述的方法，其还包括监测所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度；以及基于所述测量的血浆浓度，确定所述受试者已接受超治疗剂量的玛伐凯泰。83.如权利要求82所述的方法，其中所述超治疗剂量的玛伐凯泰是使得所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度大于约1000ng/ml的剂量的玛伐凯泰。84.如权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰。85.如权利要求84所述的方法，其中玛伐凯泰是玛伐凯泰的结晶形式a。86.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白调节剂，其中所述受试者具有升高的心肌肌钙蛋白水平和/或升高的e/e'。87.如权利要求86所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白i(ctni)或心肌肌钙蛋白t(ctnt)。88.如权利要求87所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是ctni或高敏感性ctni(hs-ctni)。89.如权利要求86-88中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患心血管疾病的症状。90.如权利要求89所述的方法，其中所述症状选自由以下组成的组：呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥或日常生活活动的限制。91.如权利要求90所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。92.如权利要求86-91中任一项所述的方法，其中所述受试者还具有升高的nt-probnp或bnp水平。93.如权利要求86-92中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的e/e'。94.如权利要求86-93中任一项所述的方法，其中所述受试者具有正常或过度收缩性左心室射血分数(lvef)。95.如权利要求94所述的方法，其中所述正常lvef在52％-74％之间。96.如权利要求86-95中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患舒张功能障碍、左心室肥大(lvh)、恶性lvh、心绞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(hcm)、限制性心肌症(rcm)或射血分数保留型心脏衰竭(hfpef)。97.如权利要求96所述的方法，其中所述受试者经诊断患有hfpef。98.如权利要求97所述的方法，其中所述受试者经诊断患有hcm。99.如权利要求98所述的方法，其中所述hcm是阻塞性hcm。100.如权利要求98所述的方法，其中所述hcm是非阻塞性hcm。101.如权利要求86-100中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。102.如权利要求101所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可
接受的盐。103.如权利要求86-102中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。104.如权利要求86-103中任一项所述的方法，其中所述受试者经历其心肌肌钙蛋白和/或nt-probnp或bnp水平的统计学显著的降低。105.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂，其中所述受试者罹患包含ohcm、nhcm、hfpef、舒张功能障碍、左心室肥大(lvh)、恶性lvh、局部缺血或心绞痛的疾病，所述方法包括以下步骤：建议所述受试者测试是否具有升高的心肌肌钙蛋白水平和/或升高的e/e'；以及如果所述受试者具有升高的心肌肌钙蛋白水平和/或升高的e/e'，则向所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂。106.如权利要求105所述的方法，其中所测量的心肌肌钙蛋白是ctni或ctnt。107.如权利要求105所述的方法，其还包括以下步骤：建议所述受试者测试是否具有升高的e/e'；然后如果观察到升高的心肌肌钙蛋白水平和升高的e/e'，则施用所述肌球蛋白抑制剂。108.如权利要求105-107中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：建议所述受试者评价是否具有升高的nt-probnp或bnp；然后如果观察到升高的心肌肌钙蛋白水平、升高的nt-probnp或bnp水平和升高的e/e'，则施用所述肌球蛋白抑制剂。109.如权利要求105-108中任一项所述的方法，其中根据纽约心脏协会(nyha)分类诊断所述受试者的疾病。110.如权利要求109所述的方法，其还包括以下步骤：在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之前和之后评估所述受试者的nyha分类分数，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后nyha分数降低指示所述受试者的疾病的程度减小。111.如权利要求109所述的方法，其还包括以下步骤：施用肌球蛋白抑制剂，直至所述受试者的nyha分类从iii类变成ii类或从ii类变成i类。112.如权利要求105-111中任一项所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之后所述受试者的nyha分类分数从iii类降低至ii类或从ii类降低至i类。113.如权利要求105-108中任一项所述的方法，其中根据堪萨斯市心肌症问卷(kccq)分数诊断所述受试者的疾病。114.如权利要求113所述的方法，其还包括以下步骤：在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之前和之后确定所述受试者的kccq分数，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后kccq分数增加指示所述受试者的疾病的程度减小。115.如权利要求105-114中任一项所述的方法，其还包括在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之前和之后评估所述受试者在运动期间的峰值耗氧量(vo2)和/或ve/vco2斜率，其中所述受试者的峰值耗氧量(vo2)增加。116.如权利要求105-115中任一项所述的方法，其中所述疾病是hfpef。117.如权利要求105-115中任一项所述的方法，其中所述疾病是阻塞性hcm。118.如权利要求105-115中任一项所述的方法，其中所述疾病是非阻塞性hcm。
119.如权利要求105-118中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰，或其药学上可接受的盐。120.如权利要求105-119中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，例如，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。121.如权利要求105-120中任一项所述的方法，其中所述受试者经历其(a)心肌肌钙蛋白和/或(b)nt-probnp或bnp水平的统计学显著的降低。121.如权利要求105-121中任一项所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的肌球蛋白抑制剂之后，所述受试者经历pvo2的改善和任选地nyha类别的改善，例如：(i)pvo2的至少1.5ml/kg/min的改善和一个或多个nyha类别的降低，或(ii)pvo2的至少3.0ml/kg/min的改善并且nyha类别没有恶化。122.一种向罹患hfpef的受试者施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的方法，其包括：向具有升高的nt-probnp水平、和/或升高的ctnt、和/或升高的ctni的所述受试者施用第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；测量所述受试者的第二nt-probnp或bnp水平；如果所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少15％-75％，则在第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少15％-75％，则在第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。123.如权利要求122所述的方法，其包括：如果所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少40％-60％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少40％-60％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。124.如权利要求123所述的方法，其包括：如果所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少50％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少50％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。125.如权利要求122-124中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的nt-probnp或bnp水平。126.如权利要求125所述的方法，其中所述第一nt-probnp或bnp水平是升高的水平。127.如权利要求122-126中任一项所述的方法，其还包括测量所述受试者的第一lvef；以及在所述第一lvef之后且在所述第一治疗期开始之后测量所述受试者的第二lvef。128.如权利要求127的方法，其还包括在所述第一治疗期结束时、在所述第一治疗期之后或在所述第一治疗期结束之前四周内测量所述第二lvef。
129.如权利要求127或128所述的方法，其中：如果所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少15％-75％并且所述第二lvef不比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少15％-75％并且所述第二lvef比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。130.如权利要求129所述的方法，其中：如果所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少40％-60％并且所述第二lvef不比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少40％-60％并且所述第二lvef比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。131.如权利要求130所述的方法，其中：如果所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少50％并且所述第二lvef不比所述第一lvef少至少15％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平少至少50％并且所述第二lvef比所述第一lvef少至少15％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。132.如权利要求122-130中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期之前测量所述第一nt-probnp或bnp水平。133.如权利要求132所述的方法，其中在所述第一治疗期之前立即或在所述第一治疗期之前两周内测量所述第一nt-probnp或bnp水平。134.如权利要求122-133中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间测量所述第二nt-probnp或bnp水平。135.如权利要求133所述的方法，其中在所述第一治疗期结束时或在所述第一治疗期结束的四周内测量所述第二nt-probnp或bnp水平。136.一种向罹患hfpef的受试者施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的方法，其包括：测量所述受试者的第一心肌肌钙蛋白水平；在第一治疗期期间向所述受试者施用第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；测量所述受试者的第二心肌肌钙蛋白水平；如果所述第二心肌肌钙蛋白不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少10％-50％，则在第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少10％-50％，则在第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。137.如权利要求136所述的方法，其包括：如果所述第二心肌肌钙蛋白不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少20％-40％，则在
所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少20％-40％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。138.如权利要求137所述的方法，其包括：如果所述第二心肌肌钙蛋白不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少30％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少30％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。139.如权利要求136-138中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的nt-probnp或bnp水平。140.如权利要求136-139中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的心肌肌钙蛋白水平。141.如权利要求136-140中任一项所述的方法，其中所测量的所述心肌肌钙蛋白是ctni或ctnt。142.如权利要求141所述的方法，其中所测量的所述心肌肌钙蛋白水平是hs-ctni。143.如权利要求136-142中任一项所述的方法，其还包括测量所述受试者的第一lvef；以及在所述第一lvef之后且在所述第一治疗期开始之后测量所述受试者的第二lvef。144.如权利要求143所述的方法，其还包括在所述第一治疗期结束时、在所述第一治疗期之后或在所述第一治疗期结束之前两周内测量所述第二lvef。145.如权利要求143或144所述的方法，其中：如果所述第二心肌肌钙蛋白水平不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少10％-50％并且所述第二lvef不比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白水平比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少10％-50％并且所述第二lvef比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。146.如权利要求145所述的方法，其中：如果所述第二心肌肌钙蛋白水平不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少20％-40％并且所述第二lvef不比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白水平比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少20％-40％并且所述第二lvef比所述第一lvef少至少10％-20％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。147.如权利要求146所述的方法，其中：如果所述第二心肌肌钙蛋白水平不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少30％并且所述第二lvef不比所述第一lvef少至少15％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及
如果所述第二心肌肌钙蛋白水平比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少30％并且所述第二lvef比所述第一lvef少至少15％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。148.如权利要求136-147中任一项所述的方法，其还包括测量所述受试者的第一nt-probnp或bnp水平；以及在所述第一nt-probnp或bnp水平之后且在所述第一治疗期开始之后测量所述受试者的第二nt-probnp或bnp水平。149.如权利要求148所述的方法，其还包括在所述第一治疗期结束时、在所述第一治疗期之后或在所述第一治疗期结束之前四周内测量所述第二nt-probnp或bnp水平。150.如权利要求148或149所述的方法，其中：如果所述第二心肌肌钙蛋白不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少10％-50％并且所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平多多于20％-60％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及其中如果所述第二心肌肌钙蛋白比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少10％-50％或所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平多多于20％-60％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。151.如权利要求150所述的方法，其中：如果所述第二心肌肌钙蛋白不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少20％-40％并且所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平多多于40-55％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少20％-40％或所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平多多于40-55％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。152.如权利要求156所述的方法，其中：如果所述第二心肌肌钙蛋白不比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少30％并且所述第二nt-probnp或bnp水平不比所述第一nt-probnp或bnp水平多多于50％，则在所述第二治疗期期间施用大于所述第一剂量的所述第二剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及如果所述第二心肌肌钙蛋白比所述第一心肌肌钙蛋白水平少至少30％或所述第二nt-probnp或bnp水平比所述第一nt-probnp或bnp水平多多于50％，则在所述第二治疗期期间施用所述第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。153.如权利要求136-152中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期之前测量所述第一心肌肌钙蛋白水平。154.如权利要求153所述的方法，其中在所述第一治疗期之前立即或在所述第一治疗期之前两周内测量所述第一心肌肌钙蛋白水平。155.如权利要求136-154中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间测量所述第二心肌肌钙蛋白水平。156.如权利要求155所述的方法，其中在所述第一治疗期结束时或在所述第一治疗期结束的四周内测量所述第二心肌肌钙蛋白水平。
157.如权利要求122-156中任一项所述的方法，其中所述第一剂量为约1mg至约5mg。158.如权利要求157所述的方法，其中所述第一剂量为约2.5mg。159.如权利要求122-158中任一项所述的方法，其中所述第二剂量为约2.5mg至约10mg。160.如权利要求159所述的方法，其中所述第二剂量为约5mg。161.如权利要求122-160中任一项所述的方法，其中所述第二剂量是所述第一剂量的约1.5倍至约3倍。162.如权利要求161所述的方法，其中所述第二剂量是所述第一剂量的约两倍。163.如权利要求122-162中任一项所述的方法，其中在所述第一治疗期期间每天施用所述第一剂量。164.如权利要求122-163中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期为至少两周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周、至少十二周、4-20周、10-16周或约14周。165.如权利要求122-164中任一项所述的方法，其中在所述第二治疗期期间每天施用所述第二剂量。166.如权利要求122-165中任一项所述的方法，其中所述第二治疗期为至少两周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周或至少十二周。167.如权利要求122-166中任一项所述的方法，其中所述受试者具有如以下一项或多项所示的心脏衰竭的先前客观证据：先前因心脏衰竭住院，放射影像证据显示肺充血；静息或运动时具有升高的左心室舒张末期压力或肺毛细血管楔压；升高的nt-probnp或bnp水平；和超声心动图证据显示中位e/e'比≥15或左心房肿大，以及长期袢利尿剂治疗。168.如权利要求122-167中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的e/e'。169.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂，其中所述受试者具有升高的心肌肌钙蛋白水平、和/或升高的nt-probnp或bnp、和/或升高的e/e'。170.如权利要求169所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白i(ctni)或心肌肌钙蛋白t(ctnt)。171.如权利要求170所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是ctni或高敏感性ctni(hs-ctni)。172.如权利要求169所述的方法，其中所述升高的肌钙蛋白水平高于正常值上限(uln)。173.如权利要求172所述的方法，其中对于ctnt，所述uln为约0.014ng/ml。174.如权利要求172所述的方法，其中对于ctni，所述uln为约47pg/ml。175.如权利要求169所述的方法，其中e/e'大于10。176.如权利要求169所述的方法，其中e/e'是平均e/e'。177.如权利要求169所述的方法，其中e/e'大于13。178.如权利要求169所述的方法，其中bnp大于35pg/ml。179.如权利要求169所述的方法，其中所述nt-probnp大于125pg/ml。
180.如权利要求169所述的方法，其中nt-probnp大于250pg/ml。181.如权利要求169所述的方法，其中nt-probnp大于300pg/ml。182.如权利要求169所述的方法，其中nt-probnp大于450pg/ml。183.如权利要求179所述的方法，其中所述受试者为74岁或年纪更小。184.如权利要求182所述的方法，其中所述受试者为75岁或年纪更大。185.如权利要求169-184中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患心血管疾病的症状。186.如权利要求185所述的方法，其中所述症状选自由以下组成的组：呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥或日常生活活动的限制。187.如权利要求185所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。188.如权利要求169-187中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患舒张功能障碍、升高的充盈压、升高的左心室充盈压、左心房肿大、保留的收缩功能或过度的收缩收缩力。189.如权利要求169-187中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患肥厚性心肌症(hcm)。190.如权利要求169-187中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患左心室肥大(lvh)、恶性lvh、心绞痛、局部缺血、肥厚性心肌症(hcm)或限制性心肌症(rcm)。191.如权利要求169-187中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患射血分数心脏衰竭(hfpef)。192.如权利要求191所述的方法，其中所述受试者罹患呼吸短促、疲劳、心悸(心房颤动)、胸部不适或水肿。193.如权利要求191所述的方法，其中所述受试者罹患心肌舒张功能障碍、升高的lv充盈压、左心室壁肥大、左心房肿大、正常或过度的收缩力、心肌损伤和纤维化或异常的心肌能量。194.如权利要求191所述的方法，其中所述受试者罹患减少的运动耐力、疲劳、疲倦、增加的运动后恢复时间、或踝部肿胀。195.如权利要求169-187中任一项所述的方法，其中所述受试者具有正常或过度收缩性左心室射血分数(lvef)。196.如权利要求195所述的方法，其中所述正常lvef在52％-74％之间。197.如权利要求169-187中任一项所述的方法，其中所述受试者经诊断患有hcm。198.如权利要求197所述的方法，其中所述hcm是阻塞性hcm。199.如权利要求197所述的方法，其中所述hcm是非阻塞性hcm。200.如权利要求169-199中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。201.如权利要求169-197中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，例如，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。202.如权利要求169-201中任一项所述的方法，其中所述受试者经历其(a)心肌肌钙蛋白、和/或(b)nt-probnp或bnp、和/或(c)e/e'水平的统计学显著的降低。
203.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂，其中所述受试者具有大于52％的lvef以及(a)升高的心肌肌钙蛋白水平、(b)升高的nt-probnp或bnp和(c)升高的e/e'中的一项或多项。204.如权利要求203所述的方法，其中所述受试者具有保留的收缩功能或正常或过度的收缩收缩力。205.如权利要求203所述的方法，其中用所述肌球蛋白抑制剂治疗所述疾病导致所述受试者经历整体纵向应变的减小。206.如权利要求203所述的方法，其中所述受试者患有舒张功能障碍。207.如权利要求203所述的方法，其中用所述肌球蛋白抑制剂治疗所述疾病导致所述受试者经历左心室充盈压的降低。208.如权利要求207所述的方法，其中所述降低的特征在于平均e/e'的改善。209.如权利要求203所述的方法，其中所述受试者患有左心室肥大或左心房大小肿大。210.如权利要求209所述的方法，其中所述受试者患有轻度左心室肥大。211.如权利要求209或210所述的方法，其中用所述肌球蛋白抑制剂治疗所述疾病导致所述受试者经历左心室质量、左心室壁厚度、心室间中隔厚度或左心室中隔厚度减少。212.如权利要求203-211中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。213.如权利要求212所述的方法，其中所述治疗有效量为约2.5mg至约15mg。214.如权利要求213所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约2.5mg至约5mg。215.如权利要求213所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约5mg至约7.5mg。216.如权利要求213所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约7.5mg至约15mg。217.如权利要求203-216中任一项所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白t(ctnt)。218.如权利要求217所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心脏ctni或高敏感性ctni(hs-ctni)。219.如权利要求203-216中任一项所述的方法，其中升高的e/e'大于10或13。220.如权利要求203-216中任一项所述的方法，其中e/e'是平均e/e'。221.如权利要求203-216中任一项所述的方法，其中bnp大于35pg/ml。222.如权利要求203-216中任一项所述的方法，其中所述nt-probnp大于125pg/ml。223.如权利要求222所述的方法，其中nt-probnp大于300pg/ml。224.如权利要求203-223中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患心血管疾病的症状。225.如权利要求224所述的方法，其中所述症状包含呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥或日常生活活动的限制。226.如权利要求225所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。227.如权利要求203-226中任一项所述的方法，其中所述受试者经历选自由以下组成的组的主要心血管事件的风险降低：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。228.如权利要求203-224中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括测量所述受试者
的(a)心肌肌钙蛋白、和/或(b)nt-probnp或bnp、和/或(c)e/e'水平。229.如权利要求228所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白t(ctnt)、高敏感性ctnt(hs-ctnt)、心肌肌钙蛋白i(ctni)或高敏感性ctni(hs-ctni)。230.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述测量通过以下进行：超声心动图检查(echo)、磁共振成像(mri)、计算机断层(ct)扫描或心脏导管。231.如权利要求203-230中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括在施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之前和之后评估所述受试者的nyha分类分数，其中在施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之后nyha分数降低指示所述受试者的疾病的程度减小。232.如权利要求231所述的方法，其还包括以下步骤：施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或药学上可接受的盐，直至所述受试者的nyha分类从iii类变成ii类或从ii类变成i类。233.如权利要求203-232中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括在施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之前和之后确定所述受试者的kccq分数，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后kccq分数增加指示所述受试者的疾病的程度减小。234.如权利要求203-233中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括在施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之前和之后评估所述受试者在运动期间的峰值耗氧量(vo2)和/或ve/vco2斜率，其中所述受试者的峰值耗氧量(vo2)增加。235.如权利要求203-234中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。236.如权利要求235所述的方法，其中所述受试者经历其(a)心肌肌钙蛋白和/或(b)nt-probnp或bnp水平的统计学显著的降低。237.一种用于治疗受试者的疾病的方法，其包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的肌球蛋白抑制剂，其中所述受试者具有大于50％的lvef以及以下中的一项或多项：(a)升高的心肌肌钙蛋白水平或(b)升高的nt-probnp或bnp水平。238.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者具有保留的收缩功能或正常或过度的收缩收缩力。239.如权利要求238所述的方法，其中所述受试者具有大于或等于55％的lvef。240.如权利要求238所述的方法，其中所述受试者具有小于或等于-15的整体纵向应变(gls)。241.如权利要求238所述的方法，其中所述受试者具有约8.1至约9.5的s'。242.如权利要求238所述的方法，其中所述受试者具有大于或等于25的左心室短轴缩短率(lvfs)。243.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者具有大于40mmhg的lvot。244.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者患有舒张功能障碍。245.如权利要求244所述的方法，其中所述受试者具有低于正常值下限的e/a和/或低于正常值下限的中隔e'、侧向e'或平均e'。246.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者具有升高的lv充盈压。247.如权利要求246所述的方法，其中所述受试者具有大于125pg/ml的nt-probnp或大
于100pg/ml的bnp。248.如权利要求246所述的方法，其中所述受试者具有大于10的e/e'。249.如权利要求246所述的方法，其中用所述肌球蛋白抑制剂治疗所述疾病导致所述受试者经历左心室充盈压的降低。250.如权利要求249所述的方法，其中所述降低的特征在于平均e/e'的改善。251.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者患有左心室肥大。252.如权利要求251所述的方法，其中所述受试者具有左心室壁肥大。253.如权利要求251或252所述的方法，其中所述受试者具有低于正常值下限或低于约40-45的左心室舒张末期容积(lvedv)。254.如权利要求251或252所述的方法，其中所述受试者具有大于10mm的ivs和/或lv后wt、大于1.2mm的最大壁厚度或者在正常范围的外的lvmi、lvm或中隔厚度。255.如权利要求251-254中任一项所述的方法，其中用所述肌球蛋白抑制剂治疗所述疾病导致所述受试者经历左心室质量、左心室壁厚度、心室间中隔厚度或左心室中隔厚度减少。256.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者患有左心房肿大。257.如权利要求256所述的方法，其中所述受试者具有大于正常值上限的左心房容积。258.如权利要求237所述的方法，其中所述受试者患有心肌损伤和/或纤维化。259.如权利要求258所述的方法，其中所述受试者具有升高的心肌肌钙蛋白水平。260.如权利要求258所述的方法，其中所述受试者具有与心肌损伤和/或纤维化一致的钆延迟增强。261.如权利要求258所述的方法，其中所述受试者具有与心肌损伤和/或纤维化一致的t1作图。262.如权利要求237-261中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。263.如权利要求262所述的方法，其中所述治疗有效量为约2.5mg至约15mg。264.如权利要求262所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约2.5mg至约5mg。265.如权利要求262所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约5mg至约7.5mg。266.如权利要求262所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约7.5mg至约15mg。267.如权利要求237-266中任一项所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白t(ctnt)或高敏感性ctnt(hs-ctnt)。268.如权利要求267所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白i(ctni)或高敏感性ctni(hs-ctni)。269.如权利要求237-268中任一项所述的方法，其中所述bnp大于100pg/ml。270.如权利要求237-268中任一项所述的方法，其中所述nt-probnp大于125pg/ml。271.如权利要求270所述的方法，其中所述nt-probnp大于300pg/ml。272.如权利要求237-271中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患心血管疾病的症状。273.如权利要求272所述的方法，其中所述症状包含呼吸短促、晕眩、胸痛、晕厥或日常生活活动的限制。
274.如权利要求273所述的方法，其中所述日常生活活动的限制选自由以下组成的组：个人护理、运动能力或进食的限制。275.如权利要求237-274中任一项所述的方法，其中所述受试者经历选自由以下组成的组的主要心血管事件的风险降低：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。276.如权利要求237-275中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括测量(a)心肌肌钙蛋白和/或(b)nt-probnp或bnp水平。277.如权利要求237-276中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括在施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之前和之后评估所述受试者的nyha分类分数，其中在施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之后nyha分数降低指示所述受试者的疾病的程度减小。278.如权利要求277所述的方法，其还包括以下步骤：施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或药学上可接受的盐，直至所述受试者的nyha分类从iii类变成ii类或从ii类变成i类。279.如权利要求237-278中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括在施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之前和之后确定所述受试者的kccq分数，其中在施用所述肌球蛋白抑制剂之后kccq分数增加指示所述受试者的疾病的程度减小。280.如权利要求237-279中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括在施用所述治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐之前和之后评估所述受试者在运动期间的峰值耗氧量(vo2)和/或ve/vco2斜率，任选地其中所述受试者的峰值耗氧量(vo2)增加。281.如权利要求237-280中任一项所述的方法，其中所述受试者经历主要心血管事件的风险降低，其中所述主要心血管事件选自由以下组成的组：死亡、因疾病恶化的住院和心肌梗塞。282.如权利要求237-281中任一项所述的方法，其中所述受试者经历其(a)心肌肌钙蛋白和/或(b)nt-probnp或bnp水平的统计学显著的降低。283.一种向罹患hfpef的受试者施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的方法，其包括：在第一治疗期期间向具有(1)升高的nt-probnp水平、升高的ctnt或升高的ctni和(2)大于或等于50的lvef的所述受试者施用第一剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；通过在所述第一治疗期结束时观察所述受试者的血液样品中生物标志物的变化和所述lvef的变化的水平，确定所述受试者是否对玛伐凯泰有反应；以及如果所述血液样品中所述生物标志物的浓度水平降低并且所述lvef未降低至低于50，则在第二治疗期内施用第二剂量玛伐凯泰。284.如权利要求283所述的方法，其中所述第一剂量为每天2mg、2.5mg或5mg。285.如权利要求283所述的方法，其中所述第二剂量的每天的量高于所述第一剂量，并且其中所述第二治疗期长于所述第一治疗期。286.如权利要求283所述的方法，其中所述生物标志物选自由以下组成的组：ctnt、ctni、nt-probnp和bnp。287.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂或肌球蛋白抑制剂作为单一疗法施用。288.如权利要求1-287或291-398中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂或肌球蛋白抑制剂作为组合疗法的一部分施用。
289.如权利要求288所述的方法，其中所述组合疗法包含以下中的一种或多种：所述受试者的心脏疾患的标准护理(soc)疗法或可用于治疗相关疾病或病症的其他疗法；另一治疗剂，诸如β阻断剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂(例如，血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如，沙库巴曲/缬沙坦)、盐皮质激素受体拮抗剂(例如，醛固酮抑制剂诸如保钾利尿剂诸如依普利酮、螺内酯或坎利酮)、胆固醇降低药物(例如，他汀)、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力药(例如，地高辛、匹莫苯、β肾上腺素受体激动剂诸如多巴酚丁胺、磷酸二酯酶(pde)-3抑制剂诸如米力农或钙增敏剂诸如左西孟旦)、钾或镁、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如，钙离子通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如，呋塞米)、华法林、raas抑制剂、心律不齐药物、抗凝血剂、抗血栓剂、抗血小板剂或其任何组合；arb，其选自a-81988、a-81282、bibr-363、bibs39、bibs-222、bms-180560、bms-184698、坎地沙坦、坎地沙坦酯、cgp-38560a、cgp-48369、cgp-49870、cgp-63170、ci-996、cv-11194、da-2079、de-3489、dmp-811、dup-167、dup-532、e-4177、依利沙坦、emd-66397、emd-73495、依普罗沙坦、exp-063、exp-929、exp-3174、exp-6155、exp-6803、exp-7711、exp-9270、fk-739、ga-0056、hn-65021、hr-720、ici-d6888、ici-d7155、ici-d8731、厄贝沙坦、伊索特林、kri-1177、kt3-671、kw-3433、氯沙坦、lr-b/057、l-158809、l-158978、l-159282、l-159874、l-161177、l-162154、l-163017、l-159689、l-162234、l-162441、l-163007、lr-b/081、lr b087、ly-285434、ly-302289、ly-315995、ly-235656、ly-301875、me-3221、奥美沙坦、pd-150304、pd-123177、pd-123319、rg-13647、rwj-38970、rwj-46458、乙酸沙拉辛、s-8307、s-8308、sc-52458、沙普立沙坦、沙拉辛、萨美辛、sl-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、up-269-6、u-96849、u-97018、up-275-22、way-126227、wk-1492.2k、ym-31472,wk-1360、x-6803、缬沙坦、xh-148、xr-510、ym-358、zd-6888、zd-7155、zd-8731或佐拉沙坦；以及arni，其选自沙库巴曲/缬沙坦或钠-葡萄糖共同转运蛋白2抑制剂(sglt2i)诸如恩格列净(例如，)、达格列净(例如，)或索格列净。290.如权利要求288所述的方法，其中所述组合疗法包括用以下中的一种或多种的治疗：arni(例如，)、β阻断剂、mra和丙吡胺。291.一种治疗罹患ohcm的受试者的方法，其包括向所述受试者施用肌球蛋白调节剂，其中所述受试者符合srt的条件。292.如权利要求291所述的方法，其中所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的所述肌球蛋白调节剂。293.如权利要求292所述的方法，其中所述治疗减小所述受试者将接受srt的可能性。294.如权利要求292所述的方法，其中所述治疗减小所述受试者将接受srt的短期可能性。295.如权利要求292所述的方法，其中所述治疗消除所述受试者接受srt的需要。296.如权利要求291或292所述的方法，其中所述治疗导致心室间中隔(ivs)壁厚度的减小。
297.如权利要求296所述的方法，其中相对于接受所述治疗之前的心室间中隔(ivs)厚度，所述治疗使ivs壁厚度减小。298.如权利要求291-297中任一项所述的方法，其中在施用所述肌球蛋白调节剂之前，所述受试者的心室间中隔(ivs)壁厚度≥13mm并且具有hcm家族病史。299.如权利要求291-297中任一项所述的方法，其中在施用所述肌球蛋白调节剂之前，所述受试者的心室间中隔(ivs)壁厚度≥15mm。300.如权利要求291-299中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前，所述受试者具有重度呼吸困难或胸痛。301.如权利要求291-299中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前，所述受试者经诊断患有nyha iii或iv类、或nyha ii类，伴有或不伴有劳力性症状。302.如权利要求291-299中任一项所述的方法，其中所述劳力性症状为劳力诱导的晕厥或先兆晕厥。303.如权利要求291-299中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前，所述受试者具有与中隔肥大相关的≥50mmhg的静息或激发时动态lvot梯度。304.如权利要求303所述的方法，其中在valsalva操作或运动期间确定激发。305.如权利要求291-299中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前，所述受试者的lvef≥60％。306.如权利要求291-305中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述nyha分类的改善。307.如权利要求291-305中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述kccq的改善。308.如权利要求291-307中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂是肌球蛋白抑制剂。309.如权利要求308所述的方法，其中所述肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰或其药学上可接受的盐。310.如权利要求309所述的方法，其中玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为约2.5mg至约15mg。311.如权利要求309所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约5mg至约7.5mg或每天约7.5mg至约15mg。312.如权利要求309所述的方法，其中初始剂量为每天5mg，在剂量调整之前持续至少四周。313.如权利要求309-312中任一项所述的方法，其中施用所述治疗有效量每天一次持续16周或更长时间。314.如权利要求309-312中任一项所述的方法，其中施用所述治疗有效量每天一次持续32周或更长时间。315.如权利要求309-312中任一项所述的方法，其中施用所述治疗有效量每天一次持续96周或更长时间。316.如权利要求309所述的方法，其中玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天5mg，持续16周或更长时间。317.如权利要求316所述的方法，其中任选地在第4周、第8周、第12周或第16周对所述
受试者进行评价以实现剂量调整。318.如权利要求309所述的方法，其中玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天5mg，持续32周或更长时间。319.如权利要求318所述的方法，其中任选地在第4周、第8周、第12周或第16周、第20周、第24周、第28周或第32周对所述受试者进行评价以实现剂量调整。320.如权利要求309所述的方法，其中玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天5mg，持续96周或更长时间。321.如权利要求318所述的方法，其中任选地在第4周、第8周、第12周或第16周、第20周、第24周、第28周或第32周、第44周、第56周、第68周、第80周、第92周、第104周、第116周或第128周对所述受试者进行评价以实现剂量调整。322.如权利要求317、319或321中任一项所述的方法，其中每次剂量调整包括将所述剂量减少至每天2.5mg或1mg。323.如权利要求317、319或321中任一项所述的方法，其中每次剂量调整包括将所述剂量增加至每天7.5mg或15mg。324.如权利要求317、319或321-323中任一项所述的方法，其中所述剂量调整的评价包括评估以下任一项或多项：生命体征、体重、nyha功能类别、不良事件、合并用药、体格检查、kccq、静息valsalva、经胸超声心动图、经胸超声心动图检查、运动后、加速度计、霍特监测器应用、单12导联ecg、pk样品、血液化学和凝血、心脏生物标志物或探索性生物标志物。325.如权利要求324所述的方法，其中所述评价包括评估一种或多种心脏生物标志物。326.如权利要求325所述的方法，其中所述一种或多种心脏生物标志物包括nt-probnp或bnp。327.如权利要求325所述的方法，其中所述一种或多种心脏生物标志物包括心肌肌钙蛋白。328.如权利要求327所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白i(ctni)或高敏感性ctni(hs-ctni)。329.如权利要求327所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白t(ctnt)或高敏感性ctnt(hs-ctnt)。330.如权利要求324所述的方法，其中所述生命体征包括体温、心率(hr)、呼吸速率或血压。331.如权利要求324所述的方法，其中所述评价包括分析所述受试者的lvot梯度、左心室射血分数(lvef)、左心室(lv)充盈压或左心房大小。332.如权利要求324所述的方法，其中所述评价包括评估用玛伐凯泰治疗的所述受试者与用安慰剂治疗的所述受试者相比从基线至第16周的变化。333.如权利要求324所述的方法，其中所述评价包括评估用玛伐凯泰治疗的所述受试者的从基线至第16周的变化与从基线至第32周的变化的比较。334.如权利要求324所述的方法，其中所述评价包括评估用玛伐凯泰治疗的所述受试者与第1周至第16周用安慰剂治疗然后第17周至第32周用玛伐凯泰治疗的所述受试者相比从基线至第32周的变化。335.如权利要求331至334中任一项所述的方法，其中所述评价是评估所述受试者的
nyha功能类别、kccq-23分数、nt-probnp或bnp水平、心肌肌钙蛋白ctni或ctnt或lvot梯度的变化。336.如权利要求335所述的方法，其中所述评价是评估nt-probnp。337.如权利要求335所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白i(ctni)或高敏感性ctni(hs-ctni)。338.如权利要求335所述的方法，其中所述心肌肌钙蛋白是心肌肌钙蛋白t(ctnt)或高敏感性ctnt(hs-ctnt)。339.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在第16周、第32周、第80周和/或第128周重新评价所述受试者的srt资格。340.如权利要求324-339中任一项所述的方法，其中所述评价显示出如权利要求291-323中任一项所述的方法减少所述受试者对srt的需要。341.如权利要求324-339中任一项所述的方法，其中所述评价显示出如权利要求291-323中任一项所述的方法消除所述受试者对srt的需要。342.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者符合srt的条件，与acc/aha 2011和/或esc2014指导一致。343.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于(a)-(c)中的一项或多项：(a)nyha iii或iv类或ii类，伴有或不伴有劳力性症状；(b)与中隔肥大相关的≥50mmhg的静息或激发(即，valsalva或运动)时动态lvot梯度；以及(c)在个别操作者的判断中，目标前中隔厚度足以安全且有效地进行手术。344.如权利要求343所述的方法，其中所述受试者的特征在于(a)-(c)中的两项或更多项。345.如权利要求343所述的方法，其中所述受试者的特征在于(a)-(c)中的全部三项。346.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的肌钙蛋白水平和/或升高的nt-probnp或bnp水平。347.如权利要求346所述的方法，其中所述受试者的e/e'>14。348.如权利要求291-347中任一项所述的方法，其中所述受试者对于ohcm的标准护理治疗是难治的。349.如权利要求291-347中任一项所述的方法，其中所述受试者对于用β阻断剂、钙离子通道阻断剂、丙吡胺或其任何组合治疗ohcm是难治的。350.如权利要求291-349中任一项所述的方法，其中，在用肌球蛋白抑制剂、玛伐凯泰或其药学上可接受的盐治疗之前，所述受试者达到其用标准护理ohcm疗法的最大耐受医学治疗并保持症状性nyha iii或iv类以及大于或等于50mmhg的lvot梯度。351.如权利要求291-349中任一项所述的方法，其中，在用肌球蛋白抑制剂或玛伐凯泰或其药学上可接受的盐治疗之前，所述受试者达到其用β阻断剂、钙离子通道阻断剂和/或丙吡胺的最大耐受医学治疗并保持症状性nyha iii或iv类以及大于或等于50mmhg的lvot梯度。352.如权利要求291-351中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述肌球蛋白抑
制剂或玛伐凯泰或其药学上可接受的盐治疗的过程期间接受包含ohcm的标准护理治疗的辅助疗法。353.如权利要求291-351中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述肌球蛋白抑制剂或玛伐凯泰或其药学上可接受的盐治疗的过程期间接受包含β阻断剂、钙离子通道阻断剂、丙吡胺或其任何组合的辅助疗法。354.如权利要求291-353中任一项所述的方法，其中所述受试者被分类为nyha iv类。355.如权利要求291-354中任一项所述的方法，其中所述ohcm是症状性ohcm。356.如权利要求324所述的方法，其中所述评价包括分析lvot梯度和/或lvef。357.如权利要求356的方法，其包括如果所述受试者的lvot梯度大于30mmhg并且所述受试者的lvef大于或等于50％，则增加玛伐凯泰的剂量。358.如权利要求291-357中任一项所述的方法，其中所述待治疗的患者满足实施例6的纳入标准和排除标准。359.如权利要求293所述的方法，其中减小受试者接受srt的可能性包括：(1)患者进行srt的期望减小；和/或(2)所得srt指南资格的变化，以使得所述患者不再符合接受srt的条件。360.如权利要求293、294或359中任一项所述的方法，其中所述可能性的变化是基于基线时可能性的评估与第16周和/或第32周时可能性的评估的比较，并且其中受试者将接受srt的可能性的从基线的降低直至第16周实现并在第32周仍保持。361.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂或肌球蛋白抑制剂是玛伐凯泰，并且玛伐凯泰呈玛伐凯泰的结晶形式a。362.一种治疗或减轻经诊断患有症状性阻塞性hcm的患者的呼吸短促的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐每天一次，持续多于二十一周。363.如权利要求362所述的方法，其中通过患者报告问卷测量呼吸短促。364.如权利要求363所述的方法，其中所述问卷包含两个或更多个关于所述患者的呼吸短促症状的问题。365.如权利要求364所述的方法，其中所述问卷为hcmsq-so b。366.如权利要求362-365中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约2.5mg至约15mg。367.如权利要求362-366中任一项所述的方法，其中施用玛伐凯泰至少三十周。368.如权利要求362-367中任一项所述的方法，其中所述患者的lvef>50％。369.如权利要求362-368中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量导致所述患者的谷玛伐凯泰血浆浓度为约350至约700ng/ml。370.如权利要求362-369中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量导致所述患者的运动后lvot梯度小于约50mmhg或小于约30mmhg。371.一种增加经诊断患有症状性阻塞性hcm的患者的生活质量的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐持续至少三十周，其中通过相对于用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐治疗之前的所述患者的kccq分数的至少六个点的改善来测量所述患者的生活质量的改善。
372.如权利要求371所述的方法，其中所述kccq分数是基于使用kccq-css、kccq-oss或kccq-tss中任一种或全部。373.如权利要求371或372所述的方法，其中另外通过呼吸短促的改善来测量生活质量的改善。374.如权利要求373所述的方法，其中通过包含两个或更多个问题的问卷来确定呼吸短促的改善。375.如权利要求373所述的方法，其中通过hcmsq-sob分数来确定呼吸短促的改善。376.如权利要求371所述的方法，其中所述患者实现kccq分数的六个点的改善。377.如权利要求371-376中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约2.5mg至约15mg。378.如权利要求371-377中任一项所述的方法，其中所述患者的lvef>50％。379.如权利要求371-378中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量导致所述患者的谷玛伐凯泰血浆浓度为约350至约700ng/ml。380.如权利要求371-379中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量导致所述患者的运动后lvot梯度小于约30mmhg或小于约50mmhg。381.一种治疗有需要的患者的症状性阻塞性hcm的方法，其包括：向所述患者施用起始剂量为每天约2.5至约5mg的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及将所述起始剂量滴定至每天约2.5至约15mg的第二剂量；其中所述患者实现以下中的一项或多项：峰值耗氧量(pvo2)的至少1.5ml/kg/min的改善和nyha功能分类的一个或多个类别的降低；pvo2的3.0ml/kg/min或更多的改善以及nyha功能类别没有恶化；运动后lvot峰值lvot梯度的改善；nyha功能类别的至少1类改善；pvo2的改善；kccq分数的改善；hcmsq分数的改善；运动后lvot峰值lvot梯度<50mmhg；运动后lvot峰值lvot梯度<30mmhg；nt-probnp水平的改善；以及hs-ctni水平的改善。382.如权利要求381所述的方法，其中所述患者实现以下中的一项或多项：euroqol五维5级问卷分数的改善；工作效率和活动受损问卷分数的改善；改变的患者整体印象和严重性的患者整体印象分数的改善；以及每日步数和其他加速度计参数的改善。383.如权利要求381或382的方法，其包括滴定所述起始剂量以达到所述患者的约350至约700ng/ml的谷玛伐凯泰血浆浓度。
384.如权利要求383的方法，其包括滴定所述起始剂量以达到所述患者的约350至约700ng/ml的谷玛伐凯泰血浆浓度以及所述患者的小于约30mmhg的valsalva lvot梯度。385.如权利要求381-384中任一项所述的方法，其中所述起始剂量为每天2.5或5mg。386.如权利要求381-385中任一项所述的方法，其中所述第二剂量为每天2.5、5、10或15mg。387.如权利要求381-386中任一项所述的方法，其中每天施用玛伐凯泰至少约30周。388.如权利要求381-387中任一项所述的方法，其中所述待治疗的患者具有：(a)分类为nyha ii或nyha iii的ohcm；(b)如在静息时、valsalva操作之后或运动后通过超声心动图所评估，>50mmhg的lvot峰值梯度；以及(c)>55％的lvef。389.如权利要求381-388中任一项所述的方法，其中所述患者满足实施例7的表7.0中所列出的纳入和/或排除标准。390.如权利要求381-388中任一项所述的方法，其中将所述起始剂量滴定至每天约2.5至约15mg的第二剂量包括如果所述患者的valsalva lvot梯度小于20mmhg，则将所述起始剂量滴定至每天2.5mg的第二剂量。391.一种治疗有需要的患者的症状性阻塞性hcm的方法，其包括：向所述患者施用起始剂量为每天约2.5至约5mg的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；将所述起始剂量滴定至每天约2.5至约15mg的第二剂量以实现所述患者的小于约30mmhg的valsalva lvot梯度；其中所述患者实现以下中的一项或多项：峰值耗氧量(pvo2)的至少1.5ml/kg/min的改善和nyha功能分类的一个或多个类别的降低；pvo2的3.0ml/kg/min或更多的改善并且nyha功能类别没有恶化；运动后lvot峰值lvot梯度的改善；nyha功能类别的至少1类改善；pvo2的改善；kccq分数的改善；hcmsq分数的改善；运动后lvot峰值lvot梯度<50mmhg；运动后lvot峰值lvot梯度<30mmhg；nt-probnp水平的改善；以及hs-ctni水平的改善。392.如权利要求391所述的方法，其中所述患者实现以下中的一项或多项：euroqol五维5级问卷分数的改善；工作效率和活动受损问卷分数的改善；改变的患者整体印象和严重性的患者整体印象分数的改善；以及每日步数和其他加速度计参数的改善。393.如权利要求391或392所述的方法，其包括滴定所述起始剂量以实现所述患者的小于约30mmhg的valsalva lvot梯度和所述患者的约350至约700ng/ml的谷玛伐凯泰血浆浓度。
394.如权利要求391-393中任一项所述的方法，其中所述起始剂量为每天2.5或5mg。395.如权利要求391-394中任一项所述的方法，其中所述第二剂量为每天2.5、5、10或15mg。396.如权利要求391-395中任一项所述的方法，其中每天施用玛伐凯泰至少约30周。397.如权利要求391-396中任一项所述的方法，其中所述待治疗的患者满足实施例7的表7.0中的纳入和/或排除标准。398.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中玛伐凯泰是玛伐凯泰的结晶形式a。399.如权利要求391-398中任一项所述的方法，其中将所述起始剂量滴定至每天约2.5至约15mg的第二剂量以实现所述患者的valsalva lvot梯度小于约30mmhg包括如果所述患者的valsalva lvot梯度小于20mmhg，则将所述起始剂量滴定至每天2.5mg的第二剂量。400.一种治疗有需要的患者的hcm的方法，其包括以下步骤：(a)向所述患者施用治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐每天一次；(b)当所述患者的射血分数降低至低于阈值射血分数，则暂时中断施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；以及(c)恢复向所述患者施用治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐每天一次。401.如权利要求400所述的方法，其中所述阈值射血分数为50％。402.如权利要求400或401所述的方法，其包括(b)当所述患者的射血分数降低至低于所述阈值射血分数时，暂时中断施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐约4至约6周的时间段或直到射血分数返回至高于50％。403.如权利要求400-402中任一项所述的方法，其包括(c)恢复向所述患者施用治疗有效量的玛伐凯泰或其药学上可接受的盐每天一次，持续至少约4周。404.如权利要求400-403中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约2.5mg至约15mg。405.如权利要求399-403中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量导致所述患者的谷玛伐凯泰血浆浓度为约350至约700ng/ml，和/或所述治疗有效量导致所述患者的运动后lvot梯度小于约50mmhg或小于约30mmhg。406.如权利要求400-405中任一项所述的方法，其中，在根据步骤(c)的恢复施用之后，所述患者实现以下中的一项或多项：峰值耗氧量(pvo2)的至少1.5ml/kg/min的改善和nyha功能分类的一个或多个类别的降低；pvo2的3.0ml/kg/min或更多的改善并且nyha功能类别没有恶化；运动后lvot峰值lvot梯度的改善；nyha功能类别的至少1类改善；pvo2的改善；kccq分数的改善；hcmsq分数的改善；运动后lvot峰值lvot梯度<50mmhg；运动后lvot峰值lvot梯度<30mmhg；
nt-probnp水平的改善；以及hs-ctni水平的改善。406.如权利要求405所述的方法，其中所述患者实现以下中的一项或多项：euroqol五维5级问卷分数的改善；工作效率和活动受损问卷分数的改善；改变的患者整体印象和严重性的患者整体印象分数的改善；以及每日步数和其他加速度计参数的改善。407.如权利要求362-406中任一项所述的方法，其中所述患者实现运动后峰值lvot梯度的改善和nyha功能分类的至少1类改善。408.如权利要求407所述的方法，其中所述患者实现<50mmhg的运动后峰值lvot梯度和nyha功能分类的至少1类改善。409.如权利要求408所述的方法，其中所述患者实现<30mmhg的运动后峰值lvot梯度和nyha功能分类的至少1类改善。410.一种治疗作为玛伐凯泰代谢不良者的受试者的肥厚性心肌症(hcm)的方法，其包括：以每天2.5mg的量向所述受试者施用玛伐凯泰的起始剂量；以及基于所述受试者的药物动力学测量值和/或lvot梯度滴定至后续剂量。411.如权利要求410所述的方法，其中所述后续剂量是基于所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度。412.如权利要求410所述的方法，其中所述后续剂量是基于所述受试者的体重。413.如权利要求410所述的方法，其中所述后续剂量是基于所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度和所述受试者的体重。414.如权利要求410-413中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为1mg。415.如权利要求410-413中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约5mg、10mg或15mg。416.如权利要求410-415中任一项所述的方法，其中所述玛伐凯泰代谢不良者具有cyp2c19代谢不良者基因型。417.如权利要求416所述的方法，其中所述玛伐凯泰代谢不良者具有cyp2c19*2/*2、*2/*3或*3/*3基因型。418.如权利要求410-417中任一项所述的方法，其中所述玛伐凯泰代谢不良者是亚洲后裔。419.如权利要求418所述的方法，其中所述玛伐凯泰代谢不良者是日本后裔。420.如权利要求410-419中任一项所述的方法，其中施用所述后续剂量使所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度保持在350与700ng/ml之间。421.如权利要求410-419中任一项所述的方法，其中如果施用所述起始剂量之后，所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度高于700ng/ml，则所述后续剂量为约1mg。422.如权利要求410-419中任一项所述的方法，其中如果施用所述起始剂量之后，所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度低于350ng/ml，并且施用所述起始剂量之后，所述受试者的valsalva梯度大于或等于30mmhg，则所述后续剂量为约5mg。423.如权利要求410-422中任一项所述的方法，其中所述hcm是阻塞性hcm(ohcm)。
424.如权利要求410-423中任一项所述的方法，其中所述方法降低作为玛伐凯泰代谢不良者的所述受试者的不良事件的风险。425.如权利要求410-424中任一项所述的方法，其中所述方法降低作为玛伐凯泰代谢不良者的所述受试者的收缩功能障碍的风险。426.一种治疗作为亚洲后裔的受试者的hcm的方法，其包括：以每天2.5mg的量向所述受试者施用玛伐凯泰的起始剂量；以及基于所述受试者的药物动力学测量值和/或lvot梯度滴定至后续剂量。427.如权利要求426所述的方法，其中所述后续剂量是基于所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度。428.如权利要求426所述的方法，其中所述后续剂量是基于所述受试者的体重。429.如权利要求426所述的方法，其中所述后续剂量是基于所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度和所述受试者的体重。430.如权利要求426-429中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为1mg。431.如权利要求426-429中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为5mg、10mg或15mg。432.如权利要求426-431中任一项所述的方法，其中施用所述后续剂量使所述受试者的玛伐凯泰血浆浓度保持在350与700ng/ml之间。433.如权利要求426-432中任一项所述的方法，其中如果所述受试者体重低于50kg或低于45kg，则所述后续剂量为约1mg。434.如权利要求426-433中任一项所述的方法，其中如果所述受试者体重高于70kg，则所述后续剂量为约5mg。435.如权利要求426-434中任一项所述的方法，其中所述hcm是阻塞性hcm(ohcm)。436.如权利要求426-435中任一项所述的方法，其中所述亚洲后裔是日本后裔。437.如权利要求426-435中任一项所述的方法，其中所述亚洲后裔是日本后裔、中国后裔、泰国后裔、韩国后裔、菲律宾后裔、印尼后裔或越南后裔。438.一种玛伐凯泰的纯化结晶形式，其表征为形式a，其基本上不含玛伐凯泰的其他结晶或非晶形式。439.如权利要求438所述的纯化结晶形式，其中玛伐凯泰具有至少95％或至少99％的手性纯度。440.如权利要求438所述的纯化结晶形式，其具有包含以下的x射线粉末衍射谱：在18.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰和至少四个选自由10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、20.0、22.5、25.7、26.2和29.2
°
2θ组成的组且方差为
±
0.1
°
2θ的峰。441.如权利要求438所述的纯化结晶形式，其具有包含以下的x射线粉末衍射谱：在18.8
°
2θ
±
0.1
°
2θ处的峰和至少八个选自由10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、20.0、22.5、25.7、26.2和29.2
°
2θ组成的组且方差为
±
0.1
°
2θ的峰。442.如权利要求438所述的纯化结晶形式，其具有包含以下的x射线粉末衍射谱：在10.0、11.7、14.6、15.7、16.2、17.5、18.8、20.0、22.5、25.7、26.2和29.2
°
2处且方差为
±
0.1
°
2θ的峰。443.如权利要求438-442中任一项所述的纯化结晶形式，其具有以原始布拉维晶格且空间群为p212121的斜方晶系。
444.如权利要求438-443中任一项所述的纯化结晶形式，其中在约25℃下，所述结晶形式具有以下晶胞参数：式具有以下晶胞参数：式具有以下晶胞参数：α＝90.00
°
，β＝90.00
°
，以及γ＝90.00
°
。445.如权利要求438-444中任一项所述的纯化结晶形式，其为按重量计至少99.5％形式a。446.一种制备如权利要求438-445中任一项的结晶固体的方法，所述方法包括：在乙醇或乙醇/水混合物中再结晶所述化合物以形成具有形式a的结晶固体。447.如权利要求446的方法，所述方法还包括：添加具有形式a的晶种。448.如权利要求446或447的方法，所述方法还包括：在约5℃与约10℃之间的内部温度下搅拌该结晶固体的浆液达约24小时的时间段。449.如权利要求446-448中任一项所述的方法，所述方法还包括：用甲基叔丁基醚洗涤固体再结晶产物。450.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如权利要求438-445中任一项所述的具有形式a的结晶固体。451.如权利要求450的药物组合物，其基本上由如前述权利要求中任一项的具有形式a的结晶固体组成。452.如本文任一权利要求所述的方法，其中所述肌球蛋白调节剂、肌球蛋白抑制剂或玛伐凯泰是玛伐凯泰的结晶形式a。453.如权利要求452所述的方法，其中所述玛伐凯泰的结晶形式a是如权利要求438-445中任一项所述的纯化结晶形式。454.一种治疗有需要的患者的症状性ohcm的方法，其包括：向所述患者施用每天5mg的起始剂量玛伐凯泰或其药学上可接受的盐持续至少4周；评估所述患者的以valsalva操作的lvot梯度以确定第一valsalva梯度；当所述第一valsalva梯度小于20mmhg时，将玛伐凯泰或其药学上可接受的盐的剂量减少至每天2.5mg；继续施用玛伐凯泰或其药学上可接受的盐；评估所述患者的以valsalva操作的lvot梯度以确定第二valsalva梯度；以及当所述第二valsalva梯度大于30mmhg时，将所述剂量从每天2.5mg增加至5mg或从每天5mg增加至10mg。455.如权利要求454所述的方法，其中在施用约4-6周之后测量所述第一valsalva梯度。456.如权利要求454或455所述的方法，其中在施用约12周之后测量所述第二valsalva梯度。
457.如权利要求454-456中任一项所述的方法，其还包括在施用之前评估所述患者的lvef，其中当所述lvef大于或等于55％时，开始施用所述起始剂量。458.如权利要求454-456中任一项所述的方法，其还包括在施用期间评估所述患者的lvef，并且当所述患者的lvef小于50％时，暂时中断施用。459.如权利要求458所述的方法，其中中断施用4-6周或直至lvef返回至大于或等于50％。460.如权利要求454-459中任一项所述的方法，其中当所述第二valsalva梯度大于30mmhg并且所述患者具有大于或等于55％的lvef时，将所述剂量从每天2.5mg增加至5mg或从每天5mg增加至10mg。461.如权利要求454-459中任一项所述的方法，其还包括评估所述患者的以valsalva操作的lvot梯度以确定第三valsalva梯度并且当所述第三valsalva梯度大于30mmhg时，将所述剂量从每天2.5mg增加至5mg、从每天5mg增加至10mg或从每天10mg增加至15mg。462.如权利要求461所述的方法，其中当所述第三valsalva梯度大于30mmhg并且所述患者具有大于或等于55％的lvef时，将所述剂量从每天2.5mg增加至5mg，从每天5mg增加至10mg或从每天10mg增加至15mg。

技术总结
本文公开了治疗方法及可结合那些治疗使用的诊断方法，所述治疗方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的肌球蛋白调节剂或其药学上可接受的盐。由于在临床前环境中用玛伐凯泰以及用玛伐凯泰和其他肌球蛋白抑制剂进行的临床试验中展现的观察结果，本文提供了关于如何有利地使用肌球蛋白抑制剂来影响HCM和其他疾病的疾病状态的新见解。他疾病的疾病状态的新见解。


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：迈奥卡迪亚公司
技术研发日：2020.11.10
技术公布日：2022/8/26