YAP/TAZ抑制剂-2在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其涉及yap/taz抑制剂-2在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用。

背景技术：

1、感染性角膜疾病是指角膜受病毒、真菌或细胞菌等病原体感染而引起的炎症和组织病变。角膜浅层有丰富的三叉神经末梢，故该病常有明显的刺激症状，有畏光、流泪、酸痛等。感染性角膜炎病一般沿三叉神经发病，病变部位侵犯较深，其感觉减退，但因炎症刺激角膜病变的邻近组织，因此刺激症状仍较明显。感染性角膜炎中的病毒性角膜炎病程长，愈后差且易复发，该病常有明显的刺激症状，畏光、流泪、酸痛等，病人常主诉有视物模糊，常可伴有葡萄膜反应，甚至出现虹膜睫状体炎、前房积脓，或继发青光眼，是临床上较为常见的致盲眼病之一。真菌性角膜炎在初期，菌丝在角膜内水平生长，严重时，可穿过角膜后弹力层进入眼内，眼部可出现明显的异物感或刺痛，视力模糊等症状，伴有少量分泌物，角膜病灶处有隆起，形成内皮斑、免疫环、前房积脓等严重的体征。细菌性角膜炎临床症状为病人患眼有畏光、流泪、疼痛、眼睑痉挛、视力障碍等症状随着病情发展，浸润灶迅速扩大，继而形成溃疡，溃疡表面和结膜囊多有脓性分泌物，出现虹膜睫状体炎、角膜穿孔、角膜瘘等并发症。

2、目前，对于感染性角膜疾病的治疗主要是进行抑制病原体繁殖和缓解炎症对眼部刺激为原则进行治疗。患者可以服用抗病毒或抗菌药物，以及消炎止痛药物进行治疗感染性角膜疾病。重度感染性角膜疾病通常需要进行角膜移植治疗。目前用于治疗感染性角膜疾病的药物主要针对炎症因子，没有恢复角膜上皮功能和特性的功能。因此，寻找即能够高效抑制病原微生物感染引起的免疫应答，又能够恢复角膜上皮功能和特性的治疗药物对临床治疗感染性角膜疾病具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而能够高效一直病原微生物感染引起的免疫应答，同时能够恢复角膜上皮功能和特性的感染性角膜疾病治疗药物yap/taz抑制剂-2在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、第一方面，本发明提供了yap/taz抑制剂-2和/或其衍生物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用；所述yap/taz抑制剂-2的化学结构式如下式所示：

4、

5、本发明首次发现在细胞实验水平和动物实验水平上发现yap/taz抑制剂-2能够有效抵抗由di引起的角膜损伤。通过细胞实验发现yap/taz抑制剂-2能够激活角膜上皮细胞特性基因的表达，促进角膜上皮细胞分化；通过动物实验发现yap/taz抑制剂-2能够有效缓解角膜上皮细胞病变，维持角膜的透明性和完整性，使角膜的特性和生理功能恢复正常。

6、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述yap/taz抑制剂-2衍生物为yap/taz抑制剂-2在药学上可接受的盐和立体异构体中的至少一种。

7、第二方面，本发明提供了yap/taz抑制剂-2联合抗角膜损伤药物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用。

8、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述抗角膜损伤药物包括笛族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄喋吟衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-vegf抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物和抗血管生成化合物中的至少一种。

9、第三方面，本发明提供了yap/taz抑制剂-2联合抗炎药物和/或抗病原微生物药物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用。

10、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述由病原微生物感染引起的角膜疾病为由病原微生物感染引起的角膜上皮细胞损伤疾病。

11、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述由病原微生物感染引起的角膜疾病包括单纯疱疹性角膜炎、牛痘性角膜炎、带状疱疹性角膜炎、丝状角膜炎、镰刀菌属和曲霉菌属真菌性角膜炎、金色葡萄球菌性角膜炎、大肠埃希菌性角膜炎、链球菌性角膜炎、绿脓杆菌性角膜炎、流感嗜血杆菌性角膜炎、奈瑟淋球菌性角膜炎、角膜溃疡和角膜穿孔中的至少一种。

12、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述yap/taz抑制剂-2的有效剂量为生物体每1kg体重施用10-100μg的yap/taz抑制剂-2。

13、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述yap/taz抑制剂-2的有效剂量为生物体每1kg体重施用25-80μg的yap/taz抑制剂-2。

14、第四方面，本发明提供了一种预防和/或治疗感染性角膜疾病的药物，包括上述的yap/taz抑制剂-2和/或其衍生物、抗角膜损伤药物、抗炎药物和抗病原微生物药物中的至少一种；所述预防和/或治疗感染性角膜疾病的药物还包括药学上可接受的载体。

15、作为本发明所述药物的优选实施方式，所述感染性角膜疾病的药物的剂型包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、微囊、微球、注射液、脂质体和气雾剂中的至少一种。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

17、1、本发明首次发现在细胞实验水平和动物实验水平上发现yap/taz抑制剂-2能够有效抵抗由di引起的角膜损伤。通过细胞实验发现yap/taz抑制剂-2能够激活角膜上皮细胞特性基因的表达，促进角膜上皮细胞分化；通过动物实验发现yap/taz抑制剂-2能够有效缓解角膜上皮细胞病变，维持角膜的透明性和完整性，使角膜的特性和生理功能恢复正常。

18、2、本发明发现yap/taz抑制剂-2的药效较高，且无明显药物毒性可成为临床上治疗感染性角膜疾病的一种强有效的靶点药物。

技术特征：

1.yap/taz抑制剂-2和/或其衍生物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用；所述yap/taz抑制剂-2的化学结构式如下式所示：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述yap/taz抑制剂-2衍生物为yap/taz抑制剂-2在药学上可接受的盐和立体异构体中的至少一种。

3.yap/taz抑制剂-2联合抗角膜损伤药物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗角膜损伤药物包括笛族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄喋吟衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-vegf抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物和抗血管生成化合物中的至少一种。

5.yap/taz抑制剂-2联合抗炎药物和/或抗病原微生物药物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用。

6.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述由病原微生物感染引起的角膜疾病为由病原微生物感染引起的角膜上皮细胞损伤疾病。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述由病原微生物感染引起的角膜疾病包括单纯疱疹性角膜炎、牛痘性角膜炎、带状疱疹性角膜炎、丝状角膜炎、镰刀菌属和曲霉菌属真菌性角膜炎、金色葡萄球菌性角膜炎、大肠埃希菌性角膜炎、链球菌性角膜炎、绿脓杆菌性角膜炎、流感嗜血杆菌性角膜炎、奈瑟淋球菌性角膜炎、角膜溃疡和角膜穿孔中的至少一种。

8.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述yap/taz抑制剂-2的有效剂量为生物体每1kg体重施用10-100μg的yap/taz抑制剂-2。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述yap/taz抑制剂-2的有效剂量为生物体每1kg体重施用25-80μg的yap/taz抑制剂-2。

10.一种预防和/或治疗感染性角膜疾病的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的yap/taz抑制剂-2和/或其衍生物、抗角膜损伤药物、抗炎药物和抗病原微生物药物中的至少一种；所述预防和/或治疗感染性角膜疾病的药物还包括药学上可接受的载体。

技术总结本发明涉及YAP/TAZ抑制剂‑2和/或其衍生物在制备预防和/或治疗由病原微生物感染引起的角膜疾病药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明首次发现在细胞实验水平和动物实验水平上发现YAP/TAZ抑制剂‑2能够有效抵抗由DI引起的角膜损伤。通过细胞实验发现YAP/TAZ抑制剂‑2能够激活角膜上皮细胞特性基因的表达，促进角膜上皮细胞分化；通过动物实验发现YAP/TAZ抑制剂‑2能够有效缓解角膜上皮细胞病变，维持角膜的透明性和完整性，使角膜的特性和生理功能恢复正常。技术研发人员：李名森,郭慧珍受保护的技术使用者：中山大学中山眼科中心技术研发日：技术公布日：2024/6/11