一种载有锰(III)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂及其制备方法和应用

本发明涉及二维纳米材料和磁共振成像造影剂领域，具体涉及一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、磁共振成像(magnetic resonance imaging,mri)技术具有高分辨率、多参数成像、无创性、软组织分辨力高、多方位成像等优势，可为疾病诊断提供更准确的病灶信息，以便形成更佳的治疗方案，目前已广泛应用于临床诊断。在临床应用中，为确保诊断的准确性，通常辅以磁共振成像造影剂(mri contrast agents,mrica)以缩短成像时间，提高正常部位与患病部位成像的对比度和清晰度，从而提高诊断准确率。磁共振成像造影剂通过改变体内局部组织中水质子的弛豫效率(relaxivity,r)，与周围组织形成对比，从而达到造影目的。

2、目前临床上使用最为广泛的是水溶性钆(iii)类(gd3+)小分子配合物阳性造影剂(t1型造影剂)，但存在低敏感性(尤其是高磁场下)、快排出性的缺点，极大程度上增加了自由的高毒性gd3+在体内释放和积累的几率。然而，目前认为含钆(iii)磁共振造影剂肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,nsf)具有风险，其中magnevist、omniscan和optimark三种临床常用的含钆(iii)造影剂存在较高的nsf风险，因此，这三种药物严禁用于患有急性肾损伤、严重慢性肾脏疾病的患者。同时，在使用钆(iii)类造影剂后会造成gd3+在脑部组织的沉积。基于钆(iii)类造影剂的这些缺点，发展弛豫效率高、造影能力强且低毒稳定的非钆(iii)类mri造影剂成为了当下的必然需求。

3、高自旋的d4锰离子(mn3+)是强顺磁体，是发展非钆(iii)类mri造影剂的理想替代品。mn3+可与卟啉环形成稳定的配合物，所形成的锰(iii)卟啉相较于同剂量的钆(iii)类mri造影剂具有更高的弛豫效率、更优的生物安全性，且锰(iii)卟啉还具有优异的肿瘤靶向性，是新一代非钆(iii)类mri造影剂研究的热点。目前主要集中于开发具有更高弛豫效率或具有智能响应能力的锰(iii)卟啉mri造影剂。

4、纳米材料的出现和纳米技术的发展为癌症的诊疗带来了更多的可能。相较于传统载药体系，纳米载体具有更小的尺寸，便于体内运输，也比大分子更易进入肿瘤细胞，从而增加肿瘤区域药物浓度和降低药物毒副作用。其中，层状双氢氧化物(layered doublehydroxides，ldh)因其独特的结构和优异的化学性质，被广泛应用于药物的运输和释放。ldh是具有一层正电离子层和一层负电熵层的层状结构。其中，正电离子层是由m2+和m3+离子形成的六方近似八面体结构；负电熵层是由氧化物或羟氧化物组成。这种带电荷的双层结构使具有较高的药物负载率、良好的生物相容性和酸响应性等特点，可作为一种ph响应型载体用于智能型磁共振成像造影剂的开发。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明提供了一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂及其制备方法和应用。

2、鉴于此，本发明实施例提供了一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂及其制备方法和应用。

3、第一方面，本发明提供了一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂，包括作为载体的层状双金属氢氧化物以及通过静电作用负载在层状双金属氢氧化物层间的锰(iii)卟啉，结构式如下：

4、

5、其中，锰(iii)卟啉中带负电的磺酸基团和层状双金属氢氧化物中带正电的金属离子通过静电作用使得二者稳定结合，锰(iii)卟啉中锰离子与水配位的位点和层状双金属氢氧化物中的羟氧基配位，根据mr造影剂影响因素理论，这会导致锰(iii)卟啉的mr造影能力被减弱；层状双金属氢氧化物结构对ph敏感，在ph 5.1～6.5有良好的崩解效果，崩解后，释放出的锰(iii)卟啉与水配位，mr造影能力提升。

6、进一步地，所述锰(iii)卟啉mnp为5,10,15,20-四(4-磺酸基苯基)锰(iii)卟啉、5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三(4-磺酸基苯基)锰(iii)卟啉、5,10-二(4-氨基苯基)-15,20-二(4-磺酸基苯基)锰(iii)卟啉、5,15-二(4-氨基苯基)-10,20-二(4-磺酸基苯基)锰(iii)卟啉中的一种。

7、进一步地，所述层状双金属氢氧化物中的金属离子分别为铝离子al3+和二价金属阳离子m2+(m2+＝ca2+、mg2+、mn2+、fe2+、co2+、ni2+、cu2+或zn2+)中的一种。

8、第二方面，本发明提供的一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂的制备方法，具体包括：

9、将mcl2水合物溶于蒸馏水，形成浓度为3μmol/ml的mcl2水合物水溶液；

10、将alcl3·6h2o溶于蒸馏水，形成浓度为1μmol/ml的alcl3·6h2o水溶液；

11、将锰(iii)卟啉溶于蒸馏水，形成度为1μmol/ml的锰(iii)卟啉水溶液；

12、将mcl2水合物水溶液、alcl3·6h2o水溶液、锰(iii)卟啉水溶液按照体积比3：2～4：2～4混合后，调节混合液的ph至10～13之间，氮气保护下，充分反应；

13、反应结束后，将混合液高速离心至上清液澄清，收集离心后的沉淀，加水超声混匀后低速离心；收集上清液，即为载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂mnp-ldh；

14、进一步地，mcl2水合物水溶液、alcl3·6h2o水溶液、以及锰(iii)卟啉水溶液混合的体积比为3：2～4：2～4，反应时间为24～48h；

15、进一步地，高速离心的转速为14000～18000rpm，离心的时间为30～50min；低速离心转速为3000～4000rpm，离心的时间为3～5min；超声分散的功率为600w，超声分散的时间为45～90s；

16、进一步地，所述的锰(iii)卟啉修饰的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂，其特征在于，所述锰(iii)卟啉修饰的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂为二维层状纳米材料，所述二维层状纳米材料的平均水合粒径为120～200nm，表面zeta电位为-52～-39mv，在ph5.1～6.5之间显示出比ph 7～7.35更高的磁共振造影能力；

17、第三方面，本发明提供了一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂在磁共振成像中的应用。

18、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

19、(1)本发明提供的一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂，其合成方法简单、纯化简便、产率高，所获得的纳米材料中造影分子锰(iii)卟啉的负载量高；

20、(2)本发明提供的一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂，锰(iii)卟啉中带负电的磺酸基团和层状双金属氢氧化物中带正电的金属离子通过静电作用使得二者稳定结合；锰(iii)卟啉中锰离子与水配位的位点和层状双金属氢氧化物中的羟氧基配位，导致锰(iii)卟啉的mr造影能力被减弱；层状双金属氢氧化物对ph敏感，在ph 5.1～6.5有良好的崩解效果，崩解后，锰(iii)卟啉与水配位，mr造影能力提升；

21、(3)本发明提供的一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂，因为层状双金属氢氧化物表面正电荷的静电斥力作用，本发明提供的层状双金属氢氧化物纳米片分散性和稳定性好，粒径适宜，可通过高渗透长滞留效应(enhancedpermeability and retention effect，epr效应)在肿瘤部位富集；

22、(4)本发明提供的一种载有锰(iii)卟啉的层状双金属氢氧化物磁共振成像造影剂，对肿瘤微环境有良好的ph敏感性，在肿瘤部位可快速崩解释放出造影分子锰(iii)卟啉，可精准、特异性的显示原位肿瘤病灶，在医学成像领域具有广阔的研究和应用前景。