一种MAPK12抑制剂及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

本技术涉及医药，尤其是一种mapk12抑制剂及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、结直肠癌、胃癌和胰腺癌是死亡率很高的消化道恶性肿瘤，乳腺癌是发生率和死亡率高居前三的恶性实体肿瘤。这些癌症早期症状不明显，例如大部分结直肠癌和胃癌患者在初诊时癌细胞已扩散和转移，为临床诊治带来了极大的挑战。目前，对于这些实体肿瘤的治疗策略仍然是优先考虑行根治性手术治疗，并辅以放疗和化疗，然而由于恶性实体肿瘤具有发展快、难发现以及手术根治不完全等复杂因素，导致了扩散和转移。此时化疗将作为主要手段用于治疗。化疗药物包括很多种类，例如烷化剂，抗代谢药，抗肿瘤类抗生素等。由于化疗药物属于细胞毒性药物，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞，毒副作用限制了很多化疗药的使用。因此寻找有效性强、安全性佳的治疗手段对延长患癌患者生存期、改善生活质量具有重要意义。

2、许多研究表明蛋白激酶在人类肿瘤发生发展中具有关键作用，是癌症基因普查中占比最多的一类，激酶和磷酸酶介导的可逆性蛋白磷酸化在调节细胞增殖、凋亡、亚细胞转位、炎症和代谢等细胞功能中具有关键作用。激酶调节剂已成为用于癌症治疗的主要焦点。自伊马替尼2001年获批以来，当前已经有70多种激酶抑制剂获得批准。现阶段激酶抑制剂的发展仍存在较多问题，激酶抑制剂可以延缓肿瘤的进展却无法治愈，因为晚期肿瘤会找到逃避途径来逃脱靶点抑制，从而引发耐药性。这也是激酶抑制剂现在除了选择性以外所面临的另外一个亟待解决的问题。基于激酶在肿瘤治疗中的重要作用，需要将其作为抗肿瘤药物的靶点，合理设计新型激酶抑制剂的开发，尤其是针对结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤，寻找安全性佳、疗效好的靶向治疗小分子化合物。

技术实现思路

1、本技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种mapk12抑制剂及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

2、为实现上述目的，本技术采取的技术方案为：

3、本技术提供了一种mapk12抑制剂及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述mapk12抑制剂的分子式为c42h50n2o6，结构式如式(i)所示；

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5、本技术的mapk12抑制剂的分子式为c42h50n2o6，结构式如式(i)所示，该小分子来源于molport，化合物编号为molport-044-810-679。

6、本技术的小分子化合物从zinc15化学数据库中筛选得到，名称为zinc000824519333。该小分子目前在生物体内和体外的功能未知，在本说明书中用“mim2”指代。

7、本技术通过实验可知，mim2可有效抑制肿瘤体外增殖能力，且mim2可有效抑制肿瘤的体内增殖能力，有望作为抗肿瘤小分子药物应用于肿瘤(包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌中的至少一种)的治疗。

8、作为本技术所述应用的优选实施方式，所述mapk12抑制剂的质量浓度≥1μm。

9、采用本技术浓度的mapk12抑制剂对结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌细胞株的杀伤具有剂量依赖性，通过ic50值的计算发现mim2对正常细胞的杀伤作用较弱，表明mim2的特异性较高，对肿瘤细胞具有显著杀伤作用。且随着时间的推移，结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌细胞株在mim2处理下逐渐死亡，而对照组细胞可以正常生长。

10、作为本技术所述应用的优选实施方式，所述mapk12抑制剂的质量浓度为1～200μm。

11、作为本技术所述应用的优选实施方式，所述mapk12抑制剂的衍生物包括mapk12抑制剂药学上可接受的盐、mapk12抑制剂药学上可接受的酯、mapk12抑制剂药学上可接受的醚、mapk12抑制剂药学上可接受的酰胺、mapk12抑制剂药学上可接受的糖基化物中的至少一种。

12、本技术的mapk12抑制剂的衍生物为体内水解得到与mim2具有相同或相近药学活性的mim2衍生物。

13、药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。

14、“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质，在生物学或其他方面不是不期望的，并用无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及所述有机酸例如但不限于乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑10磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷1,2二磺酸、乙烷磺酸、2羟基乙烷磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸等。

15、“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质，在生物学或其他方面不是不期望的盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、n乙基哌啶、多胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡碱。

16、作为本技术所述应用的优选实施方式，所述肿瘤为癌症。

17、作为本技术所述应用的优选实施方式，所述癌症包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌中的至少一种。

18、本技术的mim2可有效抑制结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌细胞的体外增殖能力，在nsg小鼠中mim2可有效抑制结直肠癌的体内增殖能力，有望作为抗肿瘤小分子药物应用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。

19、所述结直肠癌包括dld1细胞株或hct116细胞株；所述胃癌包括nci-n87细胞株或snu668细胞株；所述胰腺癌包括aspc-1细胞株或hpac细胞株；所述乳腺癌包括skbr3细胞株或mda-mb-231细胞株。

20、本技术提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括上述mapk12抑制剂及其衍生物。

21、采用本技术的药物组合物可以有效治疗结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤，在体外抑制结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌细胞的增殖，在nsg小鼠中mim2可有效抑制结直肠癌的体内增殖能力。

22、作为本技术所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物还包括辅料。

23、此外，还需说明的是，在本技术所提到的产品或药物中，可根据需要配合通常加入可接受的载体、稀释剂或赋形剂，包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

24、作为本技术所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物制成外用制剂，所述外用制剂包括栓剂或灌肠剂。

25、在本技术所提到的产品或药物还可根据需要制成小剂量注射剂、冻干粉针剂、大容量注射剂、普通片剂、普通胶囊、软胶囊剂、丸剂、微丸剂、颗粒剂、缓释片剂、含片、口腔速崩片、分散片、泡腾片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的ph依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂、凝胶剂、软膏剂等剂型。

26、在一些具体方案中，术语“治疗”是指在疾病、病症或医学病状方面获得有益或期望结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。治疗益处意为消除或改善正在治疗的潜在病症。另外，通过消除或改善与潜在病症相关的一个或多个生理症状来实现治疗益处，从而观察到个体的好转，尽管该个体仍可能罹患该潜在病症。

27、与现有技术相比，本技术的有益效果是：

28、本技术提供了一种mapk12抑制剂及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，本技术的mapk12抑制剂(即mim2)，mim2可有效抑制结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌细胞的体外增殖能力，在nsg小鼠中mim2可有效抑制结直肠癌的体内增殖能力，有望作为抗肿瘤小分子药物应用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。