肺微乳头腺癌复发预测标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质

本发明属于肿瘤生物医学，涉及一种肺微乳头腺癌复发风险预测的装置及其应用。

背景技术：

1、全球肺癌发病率和病死率均位于恶性肿瘤前列[1]。肺癌中以肺腺癌占比最高，约53％[2]。2021年版who肺肿瘤组织学分型，将肺腺癌分为微浸润性腺癌、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。其中，肺浸润性非黏液腺癌常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，大多数肺腺癌在组织学上具有异质性，并且有混合生长模式[3]。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各种亚型所占比例以5％为增量[4]。

2、对于ⅰ～ⅲ期肺腺癌患者，根治性手术切除术是最佳治疗方案，5年无病生存率(disease-free survival,dfs)在17％-73％之间[5]。有些患者分期早，并采用标准手术方式，但仍可能很快复发转移，这可能跟病理类型有关。不同的病理亚型具有不同的预后。i～iii期可手术患者中，微乳头成分为主的肺腺癌5年dfs率低于微乳头阴性患者(约34％vs45％)，5年os率也显著低于微乳头阴性患者(64％vs 91％)，并且微乳头成分占比越高，患者预后越差[6-8]。有研究发现，肺微乳头腺癌即使肿瘤很小，也有可能出现淋巴管癌栓或早期的远处转移，比如侵犯胸膜及骨转移等[9-11]。

3、目前，复发风险评估主要基于临床病理特征，例如tnm分期、病理亚型、胸膜侵犯、脉管侵袭等，忽略了分子学特性可能带来的风险与获益[12]。随着分子生物学的发展，部分研究开始探索肿瘤基因组特征在早中期肺腺癌患者复发风险中的预测作用。基于血浆循环肿瘤dna(ctdna)的微小残留病灶评估复发风险的研究越来越多，有研究发现，术后7天血浆ctdna阳性或者序列血浆ctdna阳性的患者术后复发风险显著更高[13]。另有研究发现，携带kras基因突变和rbm10蛋白低表达的i期肺腺癌患者复发风险更高[14]。针对高复发风险的肺腺癌患者，临床可能增加辅助治疗来降低复发风险，同时密切随访，及早发现肿瘤复发并进行临床干预，改善预后，提高生活质量。

4、肺微乳头腺癌作为肺腺癌中复发风险较高的一个亚型，2023年csco非小细胞肺癌诊疗指南中，针对ⅰb期不论术后切缘状态额如何，若病理亚型以微乳头或实体型为主，均推荐患者增加辅助化疗(2b类)[15]。但实际上并非所有肺微乳头腺癌都可能复发转移，个别患者增加辅助化疗，可能存在过度治疗的情况。如何个性化治疗，是目前临床亟待解决的问题。临床上需要一种针对早中期肺微乳头腺癌复发风险评估的模型，针对不同患者定制个性化治疗和随访方案，为患者带来更好的生存获益。

5、参考文献

6、1.siegel r l,miller k d,wagle n s,et al.cancer statistics,2023[j].cacancer j clin,2023,73(1):17-48.

7、2.杨军,李贺,郑荣寿,等.8 081例原发性肺癌临床特征分析[j].中华肿瘤杂志,2019,41(6):471-476.

8、3.nicholson ag,tsao m s,beasley m b,et al.the 2021who classificationof lung tumors:impact of advances since 2015[j].journal of thoracic oncology,2022,17(3):362-387.

9、4.韩宝惠.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)[j].chinese journal ofoncology/zhonghua zhongliu zazhi,2022,44(6).

10、5.刘显平,李晓,杨帆.非小细胞肺癌根治性切除术后复发转移模式研究进展[j].chinese journal of lung cancer,2022,25(1):26.

11、6.zhang y,wang r,cai d,et al.acomprehensive investigation ofmolecular features and prognosis of lung adenocarcinoma with micropapillarycomponent[j].journal of thoracic oncology,2014,9(12):1772-1778.

12、7.peng b,li g,guo y.prognostic significance of micropapillary andsolid patterns in stage ia lung adenocarcinoma[j].american journal oftranslational research,2021,13(9):10562.

13、8.nagano t,ishii g,nagai k,et al.structural and biological propertiesof a papillary component generating a micropapillary component in lungadenocarcinoma[j].lung cancer,2010,67(3):282-289.

14、9.dai c,xie h,kadeer x,et al.relationship of lymph nodemicrometastasis and micropapillary component and their joint influence onprognosis of patients with stage i lung adenocarcinoma[j].the americanjournal of surgical pathology,2017,41(9):1212-1220.

15、10.yu s,you c,yan r,et al.establishment and validation of a nomogrammodel for predicting postoperative recurrence-free survival in stage ia3 lungadenocarcinoma:a retrospective cohort study[j].translational lung cancerresearch,2022,11(11):2275.

16、11.xu l,zhou h,wang g,et al.the prognostic influence of histologicalsubtypes of micropapillary tumors on patients with lung adenocarcinoma≤2cm[j].frontiers in oncology,2022,12:954317.

17、12.tsutani y,imai k,ito h,et al.adjuvant chemotherapy for high-riskpathologic stage i non-small cell lung cancer[j].the annals of thoracicsurgery,2022,113(5):1608-1616.

18、13.qiu b,guo w,zhang f,et al.dynamic recurrence risk and adjuvantchemotherapy benefit prediction by ctdna in resected nsclc[j].naturecommunications,2021,12(1):6770.

19、14.rao w,yang l,dai n,et al.frequently mutated genes in predictingthe relapse of stage i lung adenocarcinoma[j].clinical and translationaloncology,2023:1-12.

20、15.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(csco)非小细胞肺癌诊疗指南2023[m].北京：人民卫生出版社,2023.

技术实现思路

1、本发明所要解决的是肺微乳头腺癌复发风险评估准确性不足的问题，提出了具有较好预测效果的肺微乳头腺癌术后复发风险分子标志物。

2、检测基因标志物的表达量的试剂在制备肺微乳头腺癌复发风险评估试剂中的应用，所述的基因标志物是由如下基因所组成：galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2。

3、所述的表达量是指基因的每千个碱基的转录每百万映射读取的片段。

4、一种肺微乳头腺癌患者复发风险的预测装置，包括：

5、测序模块，用于对组织样本进行全转录组测序，并获得组织样本中galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2基因表达量数据；

6、模型构建模块，将galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2基因的表达量，以及生存时间和复发状态输入至回归模型中，进行预测模型的构建；

7、判定模块，将待测样本信息输入至模型构建模块中得到的判定模型中，判定其复发的概率。

8、所述的模型构建模块中，采用多因素cox回归模型。

9、所述的模型构建模块中，galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2基因的表达量为连续数值。

10、所述的模型构建模块中，采用的评分公式是：

11、评分＝f*α+g*β+h*γ+m*δ+n*ε；f、g、h、m和n为系数；

12、α是指galnt4基因表达量值、β是指miat基因表达量值、γ是指fosl1基因表达量值、δ是指lat2基因表达量值、ε是指smn2基因表达量值。

13、一种计算机可读取介质，其记载有能够运行以下步骤的计算机程序：

14、对组织样本进行全转录组测序，并获得组织样本中galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2基因表达量数据；

15、将galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2基因的表达量，以及生存时间和复发状态输入至回归模型中，进行预测模型的构建；

16、将待测样本信息输入至预测模型中，判定其复发的概率。

17、预测模型采用多因素cox回归模型。

18、galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2基因的表达量为连续数值。

19、预测模型采用的评分公式是：

20、评分＝f*α+g*β+h*γ+m*δ+n*ε；f、g、h、m和n为系数；

21、α是指galnt4基因表达量值、β是指miat基因表达量值、γ是指fosl1基因表达量值、δ是指lat2基因表达量值、ε是指smn2基因表达量值。

22、本发明的有益效果是：构建了基于galnt4、miat、fosl1、lat2和smn2这5个基因表达量的术后复发风险预测模型，辅助临床医生对早中期肺微乳头腺癌患者的术后复发风险进行预测，从而制定个性化的治疗方案和随访方案。