一种含有非布司他和叶酸或其衍生物的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种用于治疗痛风或高尿酸血症的药物组合物，由药用有效量的非布司他、叶酸或其衍生物和药剂学可接受的载体组成，本发明属于药学领域。

背景技术：

1、非布司他(febuxostat)属于黄嘌呤氧化酶(xo)的选择性抑制剂，主要通过抑制嘌呤代谢中的xo(对氧化型和还原型xo均有显著抑制作用)而强力抑制尿酸的生成，降低血尿酸水平，故用于治疗高尿酸血症引起的痛风、痛风性肾病等。非布司他于2009年获美国fda批准上市，由于较另一同类药物别嘌醇的疗效更佳及过敏风险更低，很快在全球得到广泛应用，并被作为痛风治疗的一线药物【khanna d,et al.american college ofrheumatology.2012american college ofrheumatologyguidelines for management ofgout.part 1:systematicnonpharmaco-logic and pharmacologic therapeuticapproaches tohyperuricemia.arthritis care res 2012；64:1431–46】。

2、但是，2019年2月fda对非布司他发出黑框警告【u.s.food anddrugadministartion.safety alerts for human medical products.(https://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm585281.htm)】，指出其与别嘌呤醇相比增加痛风患者的心血管死亡风险。该黑框警告是基于2018年3月发布在《新英格兰医学杂志(nejm)》上的一项非布司他和别嘌呤醇在痛风伴心血管疾病患者中的头对头临床研究(简称cares研究)的结果而作出的。随后，非布司他在欧美国家被降为痛风、高尿酸血症治疗的二线用药。

3、cares是一项国际多中心、双盲、随机对照临床研究，纳入6198例患者，入选标准为痛风合并心血管病史，包括心肌梗死、不稳定心绞痛住院、脑卒中、短暂性脑缺血住院、周围血管病、糖尿病血管病变。患者被随机分为两组，分别接受每天40-80mg非布司他或每天100-300mg别嘌醇的长期治疗，治疗目标是血尿酸<360μmol/l，平均随访时间为2.5年，部分病例长达6.5年。研究结果表明，虽然非布司他组心血管不良事件发生率与别嘌呤醇相当，但非布司他组的心血管死亡率(p＝0.03)和全因死亡率(p＝0.03)均明显高于别嘌醇组【white wb,et al.cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol inpatients with gout.nengl j med.2018；378:1200–1210】。

4、fda黑框警告给非布司他的临床应用带来很大困扰。目前临床上常用降尿酸药物主要为别嘌醇、非布司他和苯溴马隆，其中别嘌醇是上个世纪六十年代的老药，虽然降尿酸疗效肯定，但由于毒副作用较多、尤其皮肤超敏反应可致死的威胁导致临床使用受到限制，苯溴马隆通过促进尿酸从肾脏排泄而发挥治疗作用，不能用于痛风性肾病和肾结石患者，且由于肝毒性较严重，在部分欧洲国家已退市。因此，非布司他已成为降尿酸主流药物，占据65％以上的市场份额。面对fda黑框警告，如何克服非布司他的心血管副作用风险，提高其临床获益/风险比，是一个亟待解决的问题。

技术实现思路

1、为解决非布司他在临床应用中可能出现的心血管损害风险及肝脏毒性问题，本发明提供一种副作用风险更低、治疗痛风和高尿酸血症更安全的药物组合物。

2、为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种药物组合物，组成成分为：

4、(1)药用有效量的非布司他；

5、(2)药用有效量的叶酸或其衍生物；

6、(3)药剂学上可接受的载体，

7、所述非布司他与叶酸或其衍生物的质量比为10～120：0.01～5。

8、在本发明中，所述非布司他与叶酸或其衍生物的质量比优选为20～80：0.2～5，进一步优选为40～80：0.4～1.2。

9、在本发明中，所述非布司他的药用有效量为10～80mg，叶酸或其衍生物的药用有效量为0.1～5mg。

10、在本发明中，所述非布司他的药用有效量优选为20～80mg，叶酸或其衍生物的药用有效量优选为0.1～1.2mg。

11、在本发明中，所述非布司他的药用有效量进一步优选为20～80mg，叶酸或其衍生物的药用有效量进一步优选为0.4～1.2mg。

12、在本发明中，作为一种优选，所述的非布司他为80mg，所述的叶酸或其衍生物为1.2mg；

13、作为一种优选，所述的非布司他为80mg，所述的叶酸或其衍生物为0.4mg；

14、作为一种优选，所述的非布司他为80mg，所述的叶酸或其衍生物为0.8mg；

15、作为一种优选，所述的非布司他为20mg，所述的叶酸或其衍生物为0.4mg；

16、作为一种优选，所述的非布司他为40mg，所述的叶酸或其衍生物为0.8mg；

17、作为一种优选，所述的非布司他为20mg，所述的叶酸或其衍生物为0.8mg；

18、作为一种优选，所述的非布司他为40mg，所述的叶酸或其衍生物为0.4mg；

19、作为一种优选，所述的非布司他为40mg，所述的叶酸或其衍生物为1.2mg。

20、在本发明中所述的药物组合物，所述叶酸或其衍生物为合成叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸或左亚叶酸钙中的一种。本发明中所述叶酸衍生物的药用有效量是指，如5-甲基四氢叶酸0.416mg、5-甲基四氢叶酸钙0.451mg与叶酸0.4mg为等摩尔质量，此时5-甲基四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸钙的质量(以等摩尔叶酸质量计)即记为0.4mg。

21、在本发明中，所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂或其他医药学上可接受的剂型。

22、在本发明中所述的药物组合物在制备用于治疗痛风或高尿酸血症的制品中的用途。

23、在本发明中所述的药物组合物在制备可降低因长期服用非布司他而引起心血管损害及肝脏毒性的风险的制品中的用途。

24、在本发明中，所述的痛风患者在单独服用非布司他、尤其长期服用时易发生心血管损害及肝脏毒性。本发明创造性地利用抑制尿酸生成药非布司他与叶酸或其衍生物的组合，用于长期协同治疗痛风或严重高尿酸血症。我们在实验研究中发现，非布司他与叶酸或其衍生物组合能明显降低动物发生心血管损害、肝损伤的生物标志物水平，因而该药物组合物用于治疗痛风、高尿酸患者时心血管事件及肝损伤发生风险比单用非布司他更低，因而本发明是对现有技术的显著改进。

25、下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本技术实现要素：进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。