用于护肤和伤口治疗的生物表面活性剂制剂的制作方法

背景技术：

1、伤口是由切割或其它形式的撞击造成的组织损伤。伤口可以是闭合的(例如，挫伤、闭合性骨折)或开放的(例如，割伤、擦伤、溃疡、损伤、压伤、擦伤、刺伤、拉伤、烧伤、撕裂伤、手术切口、枪伤、咬伤、蜇伤或撕脱伤)。

2、特别是在烧伤伤口的情况下，伤口可能是由以下造成的损伤：热、冷、电、化学物质(例如酸或碱)、摩擦或辐射(例如晒伤)。一度烧伤通常限于损伤部位的发红(红斑)、白色斑块和轻微疼痛。此等烧伤通常只延伸到表皮。充满清液、皮肤表层起泡并且取决于神经受累程度包括或轻或重的疼痛的烧伤是二度烧伤。二度烧伤包括真皮浅层(乳头层)，也可能包括真皮深层(网织层)。

3、皮肤烧焦并产生坚硬的皮革状焦痂的烧伤是三度烧伤。焦痂是从身体未受影响的部分分离出来的痂。通常，也存在紫色流体和/或脓。神经末梢、毛囊和汗腺可能会丧失。三度烧伤通常会留下疤痕。

4、四度、五度和六度烧伤可能包括烧焦和/或皮肤、肌肉和/或骨骼完全丧失，并且在某些情况下可能是致命的。

5、伤口和烧伤的愈合可能是漫长且连续的过程，但它通常被认为是分时期发生的。所述过程在受伤后立即开始，伴随发炎期。在这个通常持续两天到一周的时期期间，去除了伤口中的受损组织和异物。当血小板产生形成凝块和止血的物质时，血管收缩并封闭。接着，血管在实现止血后扩张，并允许营养物、白细胞、抗体和酶进入受影响的区域，以促进愈合和防止感染。

6、在发炎反应之后并与之重叠的增生期的特点是，成纤维细胞增殖，以及胶原蛋白和蛋白聚糖产生。在这一时期，细胞外基质发生合成以便开始闭合伤口并为组织提供结构完整性。身体将受损的间充质细胞转变为成纤维细胞以充当桥梁并帮助细胞在受影响的区域周围移动。此等成纤维细胞或肌成纤维细胞产生并沉积胶原蛋白以帮助巩固伤口。增生期通常持续约四天到几周。肥厚性疤痕通常就是在这一时期形成的。

7、与增生期重叠，愈合的最后时期包括重塑伤口。在重塑期期间，先前构建的和随机组织的颗粒状组织基质被重塑成高度交联和排列以提高机械强度的组织化结构。当胶原蛋白和弹性蛋白沉积时，伤口疤痕成熟，并当成纤维细胞成为肌成纤维细胞时，伤口疤痕连续产生。肌成纤维细胞采用可收缩表型，因此参与了伤口挛缩。从成纤维细胞到肌成纤维细胞的转化控制着收缩与再上皮化之间的微妙平衡，这部分地决定了已修复伤口的柔韧性。除了成纤维细胞转化之外，角质形成细胞和炎性细胞凋亡是伤口愈合终止和伤口整体最终外观的关键步骤。重塑可能要花费长达两年或更长的时间。

8、虽然烧伤在一些方面不同于其它伤口，但所有伤口的愈合都包括上述动态过程。烧伤伤口的愈合可能要花费大量时间，并且经常出现不适、疼痛和形成疤痕。像其它伤口一样，烧伤伤口愈合所需的时间量取决于烧伤的深度和严重程度。举例来说，对于一些更严重的烧伤，受伤的组织可能会被切除并用皮移植片再移植。这可能会延长愈合过程。(rowan等人2015)。

9、在许多情况下，伤口，包括烧伤伤口，可能会愈合，但会形成疤痕。疤痕可以是良性的，但在一些情况下，它们可以是异常的或过度的，导致疼痛、不动性、功能丧失和/或不美观的外观。由过度疤痕形成或伤口愈合异常导致的病况包括例如纤维化、纤维瘤病、瘢痕瘤病、粘连(例如手术粘连)、肥厚性疤痕、纤维囊性病况和关节僵硬。挛缩也可能会发生，其中伤口周围的皮肤被肌成纤维细胞以可能会导致严重活动受限的方式拉在一起。(tiwari2012)。

10、在异常疤痕形成中，在一些情况下，产生的胶原蛋白比降解的胶原蛋白多，这也可能伴随着细胞外基质组分、细胞、纤连蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖的过量产生而发生。因此，疤痕生长得比伤口愈合所需的要大。或者，胶原蛋白可能会被不充分地替代，结果，皮肤可能会形成有凹痕的外观。

11、对于肥厚性疤痕，形成的基础病理生理学尚不十分清楚。肥厚性疤痕是过度伤口愈合的副作用，并通常导致细胞、胶原蛋白和蛋白聚糖的过量产生。由于活性愈合细胞在增生期受到抑制，肉芽组织沉积未能减少，通常导致成纤维细胞、小血管和胶原蛋白纤维排列成结节型。通常，此等疤痕是凸起的，且其特点是组织束的随机分布。此等疤痕的外观(即大小、形状和颜色)因它们形成的身体部位和患者的种族而变化。肥厚性疤痕极为常见，并且可能在皮肤的任何全层损伤之后发生。

12、瘢痕瘤也可以在增生期期间形成，在此处肉芽组织的过度生长比肥厚性疤痕更严重。瘢痕瘤通常被表征为由出现在真皮和邻近皮下组织中的高度增生性肿块组成的肿瘤，最常见于创伤后。它们是位于皮肤上方的坚硬、有弹性的病灶或有光泽的纤维性结节。瘢痕瘤通常比肥厚性疤痕更严重，因为它们倾向于侵入正常的邻近组织，而肥厚性疤痕倾向于保持限制在原始疤痕边界内。

13、与大多数其它创伤相比，由烧伤导致的疤痕形成可能会更广泛，因为损伤表面积更大。如果深层真皮烧伤不进行切除和移植，那么几乎肯定会出现肥厚性疤痕形成。许多烧伤患者需要长期疤痕治疗，所述疤痕伴随并发症，包括瘙痒、干燥、溃疡、对阳光和化学物质敏感以及与外观相关的情绪问题。

14、通常，治疗疤痕和瘢痕瘤的方法是昂贵的，且成功的概率低。举例来说，治疗可以包括手术切除、接着为移植物应用，在切除后有出现新疤痕的风险，或者压力绷带，其通常需要维持至少25mm hg的压力约六个月以实现视觉效果。其它治疗包括电离放射疗法；将硅胶垫应用于疤痕组织表面，有时在弹性绷带提供的压力下进行；硅胶片的局部应用，伴随或不伴随维生素e的添加；用皮质类固醇进行的局部或病灶内治疗；以及干扰已知会参与伤口愈合、皮肤生长和疤痕形成的蛋白质的各种药物乳膏、粉末和珠粒。因此，已经多次尝试改善疤痕愈合并减少疤痕形成的不利美学影响，但成效或便利性不高。

15、因此，由手术、创伤、病理状况、烧伤、运动损伤等导致的皮肤损伤通常以留疤的方式愈合。这种疤痕形成通常在美学上是非所期望的，而且其还可能会导致其它不利影响，包括功能丧失、活动受限、皮肤弹性降低以及可能地生活质量降低。尽管迄今为止已经尝试提供促进皮肤伤口愈合，例如以减少疤痕形成的方法，但在这方面仍需要不断改进。

16、因此，需要改善伤口、烧伤和疤痕愈合过程的用于治疗皮肤病况的制剂(formation)。此外，强烈需要解决皮肤管理的愈合和美容方面的皮肤治疗，其将伤口(包括烧伤)的治愈时间以及由此产生的疤痕的出现减到最少。

技术实现思路

1、本发明提供了基于微生物的产品以及其在外用护肤和治疗性组合物中的使用方法。更具体地说，本发明提供了使用包含微生物生长副产物的组合物促进伤口(包括烧伤)愈合，同时减少疤痕的可见性并改善皮肤的年轻外观的方法。有利的是，本发明的组合物和方法无毒且经济实惠。

2、在本发明的优选实施方案中，提供了一种外用治疗性基于微生物的护肤组合物，其中，所述组合物包含一种或多种微生物生长副产物。在某些实施方案中，所述组合物进一步包含转铁蛋白。

3、在某些实施方案中，微生物生长副产物是两亲分子(例如，生物表面活性剂)、酶和/或蛋白质。

4、在一个优选的实施方案中，微生物生长副产物是选自以下的生物表面活性剂：例如低分子量糖脂(例如槐糖脂、鼠李糖脂、纤维二糖脂、甘露糖赤藓糖醇脂和海藻糖脂)、脂肽(例如表面活性素、伊枯草菌素、丰原素、节活性素(arthrofactin)和地衣素)、黄脂(flavolipid)、磷脂(例如心磷脂)、脂肪酸酯化合物、脂肪酸醚化合物和高分子量聚合物(例如脂蛋白、脂多糖-蛋白质复合物和多糖-蛋白质-脂肪酸复合物)。

5、一种或多种生物表面活性剂可以进一步包括以下中的任一种或以下的组合：生物表面活性剂的改性形式、衍生物、级分、同工型、异构体或亚型，包括生物改性或合成改性的形式。在某些实施方案中，生物表面活性剂是盐形式的生物表面活性剂。

6、生物表面活性剂可以具有抗微生物和/或抗生物膜性质；皮肤回春性质(意味着它们有助于使皮肤看起来例如更年轻、更光滑和更明亮)；抗炎性质；和/或在伤口愈合期间，例如在增生期和/或重塑期期间，可以增强成纤维细胞形成、增殖和/或功能。

7、在某些实施方案中，本发明的生物表面活性剂能够增强所述组合物中的活性成分和非活性成分的真皮渗透；因此，生物表面活性剂可以充当活性成分以及其它成分的皮肤渗透增强剂。

8、在某些实施方案中，本发明的组合物进一步包含转铁蛋白，包括其单体形式和聚合物形式。转铁蛋白是糖蛋白，因其与铁和其它金属离子结合并介导其转运通过血浆的能力而众所周知。转铁蛋白也能够通过受体介导的转运绕过血-脑屏障。示范性转铁蛋白类型包括血清转铁蛋白、乳转铁蛋白(乳铁蛋白)和黑素转铁蛋白。

9、在一个具体实施方案中，转铁蛋白是乳铁蛋白，一种在例如哺乳动物乳汁中发现的糖蛋白。除了其主要生物功能，即铁离子的结合和转运之外，乳铁蛋白还具有抗菌、抗病毒、抗寄生虫、催化、抗癌和抗过敏功能和性质，这些在护肤组合物中会有所助益。

10、在一个示范性实施方案中，本发明的组合物包含盐形式的生物表面活性剂，优选盐形式的槐糖脂(slp)生物表面活性剂。在一个具体的优选的实施方案中，所述组合物包含金属盐形式的酸性(线性)槐糖脂，例如钠盐或钙盐形式。有利的是，在某些实施方案中，slp盐相比于非盐形式的slp具有增强的真皮渗透性质。

11、在一个示范性实施方案中，所述组合物包含内酯形式与线性形式的slp的混合物，例如就总体slp来说，50％内酯和50％线性。

12、在另一个示范性实施方案中，所述组合物包含内酯形式或线性形式的slp、甘露糖赤藓糖醇脂(mel)生物表面活性剂或此等中的任一种的组合。优选的是，slp是盐形式的线性slp。甚至更优选的是，盐形式的slp与mel结合使用。

13、在又另一个示范性实施方案中，所述组合物包含盐形式的slp、mel和转铁蛋白。优选的是，转铁蛋白是乳铁蛋白。有利的是，在某些实施方案中，这种组分组合协同运作以通过例如增强的伤口和手术愈合、增强的免疫功能和/或增强的成纤维细胞产生、增殖和/或功能来改善皮肤健康。

14、在一些实施方案中，所述组合物包含能够产生用于皮肤愈合和回春的生长副产物的活的或灭活的微生物。在某些实施方案中，所述微生物是酵母，例如熊蜂生假丝酵母(starmerella bombicola)、异常威克汉姆酵母(wickerhamomyces anomalus)、季也蒙迈耶氏酵母(meyerozyma guilliermondii)和/或蚜虫拟酵母(pseudozyma aphidis)。在某些实施方案中，所述微生物是细菌，例如乳杆菌属(lactobacillus spp.)、双歧杆菌属(bifidospp.)、乳球菌属(lactococcus spp.)、链球菌属(streptococcus spp.)和芽孢杆菌属(bacillus spp.)，例如凝结芽孢杆菌(bacillus coagulans)、解淀粉芽孢杆菌(bacillusamyloliquefaciens)nrrl b-67928或枯草芽孢杆菌(bacillus subtilis)b4 nrrl b-68031。

15、在一些实施方案中，所述组合物包含由此等微生物中的一种的发酵产生的上清液，其中，上清液包含抗炎、抗微生物和/或增强免疫的组分，所述组分与所述组合物的生物表面活性剂协同运作以增强皮肤健康。

16、所述组合物可以具有其它组分，包括例如载体、ph调节剂、缓冲剂、局部麻醉剂、促进伤口愈合的药剂、帮助降解生物膜的药剂、抗微生物剂、止血和/或促进凝块形成的药剂，以及已知用于例如使皮肤愈合、补充皮肤、使皮肤回春、保湿皮肤、保护皮肤和/或改善皮肤的愈合、外观和/或运作的其它治疗性组分和非治疗性组分。举例来说，在某些实施方案中，所述组合物可以进一步包含维生素、矿物质、植物性药材、提取物、精油、维a酸、抗粉刺剂、保湿剂、抗氧化剂和/或遮光剂。

17、在一个实施方案中，所述组合物可以进一步包含皮肤病学上可接受的载体，例如油包水或水包油乳液，或含水血清。外用组合物可以进一步包含通常在外用护肤组合物中存在的佐剂和添加剂，例如有机溶剂、硅酮、稳定剂、增稠剂、软化剂、染料或香料。

18、在某些实施方案中，本发明提供了促进皮肤病况愈合和/或改善的方法，其中，将本发明的外用治疗性组合物直接施用于皮肤的存在这类病况的区域。在某些实施方案中，皮肤病况是损伤，例如伤口、烧伤、疤痕或切口，或例如老化、痤疮、感染、银屑病、老年斑、湿疹、皮炎或光化性角化病的病况。

19、根据本发明，“促进”愈合和/或改善意味着增强或加速愈合和/或改善速率和/或以其它方式在皮肤病况部位创造有利于其愈合和/或改善的条件。

20、在一些实施方案中，“施用”所述组合物包含将所述组合物留在伤口或疤痕上，和/或将其揉搓到里面以使得所述组合物被完全吸收到所述区域中。在一些实施方案中，将所述组合物施用到皮肤持续治疗有效的时间量，然后使用例如水或布将其从皮肤上冲洗或去除。在又其它实施方案中，使用可透气的聚合物基质来施用所述组合物，所述聚合物基质可以浸渍了所述组合物并用作伤口、疤痕或其它病况的敷料、贴片或覆盖物。

21、在某些实施方案中，例如每隔一天、每天一次、每天至多十次施用外用治疗性组合物。在一些实施方案中，每隔一天、每天一次、每天至多十次施用所述外用组合物，持续不确定的时间段，例如持续至少一周、两周、三周或更长时间，直到皮肤病况愈合和/或改善。