罗氟司特眼用药物组合物的制作方法

本发明涉及磷酸二酯酶-4抑制剂--罗氟司特的稳定且药学上有效的眼用组合物。更具体地，本发明涉及包含粘度剂、表面活性剂和缓冲剂的新型罗氟司特眼用药物组合物。另外，本发明包括制备药学上有效的罗氟司特眼用组合物的方法，其优化了该组合物的效力和纯度。

背景技术：

1、罗氟司特是4型磷酸二酯酶(pde)的有效和选择性长效抑制剂，其具有抗炎和潜在的抗肿瘤活性。已知罗氟司特适合作为支气管治疗剂以及用于治疗炎症性疾病。含有罗氟司特的组合物用于人和兽医学中并且已被提议用于治疗和预防包括但不限于以下的疾病：炎性和过敏原诱发的气道病症(例如支气管炎、哮喘、copd)，皮肤病(例如增殖性、炎性和过敏原诱发的皮肤病症)和胃肠道区域的泛发炎症(克罗恩病和溃疡性结肠炎)。罗氟司特的口服药物组合物目前以商品名(美国)和(欧洲)销售以用于copd，而用于皮肤病学用途的罗氟司特乳膏的局部组合物目前以商品名zoryvetm(美国)销售以用于银屑病。

2、罗氟司特及其合成描述于美国专利号5,712,298中。已经认识到具有磷酸二酯酶(pde)-4抑制性质的药物化合物例如罗氟司特具有治疗效果并且可用于治疗炎性疾病例如银屑病和特应性皮炎。尽管已经研究了口服和皮肤药物组合物的治疗效力，但仍需要适合治疗眼部炎症或免疫介导的疾病的罗氟司特眼用药物组合物。现今抗炎眼药的大部分市场是基于抗生素/抗微生物剂(在感染性/炎性适应症的情况下)、免疫调节剂(包括免疫抑制剂和皮质类固醇)和非甾体抗炎剂。这些主要类别的药剂通常不满足中长期炎性疾病的临床需要，或存在显著的合并症和安全性问题。因此，对方便和可耐受形式的抗炎罗氟司特眼用制剂存在高度未满足的需求。

3、将药物递送至眼部是非常困难的，因为眼用药剂必须具有平衡耐受性、无菌性、安全性和功效。priyankaagarwal等人讨论了眼科药物制剂的制剂挑战(priyanka agarwalet al.,formulation considerations for the management of dry eye disease,pharmaceutics,13,207(feb.3,2021))。例如，制剂赋形剂的耐受性差。此外，患者依从性差经常是眼科药物制剂的一个挑战。开发可以在无菌条件下制备，同时保持活性剂的物理化学性质，保持在眼睛可耐受的ph和非活性成分的严格范围内，并且可以以有效剂量递送至眼部的稳定的眼用制剂是非常困难的。眼部递送集中在眼表面、眼前部或眼后部。通常由患者一天递送一至四次或更多次的眼表面制剂具有需要给药一致性和递送有效剂量的灵活性的额外挑战，尽管在基于家庭的患者递送中存在以下常见的操作者错误：无菌性问题、递送量差异和放置准确度。患有长期眼部疾病的患者还对活性和非活性成分和防腐剂具有增加的敏感性，这产生了另外的制剂挑战。

技术实现思路

1、本发明涉及磷酸二酯酶-4抑制剂--罗氟司特的稳定的眼用药物组合物。在某些实施方案中，所述罗氟司特眼用药物制剂包含粘度剂、表面活性剂和缓冲剂。本技术的发明人已经发现，由于罗氟司特在可耐受的眼部递送的目标ph下的极低溶解度，实际上非常难以创造这样的条件：在所述条件下，罗氟司特会以最佳效力、粒度分布、低水平的降解物、最佳的再悬浮能力和维持经过无菌条件的稳定性的能力保持在混悬剂中。本发明人已经发现，可以产生临床上合适的制剂的条件和方法非常有限。本发明的制剂可以在一系列罗氟司特浓度范围内解决这些问题和难题。

2、本技术的发明人已经确定罗氟司特在某些眼用药物组合物中在低浓度(potency)下发生水解。本技术的发明人已经发现本发明的眼用药物组合物能给个降低水解速率。在某些实施方案中，所述眼用药物组合物的ph为约6.0-6.7，这能够降低罗氟司特的水解速率，从而使药剂中其它物质的比率最小化，并提高产品纯度和效力。

3、本发明的一个实施方案提供包含治疗有效量的罗氟司特、包含羟丙基甲基纤维素的粘度剂、表面活性剂和缓冲剂的眼用药物组合物。在某些实施方案中，该表面活性剂是聚山梨醇酯。在某些实施方案中，该缓冲剂是磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，该药物组合物是混悬剂。在优选的实施方案中，该药物组合物具有以约5μm至约25μm，或更优选小于或等于约10μm的d90值表征的粒度分布。

4、本发明的另一个实施方案提供包含治疗有效量的罗氟司特、包含羟乙基纤维素的粘度剂、表面活性剂和缓冲剂的眼用药物组合物。在某些实施方案中，该表面活性剂是聚山梨醇酯。在某些实施方案中，该缓冲剂是磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，该药物组合物是混悬剂。在优选的实施方案中，该药物组合物具有以约5μm至约25μm，或更优选小于或等于约10μm的d90值表征的粒度分布。

5、本发明的另一个实施方案提供包含治疗有效量的罗氟司特、包含聚乙烯吡咯烷酮的粘度剂、表面活性剂和缓冲剂的眼用药物组合物。在某些实施方案中，该表面活性剂是泰洛沙泊。在某些实施方案中，该缓冲剂是磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，该药物组合物是混悬剂。在优选的实施方案中，该药物组合物具有以约5μm至约25μm，或更优选小于或等于约10μm的d90值表征的粒度分布。

6、本发明的又另一个实施方案提供包含治疗有效量的罗氟司特、包含羧甲基纤维素的粘度剂、表面活性剂和缓冲剂的眼用药物组合物。在某些实施方案中，该表面活性剂是聚山梨醇酯。在某些实施方案中，该缓冲剂是磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，该药物组合物是混悬剂。在优选的实施方案中，该药物组合物具有以约5μm至约25μm，或更优选小于或等于约10μm的d90值表征的粒度分布。

7、本发明的另一个实施方案提供稳定的无菌眼用软膏组合物，其包含治疗有效量的罗氟司特、矿脂和矿物油。在某些实施方案中，该组合物包含约0.1％至约1.0％w/w的罗氟司特、约75％至约85％w/w的矿脂和约20％至约25％w/w的矿物油。

8、本发明的另一个实施方案提供在无菌条件下制备稳定的罗氟司特眼用药物组合物的方法。该方法包括：(a)使用热或辐射灭菌形式对罗氟司特进行灭菌；(b)高压灭菌至少一种选自粘度剂、表面活性剂和缓冲剂的非活性成分；和(c)将经灭菌的罗氟司特和至少一种经灭菌的非活性成分混合以产生所述稳定的罗氟司特眼用药物组合物。在某些实施方案中，在低于罗氟司特熔点的温度下使用干热灭菌对罗氟司特进行灭菌。在某些实施方案中，使用低水平的γ辐射对罗氟司特进行灭菌。在某些实施方案中，所述罗氟司特的眼用药物组合物是混悬剂。

9、本发明的另一个实施方案提供制备稳定的罗氟司特眼用药物组合物的方法，其包括：(a)将罗氟司特和至少一种经灭菌的非活性成分混合以获得药物组合物；(b)包装所述药物组合物；和(c)通过使用γ辐射对包装中的所述药物组合物进行终末灭菌。

10、本发明的另一个实施方案提供制备稳定的罗氟司特眼用药物混悬剂的方法，从而进一步减小所述罗氟司特眼用药物组合物的粒度。在某些实施方案中，该方法还包括使用澄清过滤来过滤稳定的罗氟司特眼用药物组合物的步骤，以制备具有以小于或等于约10μm的d90值表征的粒度分布的混悬剂。