NAT10在治疗MASH和改善MASH相关的肝脏损伤、炎症和纤维化中的应用的制作方法

本发明涉及nat10在治疗mash和改善mash相关的肝脏损伤、炎症和纤维化中的应用，属于生物医药。

背景技术：

1、代谢相关脂肪性肝炎(metabolic-dysfunction associated steatohepatitis，mash)已成为全球性主要慢性肝病[1，2]。除甘油三酯沉积外，mash主要临床表现还包括慢性炎症和持续性肝脏损伤。肝脏炎症和损伤进一步激活肝星状细胞，促进星状细胞表达和分泌胶原纤维，从而发生肝纤维化。肝纤维化不可逆转，并进一步发展为肝硬化，成为肝癌、肝衰竭等终末期肝病的主要原因之一[2]。2022年全球肝癌流行病学研究显示，mash成为过去十年肝癌增长最快的原因[3]。因此，迫切需要进一步理解mash发病机制，进而开发靶向干预手段。

2、nat10基因是一种rna乙酰化酶，催化mrna发生乙酰化修饰，影响mrna的稳定性和翻译效率，进而影响靶基因的表达丰度[4]。近年来研究表明，nat10基因在肿瘤发生发展、心肌细胞功能方面发挥调控作用[5，6]。但截止目前，nat10基因在mash进程中的作用，以及靶向nat10基因能否干预mash，尚未见报道。

3、参考文献：

4、1.friedman sl，neuschwander-tetri ba，rinella m，sanyal aj.mechanisms ofnafld development and therapeutic strategies.nat med.2018；24(7):908-922.

5、2.loomba r，friedman sl，shulman gi.mechanisms and disease consequencesof nonalcoholic fatty liver disease.cell.2021；184(10):2537-2564.

6、3.huang dq，singal ag，kono y，tan djh，el-serag hb，loomba r.changingglobal epidemiology of liver cancer from 2010to 2019:mash is the fastestgrowing cause of liver cancer.cell metab.2022；34(7):969-977.

7、4.arango d，sturgill d，alhusaini n，dillman aa，sweet tj，hanson g，hosogane m，sinclair wr，nanan kk，mandler md，fox sd，zengeya tt，andresson t，meier jl，coller j，oberdoerffer s.acetylation of cytidine in mrna promotestranslation efficiency.cell.2018；175(7):1872-1886.

8、5.zhang s，liu y，ma x，gao x，ru y，hu x，gu x.recent advances in thepotential role of rna n4-acetylcytidine in cancer progression.cell communsignal.2024；22(1):49.

9、6.shi j，yang c，zhang j，zhao k，li p，kong c，wu x，sun h，zheng r，sun w，chen l，kong x.nat10 is involved in cardiac remodeling through ac4c-mediatedtranscriptomic regulation.circ res.2023；133(12):989-1002.

技术实现思路

1、本发明的目的是：针对现有技术的不足，本发明提供nat10基因在治疗和改善mash相关的肝脏损伤、炎症和纤维化中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供nat10基因作为靶点在制备或筛选用于治疗代谢相关脂肪性肝炎，和/或肝脏损伤，和/或肝脏炎症，和/或肝脏纤维化的药物中的应用。

4、本发明的第二方面，提供特异性抑制nat10基因或蛋白的表达或活性的试剂在制备治疗代谢相关脂肪性肝炎的药物中的应用。

5、进一步地，所述试剂选自nat10基因或蛋白的小分子抑制剂、nat10基因特异性的rnai、nat10基因特异性的microrna、nat10基因的shrna、nat10基因的sirna、nat10基因的敲低腺病毒和腺相关病毒中的至少一种。

6、进一步地，所述药物包括医学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分为特异性抑制nat10基因或蛋白的表达或活性的试剂。

7、进一步地，所述药物能够改善肝脏损伤，肝脏炎症，和肝脏纤维化。

8、本发明的第三方面，提供特异性抑制nat10基因或蛋白的表达或活性的试剂在制备治疗或改善肝脏损伤，和/或肝脏炎症，和/或肝脏纤维化的药物中的应用。

9、本发明首次发现nat10基因可作为mash生物标志物，敲低nat10基因可以有效改善肝脏损伤、炎症和纤维化等mash相关症状，从而为mash疾病及mash疾病相关的肝脏损伤、炎症和纤维化提供了新的治疗靶点和策略。

10、本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

11、本发明通过动物体内实验表明，高脂高胆固醇高果糖饮食喂养的mash小鼠肝脏nat10基因表达显著升高；通过腺病毒介导的cre重组酶(cre recombinase)敲低nat10flox/flox小鼠肝脏nat10表达，发现mash相关症状得以明显缓解，包括肝脏重量降低，肝脏重量和体重的比值降低，血浆肝功能指标-谷丙转氨酶alt和谷草转氨酶ast含量降低，f4/80免疫组化染色程度显著降低，天狼猩红染色程度显著降低，肝脏炎症相关基因和纤维化相关基因的表达降低。因此，本发明为mash疾病及mash疾病相关的肝脏损伤、炎症和纤维化提供了一种新的干预方法和手段。

技术特征：

1.nat10基因作为靶点在制备或筛选用于治疗代谢相关脂肪性肝炎，和/或肝脏损伤，和/或肝脏炎症，和/或肝脏纤维化的药物中的应用。

2.特异性抑制nat10基因或蛋白的表达或活性的试剂在制备治疗代谢相关脂肪性肝炎的药物中的应用。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂选自nat10基因或蛋白的小分子抑制剂、nat10基因特异性的rnai、nat10基因特异性的microrna、nat10基因的shrna、nat10基因的sirna、nat10基因的敲低腺病毒和腺相关病毒中的至少一种。

4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物包括医学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分为特异性抑制nat10基因或蛋白的表达或活性的试剂。

5.如权利要求2～4中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物能够改善肝脏损伤，肝脏炎症，和肝脏纤维化。

6.特异性抑制nat10基因或蛋白的表达或活性的试剂在制备治疗或改善肝脏损伤，和/或肝脏炎症，和/或肝脏纤维化的药物中的应用。

技术总结本发明公开了NAT10在治疗MASH和改善MASH相关的肝脏损伤、炎症和纤维化中的应用。本发明通过敲低MASH小鼠肝脏中NAT10基因表达，可以显著改善MASH相关症状，包括肝脏重量降低，肝脏重量和体重的比值降低，血浆肝功能指标‑谷丙转氨酶ALT含量和谷草转氨酶AST含量降低，F4/80免疫组化染色程度显著降低，天狼猩红染色程度显著降低，肝脏炎症相关基因和纤维化相关基因的表达降低；因此，本发明为MASH疾病及MASH疾病相关的肝脏损伤、炎症和纤维化提供了一种新的干预方法和手段。技术研发人员：陆炎,周冰,杨琰英受保护的技术使用者：上海市第六人民医院技术研发日：技术公布日：2024/6/13