异丁司特以联合治疗方式用于治疗胶质母细胞瘤的制作方法

本公开总体上涉及治疗多形性胶质母细胞瘤的方法(gbm)，该疾病也被称为胶质母细胞瘤，该方法包括施用治疗有效量的异丁司特(3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶)和治疗有效量的免疫检查点抑制剂，例如抗pd-1剂或抗pd-l1剂。

背景技术：

1、小分子异丁司特(3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶)是巨噬细胞抑制因子(mif)的抑制剂(cho et al pnas-usa 2010june 107:11313-8)，也是环核苷酸磷酸二酯酶(pdes)3a、4、10a1和11a1的选择性抑制剂(gibson et al.,eur j pharmacol 538:39-42,2006)。异丁司特在中枢神经系统中分布良好(sanftner et al xenobiotica 2009 39:964-977)，并且在临床相关血浆或中枢神经系统浓度下，异丁司特选择性地抑制巨噬细胞迁移抑制因子(mif)，其次抑制pdes 3、4、10和11。异丁司特还可作为白三烯d4拮抗剂、抗炎药、paf拮抗剂和血管舒张剂(thompson current drug reports)。异丁司特被认为在哺乳动物的中枢神经系统中发挥神经保护作用，据推测该作用是通过抑制神经胶质细胞的活化来实现的(mizuno et al.,neuropharmacology 46:404-411,2004)。

2、在日本异丁司特已广泛用于与缓解缺血性中风或支气管哮喘相关的症状。在最近的临床试验中，已经探索了其在治疗多发性硬化症(ms)(一种中枢神经系统的炎症性疾病)中的用途(news.medical.net；pharmaceutical news，2005年8月2日)。正如该出版物所公开的，这项临床试验有望治疗“复发-缓解型ms”，但是并未提及进行性多发性硬化症。在专利号为6,395,747的美国专利中，公开了异丁司特作为多发性硬化症的治疗方法，该多发性硬化症通常被理解为复发缓解型多发性硬化症，而不是进行性多发性硬化症。专利申请公开号为20060160843的美国专利公开了异丁司特用于治疗间歇性和短期疼痛，但是这种疼痛与进行性神经退行性疾病无关。然而，专利号为9,314,452的美国专利公开了异丁司特作为肌萎缩性侧索硬化症(一种进行性神经退行性疾病)的治疗方法。类似地，专利号为8,138,201的美国专利公开了异丁司特作为原发性进行性多发性硬化和/或继发性进行性多发性硬化的治疗方法。

3、尽管迄今为止已经报道了异丁司特用于多种不同适应症的情况，但据申请人所知，到目前为止，异丁司特在与免疫检查点抑制剂联合治疗多形性胶质母细胞瘤(gbm)或其复发形式或难治性胶质瘤方面的用途尚未得到广泛探索。

技术实现思路

1、一方面，本公开提供了在有需要的患者中治疗胶质母细胞瘤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗pd-1药物、抗pd-l1药物或抗ctla-4药物。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗pd-1药物。在一些实施方案中，抗pd-1药物是抗pd-1抗体。在一些实施方案中，抗pd-1药物选自纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、amp-514、amp-224、jtx-4014、多塔利单抗、瑞弗利单抗和aunp-12。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗pd-l1药物。在一些实施方案中，抗pd-l1药物是抗pd-l1抗体。在一些实施方案中，抗pd-l1药物选自由以下药物组成的组：阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、柯希利单抗、ca-170和bms-986189。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗ctla-4药物。在一些实施方案中，抗ctla-4药物是抗ctla-4抗体。在一些实施方案中，抗ctla-4药物选自由伊匹木单抗和曲美木单抗组成的组。

2、在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少3个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少六个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少一年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少两年。

3、在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐每天至少给药一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过口服给药。

4、在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量是至少30mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至200mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每日30mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每日60mg至600mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每日100mg至480mg。

5、在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、150mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、240mg/天、270mg/天、300mg/天、360mg/天、400mg/天、440mg/天、480mg/天、520mg/天、580mg/天、600mg/天、620mg/天、640mg/天、680mg/天和720mg/天。

6、在一些实施方案中，治疗有效量作为单剂量施用或分成两个、三个或四个剂量施用。

7、在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐以及至少一种其他疗法均连续施用。在一些实施方案中，连续施用异丁司特或其药学上可接受的盐，并且定期施用免疫检查点抑制剂。

技术特征：

1.一种在有需要的患者中治疗胶质母细胞瘤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的免疫检查点抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗pd-1药物、抗pd-l1药物或抗ctla-4药物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗pd-1药物。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述抗pd-1药物是抗pd-1抗体。

5.权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述抗pd-1药物选自纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、amp-514、amp-224、jtx-4014、多塔利单抗、瑞弗利单抗和aunp-12。

6.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗pd-l1药物。

7.根据权利要求2或权利要求6所述的方法，其中所述抗pd-l1药物是抗pd-l1抗体。

8.根据权利要求2或权利要求6所述的方法，其中所述抗pd-l1药物选自由以下物质组成的组：阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、恩弗利单抗、德瓦鲁单抗、柯希利单抗、ca-170和bms-986189。

9.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗ctla-4药物。

10.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗ctla-4药物是抗ctla-4抗体。

11.根据权利要求2、9或10中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4药物选自由伊匹木单抗和曲美木单抗组成的组。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少3个月。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少6个月。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少1年。

15.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐给药至少2年。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐每天至少给药一次。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐通过口服给药。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量是至少30mg/天。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1mg至720mg。

20.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至200mg。

21.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每日30mg至720mg。

22.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每日60mg至600mg。

23.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每日100mg至480mg。

24.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、150mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、240mg/天、270mg/天、300mg/天、360mg/天、400mg/天、440mg/天、480mg/天、520mg/天、580mg/天、600mg/天、620mg/天、640mg/天、680mg/天和720mg/天。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量作为单剂量给药或分成两个、三个或四个剂量给药。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述免疫检查点抑制剂均连续施用。

27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐连续施用，所述免疫检查点抑制剂定期施用。

技术总结本申请公开了一种通过施用异丁司特(3‑异丁酰基‑2‑异丙基吡唑并[1，5‑a]吡啶)或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂来治疗有需要的患者中的胶质母细胞瘤的组合物和方法。技术研发人员：松田和子,迈克尔·沃格鲍姆,贾斯汀·拉蒂娅受保护的技术使用者：美迪诺亚公司技术研发日：技术公布日：2024/6/5