一种含维A酸组合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含维a酸组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、维生素a及其代谢产物在人体内均具有重要的作用，目前被广泛用于治疗各种疾病。如维生素a的体内代谢中间产物维a酸(分子式为c20h28o2)，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。维a酸主要用于治疗寻常痤疮、色素过度沉着、皮肤光老化、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。口服维a酸还可用于治疗急性早幼粒细胞白血病。

2、维a酸具有脂溶性，几乎不溶于水，因此在制剂中的溶解以及体内的溶出均较差，使得其制剂药用受到一定限制。此外，由于皮肤角质层的屏障功能，常规维a酸外用制剂在使用时，仅少量成分可以透过屏障发挥作用，难以维持有效治疗浓度；但若增加维a酸用量，则会带来较大的皮肤刺激性，比如出现不同程度的发红、刺痛、水肿等炎症症状。鉴于维a酸在皮肤类疾病的治疗领域具有较好的应用前景，有必要将其开发为适合于皮肤类疾病应用的药用形式。

3、经研究发现，由维a酸与醇胺类化合物形成的复合物，在常温下为液态形式，具有良好的水溶性/抗水稀释能力以及皮肤渗透效果，基于该复合物的发现，有望进一步研发出具有良好药用性能的维a酸制剂。

技术实现思路

1、为了改善现有技术存在的技术问题，第一方面，本发明提供一种组合物，包括如下组分：

2、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

3、(b)凝胶基质；

4、(c)油相成分。

5、根据本发明的实施方案，所述复合物由维a酸与醇胺类化合物组成。

6、在一些实施方案中，所述组合物包括：

7、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

8、(b)凝胶基质；

9、(c)油相成分；

10、(d)乳化剂。

11、根据本发明的实施方案，所述(c)油相成分选自(c1)油脂性基质，(c2)助溶剂、(c3)促渗剂中的一种或多种。

12、根据本发明的实施方案，所述组合物中进一步包括(e)水。

13、在一些实施方案中，所述组合物包括：

14、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

15、(b)凝胶基质；

16、(d)乳化剂。

17、在一些实施方案中，所述组合物包括：

18、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

19、(b)凝胶基质；

20、(c2)助溶剂；

21、(c3)促渗剂；

22、(d)乳化剂。

23、在一些实施方案中，所述组合物包括：

24、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

25、(b)凝胶基质；

26、(c1)油脂性基质；

27、(c2)助溶剂；

28、(d)乳化剂。

29、在一些实施方案中，所述组合物包括：

30、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

31、(b)凝胶基质；

32、(c2)助溶剂；

33、(c3)促渗剂。

34、在一些实施方案中，所述组合物包括：

35、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

36、(b)凝胶基质；

37、(c3)促渗剂。

38、根据本发明的实施方案，所述凝胶基质选自卡波姆，例如为carbopol 980、carbopol etd2020。

39、根据本发明的实施方案，所述助溶剂选自醇类，所述醇类优选为甘油，乙醇，丙二醇，苯甲醇中的一种或多种。

40、根据本发明的实施方案，所述乳化剂选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，司盘20、司盘60、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、曲拉通、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯-8蜂蜡、月桂酰聚氧乙烯甘油酯中的一种或多种。在一些实施方案中，所述乳化剂选自聚乙二醇(32)硬脂酸酯、月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯；在一些实施方案中，所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如选自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯54氢化蓖麻油、聚氧乙烯100氢化蓖麻油。

41、根据本发明的实施方案，所述油脂性基质选自十八醇，十六醇，硬脂酸，脂肪酸酯类中的一种或多种；所述脂肪酸酯类选自肉豆蔻酸异丙酯，中链甘油三酯，单油酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，二辛酸癸酸丙二醇酯，油酰聚氧乙烯甘油酯，肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯，棕榈酸异丙酯，亚油酸异丙酯，苯甲酸十二醇酯，异硬脂酸异硬酯醇酯，脂肪酸乳酸酯，油酸癸酯，棕榈酸辛酯中的一种或多种。

42、根据本发明的实施方案，所述促渗剂选自单辛酸甘油酯、月桂氮卓酮、二乙二醇单乙基醚、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇单辛酸酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；

43、根据本发明的实施方案，所述组合物进一步包括抗氧剂，防腐剂，ph调节剂，金属离子络合剂，调节流变剂的一种或多种。

44、根据本发明的实施方案，所述抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、维生素c、维生素e、焦亚硫酸钠中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲醇、苯氧乙醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠中的一种或多种；所述ph调节剂选自三乙醇胺，氢氧化钠中的一种或多种；所述调节流变剂选自pemulentmtr-1nf聚合物、pemulentmtr-2nf聚合物、1342nf聚合物、5984ep聚合物的一种或多种。

45、根据本发明的实施方案，所述金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸(edta)、乙二胺四乙酸二钠(edta-2na)、乙二胺四乙酸四钠(edta-4na)、次氨基三乙酸二钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸四钾中的一种或多种，优选edta或edta-2na。

46、根据本发明的实施方案，所述组合物的ph值为4-7，例如为4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，优选为5.0-6.0。

47、在一些实施方案中，所述组合物选自如下成分：

48、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

49、(b)凝胶基质；

50、(c1)油脂性基质，选自十八醇、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种；

51、(c2)助溶剂，选自甘油，乙醇，苯甲醇的一种或多种；

52、(d)乳化剂，选自吐温80。

53、所述组合物进一步任选的包含：pemulentmtr-1nf、二丁基羟基甲苯中的一种或多种。

54、在一些实施方案中，所述组合物选自如下成分：

55、(a)维a酸醇胺类化合物复合物；

56、(b)凝胶基质；

57、(c2)助溶剂，选自丙二醇；

58、(c3)促渗剂，选自月桂氮酮；

59、所述组合物进一步任选的包含二丁基羟基甲苯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠中的一种或多种。

60、根据本发明的实施方案，所述组分(a)占组合物总量的0.01％至5％(w/w)，例如0.01，0.05，0.10，0.11，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19，0.20，0.21，0.22，0.23，0.24，0.25，0.26，0.27，0.28，0.29，0.30，0.31，0.32，0.33，0.34，0.35，0.36，0.37，0.38，0.39，0.40，0.50，0.60，0.70，0.80，0.90，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(a)占组合物总量0.01-0.5％(w/w)。

61、根据本发明的实施方案，所述组分(b)占组合物总量的0.01％至5％(w/w)，例如0.01，0.05，0.10，0.11，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19，0.20，0.21，0.22，0.23，0.24，0.25，0.26，0.27，0.28，0.29，0.30，0.31，0.32，0.33，0.34，0.35，0.36，0.37，0.38，0.39，0.40，0.50，0.60，0.70，0.80，0.90，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(b)占组合物总量0.1-2.0％(w/w)。

62、根据本发明的实施方案，所述组分(c)占组合物总量的0.5％至70.0％(w/w)，例如0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，31.0，32.0，33.0，34.0，35.0，36.0，37.0，38.0，39.0，40.0，41.0，42.0，43.0，44.0，45.0，46.0，47.0，48.0，49.0，50.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(c)占组合物总量1.0-35.0％(w/w)。

63、根据本发明的实施方案，所述组分(c1)占组合物总量的4.0％至60.0％(w/w)，例如4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0，31.0，32.0，33.0，34.0，35.0，36.0，37.0，38.0，39.0，40.0，41.0，42.0，43.0，44.0，45.0，46.0，47.0，48.0，49.0，50.0％

64、(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(c1)占组合物总量4.0-30.0％(w/w)。在一些实施方案中，当组分(c1)选自两种以上油脂性基质时，每种油脂性基质占组合物总量的4.0％至20.0％(w/w)，例如4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0％(w/w)。

65、根据本发明的实施方案，所述组分(c2)占组合物总量的0.5％至25.0％(w/w)，例如0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(c2)占组合物总量1.0-20.0％(w/w)；在一些实施方案中，当组分(c2)选自两种以上助溶剂时，每种助溶剂占组合物总量的1.0％至20.0％(w/w)，例如1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0％(w/w)。

66、根据本发明的实施方案，所述组分(c3)占组合物总量的0.5％至30.0％(w/w)，例如0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(c3)占组合物总量1+.0-25.0％(w/w)。

67、根据本发明的实施方案，所述组分(d)占组合物总量的0.5％至30.0％(w/w)，例如0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，15.5，16.0，16.5，17.0，17.5，18.0，18.5，19.0，19.5，20.0，20.5，21.0，21.5，22.0，22.5，23.0，23.5，24.0，24.5，25.0，25.5，26.0，26.5，27.0，27.5，28.0，28.5，29.0，29.5，30.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述组分(d)占组合物总量1.0-20.0％(w/w)。

68、根据本发明的实施方案，所述抗氧剂占组合物总量的0.01％至5％(w/w)，例如0.01，0.05，0.10，0.11，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19，0.20，0.21，0.22，0.23，0.24，0.25，0.26，0.27，0.28，0.29，0.30，0.31，0.32，0.33，0.34，0.35，0.36，0.37，0.38，0.39，0.40，0.50，0.60，0.70，0.80，0.90，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述抗氧剂占组合物总量0.01-0.5％(w/w)。

69、根据本发明的实施方案，所述防腐剂占组合物总量的0.01％至5％(w/w)，例如0.01，0.05，0.10，0.11，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19，0.20，0.21，0.22，0.23，0.24，0.25，0.26，0.27，0.28，0.29，0.30，0.31，0.32，0.33，0.34，0.35，0.36，0.37，0.38，0.39，0.40，0.50，0.60，0.70，0.80，0.90，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述防腐剂占组合物总量0.01-0.2％(w/w)。

70、根据本发明的实施方案，所述调节流变剂占组合物总量的0.01％至5％(w/w)，例如0.01，0.05，0.10，0.11，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19，0.20，0.21，0.22，0.23，0.24，0.25，0.26，0.27，0.28，0.29，0.30，0.31，0.32，0.33，0.34，0.35，0.36，0.37，0.38，0.39，0.40，0.50，0.60，0.70，0.80，0.90，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述调节流变剂占组合物总量0.01-0.5％(w/w)。

71、根据本发明的实施方案，所述金属离子络合剂占组合物总量的0.01％至2.0％(w/w)，例如0.01，0.05，0.10，0.11，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19，0.20，0.21，0.22，0.23，0.24，0.25，0.26，0.27，0.28，0.29，0.30，0.31，0.32，0.33，0.34，0.35，0.36，0.37，0.38，0.39，0.40，0.50，0.60，0.70，0.80，0.90，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述金属离子络合剂占组合物总量0.01-0.5％(w/w)。

72、根据本发明的实施方案，所述醇胺类化合物选自如下式i：

73、

74、其中，x选自c1-6的烷基，优选的，选自-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-和r1、r2各自独立地选自h，c1-6烷基，c1-6烷基-oh。

75、根据本发明的实施方案，所述式i选自二乙醇胺、三乙醇胺，单乙醇胺(2-羟基乙胺)，n-甲基二乙醇胺，正丙醇胺，异丙醇胺、二异丙醇胺，三异丙醇胺、正丁醇胺、二丁醇胺、异丁醇胺。

76、根据本发明的实施方案，所述醇胺类化合物与维a酸的摩尔比为(1-100):1，例如为2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.5:1，5:1，5.5:1，6:1，6.5:1，7:1，(1-10):1，更优选为(1-5):1。

77、根据本发明的实施方案，所述复合物在室温下为液体形式。所述复合物中，所述维a酸可以部分或全部以阴离子形式存在，所述醇胺类化合物可以部分或全部以阳离子形式存在。在一些实施方式中，所述复合物中，部分所述维a酸以分子形式存在和/或部分所述醇胺类化合物以分子形式存在。

78、在一些实施方式中，所述复合物中，维a酸以如以下[a-]形式存在：

79、

80、在一些实施方式中，所述复合物中，醇胺类化合物如以下式ii所示[b+]形式存在：

81、

82、所述式ii中，x’选自c1-6的烷基，优选的，选自-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-和r1’、r2’各自独立地选自h，c1-6烷基，c1-6烷基-oh。

83、根据本发明的实施方案，所述式ii选自二乙醇铵阳离子、三乙醇铵阳离子，单乙醇铵阳离子(即2-羟基乙铵阳离子)，n-甲基二乙醇铵阳离子，正丙醇铵阳离子，异丙醇铵阳离子、二异丙醇铵阳离子，三异丙醇铵阳离子、正丁醇铵阳离子、二丁醇铵阳离子、异丁醇铵阳离子。

84、在一些实施方案中，所述复合物为[a-][b+]x，所述x可以选自1-10，例如为1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7。

85、根据本发明的实施方案，所述复合物采用如下制备方法：由维a酸和所述醇胺类化合物反应得到。

86、根据本发明的实施方案，所述制备方法中，醇胺类化合物和维a酸的摩尔比为(1-100):1，例如为2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.5:1，5:1，5.5:1，6:1，6.5:1，7:1，(1-10):1，更优选为(1-5):1。

87、根据本发明的实施方案，所述反应的反应试剂可以为水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇和丙酮中的一种或两种以上的组合。优选的，所述有机溶剂为乙醇。

88、根据本发明的实施方案，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为5:95～95:5。优选的，所述混合溶剂中，有机溶剂和水的体积比为40:60～95:5。

89、根据本发明的实施方案，所述反应可以通过干法研磨的方式进行。

90、根据本发明的实施方案，所述维a酸与所述反应试剂总的用量比例为1g：5-150ml，优选为1g：5-20ml。

91、根据本发明的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：

92、(1)向所述维a酸中加入反应试剂中搅拌混合；

93、(2)向醇胺类化合物中加入反应试剂搅拌稀释；

94、(3)将步骤(2)所得稀释液加入步骤(1)所得混合液。

95、根据本发明的实施方案，所述步骤(1)中，所述维a酸与反应试剂的用量比例为1g：5-100ml，优选的为1g：5-20ml；所述步骤(2)中，所述醇胺化合物与反应试剂的用量比例为1g：0.5-50ml，优选的为1g：0.5-5ml，更优选的为1g：0.5-1ml。

96、根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括反应完成后，除去所述反应试剂、真空干燥的步骤。

97、第三方面，本发明提供一种所述组合物的制备方法，包括如下步骤：

98、将所述组分(a)、组分(b)、组分(c)混合，搅拌均匀；任选的，混合过程中，加入其他辅料成分。

99、第四方面，本发明提供所述组合物在制备制剂中的应用，所述制剂包括但不限于药物制剂、化妆品、护理品、美容品。

100、优选的，所述药物制剂应用于治疗皮肤类疾病，例如可用于治疗痤疮、色素过度沉着、皮肤光老化、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。

101、根据本发明的实施方案，所述制剂可通过皮肤，局部施用，例如选自霜剂、贴剂、软膏剂、乳膏制剂、乳胶剂、凝胶剂和喷雾剂等，也可通过口服方式(即为口服制剂)施用，例如选自片剂、颗粒剂、胶囊、口服液体制剂、丸剂、混悬剂、滴丸等。所述制剂进一步包括生理学上可接受的载体(例如具有生物相容性的材料)，例如任选地包括表面活性剂、赋形剂、保湿剂、乳化促进剂、助悬剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香精、稳定剂、杀菌剂、防腐剂或其它常规补充剂。优选的，所述制剂为乳膏、乳胶，凝胶制剂。

102、根据本发明的实施方案，所述制剂的给药途径包括但不限于胃肠道给药或非胃肠道给药；其中，所述胃肠道给药可以为口服给药；所述非胃肠道给药可以为透皮给药等。

103、本发明的有益效果

104、本发明所涉及的含有维a酸与醇胺类化合物复合物的组合物，具有良好的成分相容性、使用舒适性、稳定性、安全性以及透皮性能等，的制剂性能，因此具有广泛的药用前景。。