RGD肽在制备预防、治疗急性肝损伤药物中的用途的制作方法

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及rgd肽或包含rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物在制备预防和/或治疗急性肝损伤药物中的用途。

背景技术：

1、急性药物性肝损伤是一类由药物、毒物或其代谢产物在体内诱发的急性肝脏损害。其中对乙酰氨基酚、抗结核药物、某些中药以及酒精等是常见的肝损伤诱导药物，其造成的肝损伤通常位于肝脏的中央静脉区，也即急性中央静脉区肝损伤。当前能够用于急性药物性肝损伤的治疗和干预的措施非常有限，仅有的治疗药物n-乙酰半胱氨酸只对部分人群且在早期干预有一定效果。

2、因此，亟需有效的干预措施来应对急性药物性肝损伤，比如中央静脉区肝损伤以及其他类型的急性肝损伤是迫切且十分必要的。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题。为此，本发明提出了rgd肽或包含rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物在制备药物中的用途、药物组合物、体外抑制单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞或激活型肝星状细胞在肝损伤区域聚集的方法以及体外降低肝损伤区域肝细胞a-sma和col1a1表达的方法，rgd肽、包含rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物，能抑制单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞在肝损伤区域聚集，减轻tgfb1信号通路对肝细胞增殖抑制作用，可以有效预防和/或治疗急性肝损伤，尤其是急性药物性肝损伤，具有重要的临床应用价值和科学研究价值。

2、需要声明的是，本发明是基于发明人的下列工作而完成的：

3、不同类型肝损伤的病因和发生机制不尽相同，适用于其他类型肝损伤的干预措施在急性药物性肝损伤中效果难以预料。由此，发明人构建了急性药物性肝损伤动物模型，借助空间转录组、免疫荧光染色、动物体内干预等技术手段，进一步深入探究了急性药物性肝损伤病理及再生机制。研究发现，急性药物性肝损伤动物模型的肝损伤区域内，单核细胞和单核细胞来源的巨噬细胞显著聚集；而含有rgd识别序列的整合素与含rgd(arg-gly-asp)序列多肽的细胞外基质特异性结合，介导了单核细胞以及单核细胞来源巨噬细胞在损伤区域聚集。发明人通过空间转录组数据分析还发现，上述肝损伤区域内激活型肝星状细胞显著聚集；而tgf-β1信号通路在上述肝损伤区域激活，引起了激活型肝星状细胞在损伤区域的聚集。由此，发明人提出抑制单核细胞和单核细胞来源的巨噬细胞表面含有rgd识别序列的整合素与细胞外基质的相互作用，可能减少单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞在肝损伤区域的局部聚集，减轻肝损伤，促进肝再生。进一步试验结果表明，rgd肽可以有效预防和/或治疗急性药物性肝损伤，具有重要的临床应用价值和科学研究价值。

4、因此，在本发明的一个方面，本发明提出了rgd肽或包含rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的药物组合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于预防和/或治疗急性肝损伤。

5、在本发明的另一个方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，包含：rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物，所述药物用于预防和/或治疗急性肝损伤。

6、在本发明的再一个方面，本发明提出了一种体外抑制单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞或激活型肝星状细胞在肝损伤区域聚集的方法或体外降低肝损伤区域肝细胞a-sma和col1a1表达的方法。根据本发明实施例的方法，包括：将rgd肽或包含rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物与所述肝损伤区域的肝组织或肝细胞接触，其中，所述肝损伤区域为急性肝损伤动物模型的肝损伤区域。

7、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

技术特征：

1.rgd肽或包含rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗急性肝损伤。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗急性药物性肝损伤；

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述rgd肽能被所述整合素识别；

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述急性药物性肝损伤由药物、保健品、膳食补充剂或毒物引起；

5.一种药物组合物，其特征在于，包含：rgd肽和tgf-β1信号通路抑制剂的组合物，所述药物用于预防和/或治疗急性肝损伤；

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述rgd肽能被整合素识别；

7.一种体外抑制单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞或激活型肝星状细胞在肝损伤区域聚集的方法或体外降低肝损伤区域肝细胞a-sma和col1a1表达的方法，其特征在于，包括：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述急性药物性肝损伤动物模型经四氯化碳或对乙酰氨基酚诱导获得；

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述rgd肽具有如seq id no：1所示的氨基酸序列。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述tgf-β1信号通路抑制剂选自如式ⅰ所示的化合物；

技术总结本发明公开了RGD肽或包含RGD肽和TGF‑β1信号通路抑制剂的组合物在制备药物中的用途、药物组合物、体外抑制单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞在肝脏损伤区域聚集的方法以及体外降低肝损伤区域肝细胞a‑SMA和COL1A1表达的方法，RGD肽、包含RGD肽和TGF‑β1信号通路抑制剂的组合物，能抑制单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞在肝损伤区域聚集，减轻TGFB1信号通路对肝细胞增殖抑制作用，可以有效预防和/或治疗急性肝损伤，具有重要的临床应用价值和科学研究价值。技术研发人员：王韫芳,王璇,宿钰鑫受保护的技术使用者：北京清华长庚医院技术研发日：技术公布日：2024/6/11