一种磷酸奥司他韦胶囊制备工艺的制作方法

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种磷酸奥司他韦胶囊的制备工艺。

背景技术：

1、磷酸奥司他韦胶囊，主要成份为磷酸奥司他韦，化学名称：(3r，4r，5s)-4-乙酰胺-5-胺基-3(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐(1：1)。适应症为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。患者应在首次出现症状48小时以内使用，以及用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。但是现有工艺制备的磷酸奥司他韦胶囊从胃部开始释放，对胃部刺激较大，且容易出现药物结晶现象，影响磷酸奥司他韦的充分释放和有效利用。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供一种磷酸奥司他韦胶囊制备工艺，采用本发明方法进行磷酸奥司他韦胶囊的生产，制得的磷酸奥司他韦胶囊药物稳定性好，安全性强，利用度高。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、本发明提供一种磷酸奥司他韦胶囊制备工艺，包括以下步骤：

4、s1：过筛：预称量润滑剂和磷酸奥司他韦，将润滑剂过40目筛，磷酸奥司他韦过20目筛；

5、s2：混合：按照顺序将填充剂、崩解剂、粘合剂和已过筛的磷酸奥司他韦分别加入料斗混合机中混合搅拌，设置搅拌桨转速85-90rp m，混合5-10min，混合结束后送入热熔挤出仪，设置输送腔工作温度为130℃，挤出口温度为140℃，螺杆速度为150r·min-1，调节物料输送比例至稳定后收集条状物；

6、s3：制粒：将条状物转移至湿法制粒机，设置搅拌桨转速为85-95rpm，切割刀转速为800-1000rpm，将制粒溶液在1-5min内匀速加入湿法混合制粒机，添加完毕后设置搅拌桨转速为85-95rpm，切割刀转速为1400-1600rpm，进行制粒约2-4min得到湿颗粒；

7、s4：干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥机料斗中，设置沸腾干燥机进风风量为900m3/h，室温通风约5min，通风结束后设置进风温度60℃，设置进风风量700m3/h对颗粒进行干燥；

8、s5：整粒：使用1.5mm整粒筛网的整粒机，设置整粒机的转速为250-350rpm，对干燥后的颗粒进行整粒得到磷酸奥司他韦颗粒；

9、s6：总混：将磷酸奥司他韦颗粒和过筛的润滑剂加入料斗混合机中，设置转速10rpm，混合3-5min得到磷酸奥司他韦混合颗粒；

10、s7：充填：将磷酸奥司他韦混合颗粒和胶囊加入胶囊填充机料斗里，设置填充速度为3-5万粒/h，得到磷酸奥司他韦胶囊。

11、进一步地，步骤s1中所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。

12、进一步地，步骤s1中所述润滑剂为滑石粉和硬脂酰富马酸钠的混合物。

13、进一步地，步骤s2中所述填充剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠中的一种或几种。

14、进一步地，步骤s2中所述填充剂为预胶化淀粉。

15、进一步地，步骤s2中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮k30中的一种或几种。

16、进一步地，步骤s2中所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

17、进一步地，选用低取代羟丙基纤维素能降低崩解剂对主药的吸附，降低药物的吸附损失，药物溶出完全，提高药物的用药安全性及生物利用度。

18、进一步地，步骤s2中所述粘合剂为改性羟丙甲纤维素和明胶的组合物。

19、进一步地，步骤s2中所述粘合剂中改性羟丙甲纤维素重量占比40％以上。

20、进一步地，步骤s3中所述制剂溶液为无水乙醇。

21、进一步地，步骤s4中所述干燥至湿颗粒干燥失重不超过3.0％。

22、进一步地，步骤s7中所述胶囊为明胶空心胶囊。

23、进一步地，所述磷酸奥司他韦胶囊的内容物处方及各组分的重量百分比为：

24、磷酸奥司他韦：45-65％

25、填充剂：25-35％

26、崩解剂：1.0-3.0％

27、粘合剂：2-5％

28、润滑剂：1-6％。

29、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

30、1、通过热熔挤出工艺使磷酸奥司他韦与羟丙甲纤维素琥珀酸酯和明胶在高温熔融剪切的作用下形成分子水平上的混合，形成无晶格排列的无定型态固体分散体，能够克服原料分子间晶格能相互作用，保证药物在高度分散的状态下稳定。

31、2、改性羟丙甲纤维素属于纤维素类衍生物，也是具有ph依赖的缓控释载体材料，是良好的固体分散体载体材料，从组成上看，改性羟丙甲纤维素分子中包含大量的疏水基团甲氧基和部分乙酰基，同时也包含了少量的亲水基团羟丙氧基和琥珀酰基，这决定了其具有更好的疏水性，在较强的酸性条件下(如胃酸)，h+的存在抑制琥珀酰基的解离，这可能是其在酸性条件下溶解性较低的原因，随着药物进入肠道ph值增加，其解离度增加，溶解性随之增加。

32、3、羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的疏水基团在结晶抑制作用中起决定性作用，其在较低ph值下形成较大的聚集胶体，部分磷酸奥司他韦存在于胶体中。且在较低的ph下由于亲水基团离子化降低，变得更疏水，与疏水药物的亲和力增加，导致药物过饱和度更高，胶体稳定性更高，结晶抑制能力更强。明胶具有良好的成膜性和成胶性，能够增强作用效果。

33、4、本发明制备的磷酸奥司他韦胶囊胶囊在模拟胃液中药物的释放量很少，而进入模拟肠液时，微胶囊逐渐溶解，药物达到有效释放。表明改性羟丙甲纤维素和明胶可以在强酸条件下保护药物，减少药物对胃的刺激，增强药物稳定性，提高药物生物利用度，而且制备方法安全环保、价格低廉，适用于规模化生产，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，包括磷酸奥司他韦45％-65％，填充剂25％-35％，崩解剂1.0-3.0％，粘合剂2-5％，润滑剂1-6％，所述粘合剂包含改性羟丙甲纤维素。

2.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述粘合剂为改性羟丙甲纤维素和明胶的组合物。

3.根据权利要求2所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述粘合剂中改性羟丙甲纤维素重量占比40％以上。

4.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉和硬脂酰富马酸钠的混合物。

6.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述填充剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉。

8.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮k30中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

10.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦胶囊，其特征在于，其制备工艺包括以下步骤：

技术总结本发明公开了一种磷酸奥司他韦胶囊制备工艺，将磷酸奥司他韦和润滑剂进行过筛称量，再与填充剂、崩解剂、粘合剂混合、润湿，利用料斗混合机进行混合，采用湿法制粒机制粒，干燥后采用整粒机整粒，再和过筛后的润滑剂进行混合制得磷酸奥司他韦颗粒，利用胶囊机进行充填得磷酸奥司他韦胶囊，制成的磷酸奥司他韦胶囊药物稳定性好，生物利用度高，具有很好的治疗和预防甲流和乙流的功效，且制备方法安全环保、价格低廉，适用于规模化生产，具有良好的应用前景。技术研发人员：李钦民,李钦国受保护的技术使用者：芜湖杨燕制药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11