一种温敏水凝胶及其制备方法与应用

本发明涉及中药，尤其是一种温敏水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(alzheimer′s disease，ad)是一种以记忆力减退和语言功能障碍为特征的神经退行性疾病，发病率在神经退行性疾病中居全球首位。《2021年世界阿尔茨海默病报告》称，全球约有5000万人患有ad。目前已经上市的改善ad的药物仅有胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲)、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂(美金刚)、银杏叶提取物片和2019年获批的新药甘露特钠胶囊以及aducanumab。但这些药物在临床上作用机制单一且疗效有限、副作用比较严重，患者依从性较差，很难起到良好的治疗效果。

2、莲心碱是莲子心中含量较高的双苄异喹啉类生物碱之一，文献报道，莲心碱具有抗癌、抗抑郁、抗高血压和抗痴呆等多种作用；此外，研究发现莲心碱对aβ25-35诱导的pc12神经细胞的凋亡也具有抑制作用。因此，以莲心碱作为治疗ad的候选药物，明确其抗ad作用机制，则有望开发成为治疗ad的新药。但莲心碱在水中溶解度小，且作为外排转蛋白的底物，导致其口服吸收差，生物利用度低及肝脏首过效应严重等缺点，不适合口服给药，极大的限制了其在临床上的应用。注射给药的方式虽可使药物直接进入体内发挥作用，但需要长期频繁的静脉给药维持治疗效果，静脉注射作为一种侵入性的给药方式，长期用药会导致患者依从性差。已有研究表明，莲心碱在体内可被肝微粒体广泛代谢，且在静脉注射后主要集中在肺和肾中，而在高剂量下可能产生肺毒性。因此，迫切需要找到一种新的非注射给药途径。此外，由于大脑的天然生理屏障-血脑屏障(bbb)的存在，使大多数药物很难通过bbb发挥作用。因此，对治疗脑部疾病开拓新的药物传递系统和新的给药途径，提高脑部药物的利用度迫在眉睫。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于提供一种温敏水凝胶。

2、本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述温敏水凝胶的制备方法。

3、本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述温敏水凝胶的应用。

4、本发明采用的技术方案是：

5、一种温敏水凝胶，由莲心碱、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、泊洛沙姆407(p407)和泊洛沙姆188(p188)组成，所述莲心碱、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)按质量比为1∶2形成包合物，所述包合物与泊洛沙姆总量的质量比为75-85∶15-25，其中，泊洛沙姆407(p407)和泊洛沙姆188(p188)的质量比为20∶2。

6、优选的，上述温敏水凝胶，所述羟丙基-β-环糊精的浓度为0.25-0.75％。

7、优选的，上述温敏水凝胶，所述羟丙基-β-环糊精的浓度为0.46％。

8、优选的，上述温敏水凝胶，是由下述方法制备得到的：利用羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)对莲心碱进行修饰，采用分子组装技术制备莲心碱/hp-β-cd包合物，包合温度为35-45℃(优选38℃)；同时利用泊洛沙姆407(p407)和泊洛沙姆188(p188)与包合物共构建温敏凝胶释药体系，得到莲心碱/hp-β-cd包合物温敏自组装凝胶(tsag)。

9、上述温敏水凝胶的制备方法，具体步骤如下：

10、(1)称取每50mg羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)置于圆底烧瓶中，加入10ml水溶解；

11、(2)称取25mg莲心碱用3ml甲醇溶解，滴加到羟丙基-β-环糊精溶液中，整个体系均以500rpm的转速在磁力搅拌器上恒温水浴搅拌5h；

12、(3)溶液温度降至室温后经0.45μm微孔滤膜过滤，以除去未包合的莲心碱，旋转蒸发仪浓缩至无醇味，冷冻干燥得莲心碱/羟丙基-β-环糊精包合物；

13、(4)再按比例在水溶液中分别加入泊洛沙姆407(p407)和泊洛沙姆188(p188)(包合物∶泊洛沙姆407(p407)∶泊洛沙姆188(p188)的质量比为78∶20∶2)，冰水浴中500rpm搅拌5h，待泊洛沙姆溶解形成胶体溶液后，在4℃冰箱中放置24h使泊洛沙姆聚合物链段充分舒展，形成稳定的凝胶体系储备溶液，当温度升高到胶凝温度，即得莲心碱/hp-β-cd包合物温敏自组装凝胶(thermosensitive self-assembly gel of hp-β-cd inclusion complex，tsag)。

14、上述温敏水凝胶在制备治疗阿尔茨海默病的药物或保健用品中的应用。

15、优选的，上述温敏水凝胶的应用，所述药物采用经鼻给药方式进行应用。

16、本发明的有益效果是：

17、上述温敏水凝胶，以莲心碱为模型药物，羟丙基-β-环糊精为辅料，运用分子组装技术制备莲心碱/羟丙基-β-环糊精包合物，所制备的莲心碱/hp-β-cd包合物温敏自组装凝胶具有良好的生物活性，可有效改善莲心碱溶解度低、稳定性差、生物利用度低及肝脏首过效应严重的缺点；其制备方法简单，所制备的凝胶采用经鼻给药方式，能够缓解ad症状，对于ad具有良好的治疗作用。

技术特征：

1.一种温敏水凝胶，其特征在于：由莲心碱、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，所述莲心碱、羟丙基-β-环糊精按质量比为1：2形成包合物，所述包合物与泊洛沙姆总量的质量比为75-85：15-25，其中，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为20：2。

2.根据权利要求1所述的温敏水凝胶，其特征在于：所述羟丙基-β-环糊精的浓度为0.25-0.75％。

3.根据权利要求1或2所述的温敏水凝胶，其特征在于：所述羟丙基-β-环糊精的浓度为0.46％。

4.根据权利要求1所述的温敏水凝胶，其特征在于：是由下述方法制备得到的：利用羟丙基-β-环糊精对莲心碱进行修饰，采用分子组装技术制备莲心碱/hp-β-cd包合物，包合温度为35-45℃；同时利用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188与包合物共构建温敏凝胶释药体系，得到莲心碱/hp-β-cd包合物温敏自组装凝胶。

5.权利要求1-4之一所述温敏水凝胶的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：

6.权利要求1-4之一所述温敏水凝胶在制备治疗阿尔茨海默病的药物或保健用品中的应用。

7.根据权利要求6所述的温敏水凝胶的应用，其特征在于：所述药物采用经鼻给药方式进行应用。

技术总结本发明提供了一种温敏水凝胶及其制备方法与应用，所述温敏水凝胶由莲心碱、羟丙基‑β‑环糊精、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，所述莲心碱、羟丙基‑β‑环糊精按质量比为1∶2形成包合物，所述包合物与泊洛沙姆总量的质量比为75‑85∶15‑25，其中，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为20∶2；所制备的温敏水凝胶具有良好的生物活性，可有效改善莲心碱溶解度低、稳定性差、生物利用度低及肝脏首过效应严重的缺点，采用经鼻给药方式，能够缓解AD症状，对于AD具有良好的治疗作用。技术研发人员：王丽明,韩立峰,崔元璐,贾丽,付志飞,张紫鑫,王风超受保护的技术使用者：天津中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11