一种可注射止血防粘连水凝胶及其制备方法和应用

本发明属于止血材料，具体涉及一种可注射止血防粘连水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、灾难事件和突发状况容易对人体产生外部创伤，并极大可能导致死亡。其中大量失血是院前死亡病例中最主要因素，人体失血超过三分之一会诱发一系列全身反应如休克等。因此，为了尽量减少早期死亡人数，需要在受伤后快速进行干预并阻止创伤导致的出血。在创伤性出血中，不可压迫性出血损伤是尤为难以诊断并及时治疗的，目前仍是世界性难题。不可压迫出血性损伤可以根据其解剖位置分为胸内或腹腔内主要器官或脉管系统创伤后的不可压迫性躯干出血，出现在四肢与躯干(包括腹股沟韧带上方的腹股沟、臀大肌区、腋窝和颈底部)相交界的部位的不可压迫性交界部位出血，继发于穿透性损伤的上肢或下肢血管的不可压迫性肢体出血。研究表明，不可压迫性躯干出血是最大的创伤出血源(67.3％)，此类患者的救治是创伤急救建设面临的主要挑战和核心问题。

2、救治此类伤员的方法包括立刻进行现场出血控制，及以血液制品输注为主的损害控制性复苏，但均要求很高的时效性，由于传统使用的敷料型、粉末型止血材料很难有效作用于止血部位，极难实现院前出血控制，进而导致死亡。因此，除了建立灾难现场的系统救治规范、改良损害控制方法外，还需要积极开展止血及重要脏器保护新技术的研究，确保伤员得到及时且有效的院前救治。

3、目前的止血产品和大部分研究多集中在表面浅层创伤的止血上，通过吸收伤口液体和物理封闭来实现快速止血。纱布类产品如quikclot作战纱布应用广泛，但自身止血效果较差，伤口适应性弱。xstat是一种含多个小块压缩壳聚糖海绵的注射器，将海绵注射到伤口处快速吸收液体膨胀以实现封闭伤口的作用，然而这种吸附会导致伤口周围组织的失血而引起二次损伤。以氰基丙烯酸酯为主要成分的喷雾类产品康派特(compont)，可在接触液体后快速吸水成壳、止血，但其降解产物含有毒性成分，会造成严重的生物安全隐患，如用量控制不当还会造成组织硬化。此外，还有粉末及凝胶止血材料等，但这些产品对于不可压迫的体内脏器出血往往没有很好的治疗措施。

4、此外，体内伤口初步止血愈合后，由于纤维蛋白沉积与溶解的失衡，容易引发伤口与接触组织间的粘连，给伤者增添痛苦。

5、因此，需要研究一种材料，该材料用于灾难现场发生脏器出血的院前救治时，能够快速、有效的止血，并且不会与伤口组织发生粘连，促进伤口愈合。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种可注射止血防粘连水凝胶及其制备方法和应用，本发明可注射水凝胶能够适应不规则的伤口形态并快速有效结合到伤口处，封闭伤口的同时发挥止血效果，且不会与组织发生粘连。

2、本发明具体是通过如下技术方案来实现的。

3、本发明的第一个目的是提供一种可注射止血防粘连水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

4、保护气体氛围下，以磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐为引发剂，以sn(oct)2为催化剂，以l-丙交酯和聚乙二醇为原料，通过开环反应，制备改性聚乳酸；

5、将所述改性聚乳酸溶解在乙醇中，将明胶水溶液、溶解的改性聚乳酸和尿素混合搅拌，制得水凝胶。

6、在本发明的一些实施方式中，l-丙交酯、聚乙二醇、磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐和sn(oct)2的质量比为9.0-12.0：0.9-1.2：2.25-3.0：0.045-0.06，聚乙二醇的分子量为400-6000。

7、在本发明的一些实施方式中，开环反应的温度为130℃，反应时间为20-26h。

8、在本发明的一些实施方式中，开环反应结束后，反应体系冷却至室温后，加入氯仿溶解，冰甲醇沉淀，干燥，制得所述改性聚乳酸。

9、在本发明的一些实施方式中，乙醇为无水乙醇，改性聚乳酸和无水乙醇的用量比为0.4-0.6g：10ml；混合搅拌的体系中，明胶水溶液的浓度为20-30％w/v，尿素的含量为2-10％w/v，改性聚乳酸和明胶的质量比为1：10。

10、在本发明的一些实施方式中，混合搅拌的温度为60℃，混合搅拌时间为90min。

11、在本发明的一些实施方式中，磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐通过以下步骤制备：

12、将n-甲基二乙醇胺溶于丙酮中，制备溶液一；

13、将1,3-丙磺酸内酯溶于丙酮中，制备溶液二；

14、室温下，将溶液一和溶液二混合，制备磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐。

15、在本发明的一些实施方式中，溶液一中，n-甲基二乙醇胺和丙酮的用量比为2.5～3.5g：10ml；

16、溶液二中，1,3-丙磺酸内酯和丙酮的用量比为2.75～3.75g：10ml；

17、溶液一和溶液二的体积比为1:1。

18、本发明的第二个目的是提供一种可注射止血防粘连水凝胶，由所述的制备方法制备得到。

19、本发明的第三个目的是提供上述可注射止血防粘连水凝胶在止血材料方面中的应用。

20、本发明与现有技术相比具有如下有益效果：

21、本发明将两性离子磺酸甜菜碱引入聚乳酸中并与聚乙二醇共聚，制备改性聚乳酸，在聚合物中添加了亲水链段以改善水溶性，同时增强抗蛋白粘附能力，进一步通过小分子氢键解离剂尿素将改性聚乳酸与明胶共混，制备可注射水凝胶。该水凝胶能够适应不规则的伤口形态并快速有效结合到伤口处，封闭伤口的同时发挥止血效果。另外，尿素能够促进水凝胶内部键合作用的形成，并在潮湿环境下由于梯度扩散逐步释放，使得水凝胶内部疏水链段暴露于表面，促进水凝胶防粘连界面的形成。

技术特征：

1.一种可注射止血防粘连水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，l-丙交酯、聚乙二醇、磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐和sn(oct)2的质量比为9.0-12.0：0.9-1.2：2.25-3.0：0.045-0.06，聚乙二醇的分子量为400-6000。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，开环反应的温度为130℃，反应时间为20-26h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，开环反应结束后，反应体系冷却至室温后，加入氯仿溶解，冰甲醇沉淀，干燥，制得所述改性聚乳酸。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙醇为无水乙醇，改性聚乳酸和无水乙醇的用量比为0.4-0.6g：10ml；混合搅拌的体系中，明胶水溶液的浓度为20-30％w/v，尿素的含量为2-10％w/v，改性聚乳酸和明胶的质量比为1：10。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，混合搅拌的温度为60℃，混合搅拌时间为90min。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐通过以下步骤制备：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，溶液一中，n-甲基二乙醇胺和丙酮的用量比为2.5～3.5g：10ml；

9.一种可注射止血防粘连水凝胶，其特征在于，由权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到。

10.根据权利要求9所述的可注射止血防粘连水凝胶在止血及防粘连材料中的应用。

技术总结本发明属于止血材料技术领域，具体涉及一种可注射止血防粘连水凝胶及其制备方法和应用，包括以下步骤：保护气体氛围下，以磺酸丙基二乙醇基甲基铵內盐为引发剂，以Sn(Oct)<subgt;2</subgt;为催化剂，以L‑丙交酯和聚乙二醇为原料，通过开环反应，制备改性聚乳酸；将所述改性聚乳酸溶解在乙醇中，将明胶水溶液、溶解的改性聚乳酸和尿素混合搅拌，制得水凝胶。本发明可注射水凝胶能够适应不规则的伤口形态并快速有效结合到伤口处，封闭伤口的同时发挥止血效果，且不会与组织发生粘连。技术研发人员：史杰,杨欣燃,吕琪,赵艳梅,樊毫军,侯世科受保护的技术使用者：天津大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11