顶端钠依赖型转运蛋白抑制剂组合物的制作方法

本发明涉及包含顶端钠依赖型转运蛋白抑制剂(asbti)的药学组合物及使用其来治疗胆汁郁积性肝病的方法。

背景技术：

1、高胆血症(hypercholemia)及胆汁郁积性肝病是与受损胆汁分泌(即胆汁郁积)相关、与肝细胞中胆酸/盐的细胞内积聚相关且经常继发于其的肝病。高胆血症的特征是胆酸或胆盐的血清浓度升高。胆汁郁积在临床病理上可归类为阻塞性(经常是肝外)胆汁郁积及非阻塞性(或肝内)胆汁郁积的两大主要类别。非阻塞性肝内胆汁郁积可进一步分类为由于组成性缺陷性胆汁分泌引起的原发性肝内胆汁郁积及由于肝细胞损伤引起的继发性肝内胆汁郁积的两大主要子组。原发性肝内胆汁郁积包括疾病例如良性复发性肝内胆汁郁积，其主要是具有类似临床症状的成年形式、及进行性家族性肝内胆汁郁积1型、2型及3型等，其是影响儿童的疾病。新生儿呼吸窘迫综合征及肺炎经常与妊娠肝内胆汁郁积相关。活性治疗及预防受限制。过去，高胆血症及胆汁郁积性肝病的有效治疗包括手术、肝脏移植及熊二醇(ursodiol)的罕见给予。

2、儿童胆汁郁积性肝病影响小比例的儿童，但每年疗法导致显着健康照护成本。目前，许多儿童胆汁郁积性肝病需要例如肝脏移植及手术等的侵入式且昂贵的治疗。

3、熟知且被接受的是，儿童的治疗需求与成年的那些治疗需求充分不同，因此需要儿童中的特定药剂研究。例如，药剂的固体剂型的口服给予对于大多数成年患者来说无痛且简单，但对于儿童患者群体来说，吞咽为成年制造的口服固体剂型可能成问题。此外，以固体剂量使用的药物经常具有令人不悦的味道。更重要的是，靶向胆汁郁积性肝病的成年药剂的口服给予可导致例如腹泻及肠道不适等的副作用。此类问题造成安全性风险且影响顺服性。需要用于儿童胆汁郁积性肝病的儿童药剂的有效且可接受的形式。

4、位于末端回肠中的顶端钠依赖型转运蛋白(asbt)在胆酸的肠肝循环中扮演重要生理作用且因此对于胆酸稳态来说必不可少。对此，asbt的药理学抑制正在迅速成为有趣的标靶。

5、一些asbt抑制剂(asbti)经设计成限制个体的全身性吸收。就此来说，在一些情况下，将此类化合物调配成稳定且有效的组合物可能具有挑战性。

6、因此，对于包含asbti的安全且有效的调配物及组合物存在未满足的需求。

技术实现思路

1、下文描述本发明的各种非限制性方面及实施例。

2、在一个方面中，本发明提供一种包含asbti、防腐剂及抗氧化剂的药学组合物。

3、在一个实施例中，所述防腐剂是抗微生物防腐剂。在一个实施例中，所述防腐剂是丙二醇。

4、在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的至少30％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约30％到约40％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约32％到约37％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约33％到约36％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约33％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约34％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约35％的量存在。

5、在一个实施例中，所述抗氧化剂是氨基甲酸或氨基聚甲酸。在一个实施例中，所述抗氧化剂选自edta(乙二胺四乙酸)、dtpa(二乙三胺五乙酸)、egta(乙二醇-双(β-氨基乙醚)-n,n,n′,n′-四乙酸)、nta(氮基三乙酸)、bapta(1,2-双(邻-氨基苯氧基)乙烷-n,n,n′,n′-四乙酸)、nota(2,2',2”-(1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonane)-1,4,7-三基)三乙酸)、dota(四甲酸)及eddha(乙二胺-n,n′-双(2-羟基苯基乙酸)的氨基聚甲酸。在一个实施例中，所述抗氧化剂是edta。

6、在一个实施例中，所述asbti是

7、(马拉里西巴特(maralixibat))、(伏里西巴特(volixibat))、(奥德西巴特(odevixibat))、

8、

9、(依洛西巴特(elobixibat))、(gsk2330672)或其药学上可接受的盐。

10、在一个实施例中，所述asbti是

11、(氯马拉里西巴特(maralixibat chloride))。

12、在一个实施例中，所述asbti是伏里西巴特或其药学上可接受的盐。

13、在一个实施例中，所述asbti是奥德西巴特或其药学上可接受的盐。

14、在一个实施例中，所述asbti是依洛西巴特或其药学上可接受的盐。

15、在一个实施例中，所述asbti是gsk2330672或其药学上可接受的盐。

16、在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约0.1mg/ml到约500mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约1mg/ml到约250mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约2mg/ml到约100mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约5mg/ml到约50mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约8mg/ml到约20mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约9mg/ml到约10mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约10mg/ml的量存在。在一个实施例中，所述asbti是以组合物的约9.5mg/ml的量存在。

17、在一个实施例中，所述防腐剂是抗微生物防腐剂。

18、在一个实施例中，所述抗微生物防腐剂选自由以下组成的群组：丙二醇、乙醇、甘油、氯化苯二甲烃铵、氯化苯索宁、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴化十六基三甲铵(cetrimide/cetyltrimethylammonium bromide)、溴化十六烷铵(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基吡啶鎓、洛赫西定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、去氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞、百里酚(thymol)及其组合。

19、在一个实施例中，所述防腐剂是丙二醇。

20、在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的至少约30％w/w的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约30％到约40％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约32％到约37％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约33％到约36％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约33％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约34％的量存在。在一个实施例中，所述防腐剂是以组合物的约35％的量存在。

21、在一个实施例中，所述抗氧化剂选自由以下组成的群组：氨基甲酸、氨基聚甲酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、bht、bha、亚硫酸氢钠、维生素e或其衍生物、没食子酸丙酯及其组合。

22、在一个实施例中，所述抗氧化剂选自edta(乙二胺四乙酸)、dtpa(二乙三胺五乙酸)、egta(乙二醇-双(β-氨基乙醚)-n,n,n′,n′-四乙酸)、nta(氮基三乙酸)、bapta(1,2-双(邻-氨基苯氧基)乙烷-n,n,n′,n′-四乙酸)、nota(2,2',2”-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三基)三乙酸)、dota(四甲酸)及eddha(乙二胺-n,n′-双(2-羟基苯基乙酸)的氨基聚甲酸。

23、在一个实施例中，所述抗氧化剂是edta。

24、在一个实施例中，所述抗氧化剂是以组合物的约0.001％到约1％w/w的量存在。在一个实施例中，所述抗氧化剂是以组合物的约0.005％到约0.75％w/w的量存在。在一个实施例中，所述抗氧化剂是以组合物的约0.01％到约0.5％w/w的量存在。在一个实施例中，所述抗氧化剂是以组合物的约0.05％到约0.25％w/w的量存在。在一个实施例中，所述抗氧化剂是以组合物的约0.075％到约0.2％w/w的量存在。在一个实施例中，所述抗氧化剂是以组合物的约0.1％w/w的量存在。

25、在一个实施例中，所述组合物在室温下稳定至少1个月。在一个实施例中，所述组合物在室温下稳定至少2个月。在一个实施例中，所述组合物在室温下稳定至少3个月。在一个实施例中，所述组合物在室温下稳定至少6个月。在一个实施例中，所述组合物在室温下稳定至少1年。在一个实施例中，所述组合物在室温下稳定至少2年。

26、在一个实施例中，所述组合物是用于口服给予的液体组合物。在一个实施例中，所述组合物是水性溶液。

27、在一个实施例中，所述组合物进一步包含甜味剂、掩味成分或其组合。

28、在另一个方面中，本发明提供一种药学组合物，其包含：

29、a.约5mg/ml到约50mg/ml的马拉里西巴特；

30、b.约300mg/ml到约400mg/ml的丙二醇；

31、c.约1mg/ml的edta二钠；

32、d.甜味剂、掩味成分或其组合，及

33、e.水。

34、在一个实施例中，所述药学组合物包含：

35、a.约8mg/ml到约20mg/ml的马拉里西巴特；

36、b.约330mg/ml到约380mg/ml的丙二醇；

37、c.约1mg/ml的edta二钠；

38、d.甜味剂、掩味成分或其组合，及

39、e.水。

40、在一个实施例中，马拉里西巴特是以氯马拉里西巴特存在。

41、在一个实施例中，所述药学组合物进一步包含第二治疗剂。

42、在一个实施例中，所述第二治疗剂是熊脱氧胆酸(udca)、利福平(rifampicin)、抗组织胺或fxr靶向药物。

43、在另一个方面中，本发明提供一种用于口服给予的药学剂型，其包含如前述实施例中任一实施例的药学组合物。

44、在另一个方面中，本发明提供一种治疗或改善儿童胆汁郁积性肝病的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的如前述实施例中任一实施例的药学组合物或药学剂型。

45、在一个实施例中，所述儿童胆汁郁积性肝病是进行性家族性肝内胆汁郁积(pfic)、pfic 1型、pfic 2型、pfic 3型、阿拉吉欧综合征(alagille syndrome，algs)、胆道闭锁(biliary atresia，ba)、葛西术后胆道闭锁(post-kasai biliary atresia)、肝脏移植后胆道闭锁、杜宾-强森二氏综合征(dubin-johnson syndrome)、肝脏移植后胆汁郁积、肝脏移植后相关肝病、肠衰竭相关肝病、胆酸介导的肝损伤、儿童原发性硬化性胆管炎(psc)、mrp2缺陷综合征、新生儿硬化性胆管炎、儿童阻塞性胆汁郁积、儿童非阻塞性胆汁郁积、儿童肝外胆汁郁积、儿童肝内胆汁郁积、儿童原发性肝内胆汁郁积、儿童继发性肝内胆汁郁积、良性复发性肝内胆汁郁积(bric)、bric 1型、bric 2型、bric 3型、全静脉营养相关胆汁郁积、副肿瘤性胆汁郁积、斯托弗综合征(stauffer syndrome)、药物相关胆汁郁积、感染相关胆汁郁积、或胆结石疾病。

46、在一个实施例中，所述儿童胆汁郁积性肝病是pfic、algs、ba或儿童psc。

47、在一个实施例中，所述儿童胆汁郁积性肝病的特征是一种或多种选自以下的症状：黄疸、瘙痒、肝硬化、高胆血症、新生儿呼吸性窘迫综合征、肺炎、胆酸的血清浓度增加、胆酸的肝脏浓度增加、胆红素的血清浓度增加、肝细胞损伤、肝疤痕化、肝脏衰竭、肝肿大、黄瘤、吸收不良、脾肿大、腹泻、胰脏炎、肝细胞坏死、巨细胞形成、肝细胞癌、胃肠出血、门静脉高血压、听力损失、疲劳、食欲减退、厌食、异常气味(peculiar smell)、小便黄赤(darkurine)、粪便变浅色(light stools)、脂肪痢(steatorrhea)、成长迟缓(failure tothrive)及肾衰竭。

48、在另一个方面中，本发明提供一种治疗或改善搔痒的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的如前述实施例中任一实施例的药学组合物或药学剂型。

49、在另一个方面中，本发明提供一种治疗或改善高胆血症的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的如前述实施例中任一实施例的药学组合物或药学剂型。

50、在另一个方面中，本发明提供一种治疗或改善黄瘤的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的如前述实施例中任一实施例的药学组合物或药学剂型。

51、在另一个方面中，本发明提供一种降低个体中血清或肝胆含量的水平的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的如前述实施例中任一实施例的药学组合物或药学剂型。

52、在任一前述方法的一个实施例中，所述儿童个体是介于6个月到18岁之间。

53、在任一前述方法的一个实施例中，所述方法进一步包括给予第二治疗剂。

54、在一个实施例中，所述第二治疗剂是udca、利福平、抗组织胺、fxr靶向药物或其组合。

55、在一个实施例中，所述第二治疗剂是以亚临床治疗有效量给予。

56、在又另一个方面中，本发明提供一种治疗或改善儿童胆汁郁积性肝病的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的如前述实施例中任一实施例的药学组合物或药学剂型与亚临床有效量的选自由udca、利福平、抗组织胺及fxr靶向药物组成的群组的第二治疗剂的组合。

57、在一个实施例中，第二治疗剂的所述亚临床治疗有效量是比作为单药疗法给予的第二治疗剂的量低至少10％。在一个实施例中，第二治疗剂的所述亚临床治疗有效量相较于作为单药疗法给予的第二治疗剂的量是至少20％。

58、在一个实施例中，所述第二治疗剂是ppar促效剂。在一个实施例中，所述ppar促效剂选自苯扎贝特(bezafibrate)、司拉德帕(seladelpar)(mbx-8025)、gw501516(卡塔尔琳(cardarine))、非诺贝特(fenofibrate)、依拉非坦(elafibranor)、ren001、kd3010、asp0367及cer-002。

59、在一个实施例中，所述ppar促效剂是pparδ促效剂。在一个实施例中，所述pparδ促效剂选自司拉德帕(mbx-8025)、ren001、kd3010、asp0367及cer-002。

60、在又另一个方面中，本发明提供一种治疗或改善儿童胆汁郁积性肝病的方法，其包括对儿童个体给予治疗有效量的马拉里西巴特与治疗有效量的ppar促效剂的组合。

61、在一个实施例中，所述ppar促效剂选自苯扎贝特、司拉德帕(mbx-8025)、gw501516(卡塔尔琳)、非诺贝特、依拉非坦、ren001、kd3010、asp0367及cer-002。

62、在一个实施例中，所述ppar促效剂是pparδ促效剂。在一个实施例中，所述pparδ促效剂选自司拉德帕(mbx-8025)、ren001、kd3010、asp0367及cer-002。

63、如技术方案69的方法，其中所述儿童胆汁郁积性肝病是硬化性胆管炎。

64、如技术方案69的方法，其中所述儿童胆汁郁积性肝病选自psc及pbc。

65、所述领域的技术人员在阅读本发明的实施方式(包括随附权利要求书)后当明了本发明的此类及其它方面。