顶端钠依赖型胆酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)的给药方法与流程

本发明大体上涉及通过在摄入食物之前向有需要个体给予治疗有效量的asbti来减少、最小化、预防、改善或消除所述个体中与顶端钠依赖型胆酸转运蛋白抑制剂(asbti)的给予相关的一种或多种副作用的方法。本发明还关于治疗个体中的胆汁郁积性肝病的方法，其包括在摄入食物之前及/或在禁食状态下向所述个体给予治疗有效量的asbti。

背景技术：

1、高胆血症(hypercholemia)及胆汁郁积性肝病是与受损胆汁分泌(即胆汁郁积)相关、与肝细胞中胆酸/盐的细胞内积聚相关且经常继发于其的肝病。高胆血症的特征是胆酸或胆盐的血清浓度升高。胆汁郁积在临床病理上可归类为阻塞性(经常是肝外)胆汁郁积及非阻塞性(或肝内)胆汁郁积的两大主要类别。非阻塞性肝内胆汁郁积可进一步分类为由于组成性缺陷性胆汁分泌引起的原发性肝内胆汁郁积及由于肝细胞损伤引起的继发性肝内胆汁郁积的两大主要子组。原发性肝内胆汁郁积包括例如良性复发性肝内胆汁郁积等的疾病，其主要是具有类似临床症状的成人形式、及进行性家族性肝内胆汁郁积(pfic)1型、2型及3型，其是影响儿童的疾病。

2、儿童胆汁郁积性肝病影响小比例的儿童，但每年疗法导致显著健康照护成本。目前，许多儿童胆汁郁积性肝病需要例如肝脏移植及手术等的侵入式且昂贵的治疗。尚无适合于儿童群体的在给药下具有最小胃肠道不良效应的有效且侵入性较低的治疗。

3、近年来，顶端钠依赖型胆酸转运蛋白抑制剂(asbti)已演变成能够减少血清及/或肝胆酸且因此减少胆汁郁积的重要新颖类别的治疗剂。更迫切需要减少asbti不良效应及/或开发治疗胆汁郁积及胆汁郁积性肝病的具有减少的不良效应的方法。

技术实现思路

1、下文描述本发明的各种非限制性方面及实施例。

2、在一个方面中，本发明提供一种减少、最小化、预防、改善或消除有需要个体中与顶端钠依赖型胆酸转运蛋白抑制剂(asbti)的给予相关的一种或多种副作用的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的asbti。

3、在某些实施例中，与当asbti是在摄入食物之后、与食物同时或与食物混合给予时的副作用相比，与asbti的给予相关的所述一种或多种副作用经减少、最小化、预防、改善或消除。

4、在另一个方面中，本发明提供一种改善有需要个体中asbti的胃肠道(gi)耐受性的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的asbti。

5、在一些实施例中，gi耐受性的改善包括减少、最小化、预防、改善或消除一个或多个gi不良事件。

6、在一些实施例中，gi耐受性的改善包括减少、最小化、预防、改善或消除腹泻、稀便(loose stools)、恶心、腹部疼痛及肛门直肠不适中的一者或多者。

7、在一些实施例中，与当asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性经改善。

8、在一些实施例中，与当asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性改善至少10％。

9、在一些实施例中，与当asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性改善至少20％。

10、在一些实施例中，与当asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性改善至少50％。

11、在一个方面中，本发明提供治疗有需要个体中的胆汁郁积性肝病的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的asbti，其中所述个体经历与asbti的给予相关的一种或多种副作用的频率及/或严重度的降低。

12、在某些实施例中，与当asbti是在摄入食物之后、与食物同时或与食物混合给予时的副作用相比，副作用的频率及/或严重度降低。

13、在某些实施例中，所述胆汁郁积性肝病是儿童胆汁郁积性肝病。在某些实施例中，所述胆汁郁积性肝病是成人胆汁郁积性肝病。在某些实施例中，所述胆汁郁积性肝病是非阻塞性胆汁郁积、肝外胆汁郁积、肝内胆汁郁积、原发性肝内胆汁郁积、继发性肝内胆汁郁积、进行性家族性肝内胆汁郁积(pfic)、pfic 1型、pfic 2型、pfic 3型、良性复发性肝内胆汁郁积(bric)、bric 1型、bric 2型、bric 3型、全静脉营养相关胆汁郁积、副肿瘤性胆汁郁积、斯托弗综合征(stauffer syndrome)、妊娠肝内胆汁郁积、避孕药相关胆汁郁积、药物相关胆汁郁积、感染相关胆汁郁积、杜宾-强森二氏综合征(dubin-johnson syndrome)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、胆结石病、阿拉吉欧综合征(alagillesyndrome)、胆道闭锁、葛西术后胆道闭锁(post-kasai biliary atresia)、肝脏移植后胆道闭锁、肝脏移植后胆汁郁积、肝脏移植后相关肝病、肠衰竭相关肝病、胆酸介导的肝损伤、mrp2缺陷综合征或新生儿硬化性胆管炎。在某些实施例中，所述胆汁郁积性肝病是阿拉吉欧综合征、pfic、bric、psc、pbc或胆道闭锁。

14、在某些实施例中，所述asbti是在禁食状态下向个体给予。在某些实施例中，所述asbti是在摄入食物之前少于约60分钟给予。在某些实施例中，所述asbti是在摄入食物之前少于约30分钟给予。在某些实施例中，所述asbti是在摄入食物前随即给予。在某些实施例中，所述asbti是在最后一餐后至少4小时给予。

15、在某些实施例中，所述asbti是每天给予一次。在某些实施例中，所述asbti是每天给予两次。

16、在某些实施例中，所述asbti是以约0.1mg至约100mg/剂的量给予。在某些实施例中，所述asbti是以约10mg至约100mg/剂的量给予。在某些实施例中，所述asbti是以约20mg至约80mg/剂的量给予。在某些实施例中，所述asbti是以约100ug/kg/天至1400ug/kg/天的量给予。在某些实施例中，所述asbti是以约400ug/kg/天至800ug/kg/天的量给予。

17、在某些实施例中，所述asbti选自

18、及或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述asbti是

19、在某些实施例中，所述asbti是伏里西巴特或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述asbti是伏里西巴特钾。

20、在某些实施例中，所述个体在给予asbti前约0.5至约16小时尚未摄入食物。

21、在某些实施例中，所述个体是儿童个体。在某些实施例中，所述儿童个体是0至18岁。

22、在某些实施例中，所述asbti是口服给予。

23、在某些实施例中，小于10％的asbti是全身性地吸收。在某些实施例中，小于30％的asbti是全身性地吸收。

技术特征：

1.一种减少、最小化、预防、改善或消除有需要个体中与顶端钠依赖型胆酸转运蛋白抑制剂(asbti)的给予相关的一种或多种副作用的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的所述asbti。

2.根据权利要求1所述的方法，其中与当所述asbti是在摄入食物之后、与食物同时或与食物混合给予时的副作用相比，与所述asbti的给予相关的所述一种或多种副作用经减少、最小化、预防、改善或消除。

3.一种改善有需要个体中asbti的胃肠道(gi)耐受性的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的所述asbti。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述gi耐受性的改善包括减少、最小化、预防、改善或消除一个或多个gi不良事件。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述gi耐受性的改善包括减少、最小化、预防、改善或消除腹泻、稀便、恶心、腹部疼痛及肛门直肠不适中的一者或多者。

6.根据权利要求3到5中任一权利要求所述的方法，其中与当所述asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性经改善。

7.根据权利要求3到6中任一权利要求所述的方法，其中与当所述asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性改善至少10％。

8.根据权利要求3到7中任一权利要求所述的方法，其中与当所述asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性改善至少20％。

9.根据权利要求3到8中任一权利要求所述的方法，其中与当所述asbti是在进餐时间或在食物摄入后随即给予时的gi耐受性相比，所述gi耐受性改善至少50％。

10.一种治疗有需要个体中的胆汁郁积性肝病的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的asbti，其中所述个体经历与所述asbti的给予相关的一种或多种副作用的频率及/或严重度的降低。

11.根据权利要求10所述的方法，其中与当所述asbti是在摄入食物之后、与食物同时或与食物混合给予时的副作用相比，副作用的频率及/或严重度降低。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述胆汁郁积性肝病是儿童胆汁郁积性肝病。

13.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述胆汁郁积性肝病是成人胆汁郁积性肝病。

14.根据权利要求10到13中任一权利要求所述的方法，其中所述胆汁郁积性肝病是非阻塞性胆汁郁积、肝外胆汁郁积、肝内胆汁郁积、原发性肝内胆汁郁积、继发性肝内胆汁郁积、进行性家族性肝内胆汁郁积(pfic)、pfic 1型、pfic 2型、pfic 3型、良性复发性肝内胆汁郁积(bric)、bric 1型、bric 2型、bric 3型、全静脉营养相关胆汁郁积、副肿瘤性胆汁郁积、斯托弗综合征、妊娠肝内胆汁郁积、避孕药相关胆汁郁积、药物相关胆汁郁积、感染相关胆汁郁积、杜宾-强森二氏综合征、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、胆结石病、阿拉吉欧综合征、胆道闭锁、葛西术后胆道闭锁、肝脏移植后胆道闭锁、肝脏移植后胆汁郁积、肝脏移植后相关肝病、肠衰竭相关肝病、胆酸介导的肝损伤、mrp2缺陷综合征或新生儿硬化性胆管炎。

15.根据权利要求10到14中任一权利要求所述的方法，其中所述胆汁郁积性肝病是阿拉吉欧综合征、pfic、bric、psc、pbc或胆道闭锁。

16.根据权利要求1、2、及10到15中任一权利要求所述的方法，其中所述一种或多种副作用是腹泻、稀便、恶心、胃肠疼痛、腹部疼痛、痉挛、肛门直肠不适或其组合。

17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是在禁食状态下向所述个体给予。

18.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是在摄入食物之前少于约60分钟给予。

19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是在摄入食物之前少于约30分钟给予。

20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是于摄入食物之前随即给予。

21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是在最后一餐后至少4小时给予。

22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是每天给予一次。

23.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是每天给予两次。

24.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是以约0.1mg到约100mg/剂的量给予。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述asbti是以约10mg到约100mg/剂的量给予。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述asbti是以约20mg到约80mg/剂的量给予。

27.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是以约100ug/kg/天到1400ug/kg/天的量给予。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述asbti是以约400ug/kg/天到约800ug/kg/天的量给予。

29.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti选自(马拉里西巴特)及(伏里西巴特)或其药学上可接受的盐。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述asbti是(氯马拉里西巴特)。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述asbti是伏里西巴特或其药学上可接受的盐。

32.根据权利要求1到31中任一权利要求所述的方法，其中所述个体在给予所述asbti前约0.5到约16小时尚未摄入食物。

33.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是儿童个体。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述儿童个体是0到18岁。

35.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的方法，其中所述asbti是经口给予。

36.根据权利要求1到35中任一权利要求所述的方法，其中小于10％的所述asbti被全身性地吸收。

37.根据权利要求1到35中任一权利要求所述的方法，其中小于30％的所述asbti被全身性地吸收。

技术总结本发明大体上涉及减少、最小化、预防、改善或消除与顶端钠依赖型胆酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)的给予相关的一种或多种副作用的方法。本发明还关于治疗有需要个体中的胆汁郁积性肝病的方法，所述方法包括在摄入食物之前向所述个体给予治疗有效量的ASBTI。技术研发人员：克里斯多福·皮茲受保护的技术使用者：米鲁姆制药公司技术研发日：技术公布日：2024/6/5