包括放射性核素的肽偶联的海藻酸盐凝胶的制作方法

本发明涉及用于放射治疗的海藻酸盐凝胶。更具体地说，本发明提供了一种海藻酸盐凝胶，其包括肽偶联的海藻酸盐、至少一种二价阳离子和至少一种放射性核素阳离子；一种提供至少一种海藻酸盐凝胶颗粒的方法；一种包括所述海藻酸盐凝胶的组合物；所述海藻酸盐凝胶或组合物用作药物的用途；所述海藻酸盐凝胶或组合物在用于治疗增殖性疾病的方法中的用途；以及包括海藻酸盐和放射性核素阳离子的试剂盒。

背景技术：

1、发射α和β粒子的放射性核素具有独特的特性，使得它们在针对各种疾病诸如癌症的治疗时具有吸引力。然而，放射性核素的递送可能具有挑战性。

2、此前据建议，α发射体可以用于结合微粒和胶体进行内部放射性核素治疗。然而，许多胶体和陶瓷微粒和微球制剂代表非生物相容的制剂或非生物可降解的制剂，因为微球有毒或会引起免疫反应。在辐射衰减后，毒性和免疫反应通常会持续很长一段时间，因为颗粒不易降解。

3、将辐射成功递送到不需要的细胞取决于稳定的放射性同位素-载体相互作用以防止由于放射性同位素泄漏以及放射性同位素-载体对不需要的细胞的特定靶向而导致的意料之外的副作用。现有技术制剂的问题是放射性核素可以从组合物中释放出来，和/或从最初掺入的放射性核素的放射性衰变形成的子体核素可无法与载体结合。当释放的放射性核素扩散或被运离靶表时，其后果是有害的脱靶毒性。现有技术制剂的另一个问题是，许多制剂依赖于与不需要的细胞附近的结构诸如骨的非特异性结合或不需要的细胞附近的局部应用来实现靶向。

4、因此，需要改进的用于放射治疗的药物。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明涉及如权利要求1所要求保护的海藻酸盐凝胶，其中，所述海藻酸盐凝胶包括

2、海藻酸盐，其包括至少一种肽，所述肽具有用于与受增殖性疾病影响的细胞的受体相互作用的肽序列；

3、至少一种类型的二价阳离子，选自包括以下的组：ba2+、sr2+、ca2+、cu2+、zn2+，及其组合；和

4、至少一种放射性核素阳离子，选自包括以下的组：锕-225、锕-228、砹-211、钡-140、铋-210、铋-211、铋-212、铋-213、钙-45、钙-47、铜-64、钫-221、镓-67、钬-166、铟-111、铱-192、铁-59、铅-211、铅-212、铅-214、镥-177、锇-191、锇-193、钯-103、铂-197、镭-223、镭-224、镭-225、铼-186、铼-188、钐-153、钪-46、钪-47、银-111、锶-85、锶-89、碲-129、碲-132、铽-160、铽-161、铊-201、铊-206、铊-210、钍-227、钍-231、钍-234、锡-113、钨-185、钨-187、钒-48、镱-169、钇-88、钇-90、钇-91、锆-95，及其组合，

5、其中，所述海藻酸盐螯合所述二价阳离子和所述至少一种放射性核素阳离子。

6、有利的是，凝胶能够通过螯合结合放射性核素阳离子，而肽序列为某些细胞提供选择性。

7、在另一方面，本发明涉及用于提供至少一种海藻酸盐凝胶颗粒的方法，所述海藻酸盐凝胶颗粒包括海藻酸盐和至少一种放射性核素阳离子，所述海藻酸盐包括至少一种肽，所述肽具有用于与受增殖性疾病影响的细胞的受体相互作用的肽序列，如权利要求6所要求保护的，其中所述方法包括以下步骤

8、i)提供海藻酸盐的溶液，其中，所述海藻酸盐包括至少一种肽，所述肽具有用于与受增殖性疾病影响的细胞的受体相互作用的肽序列；

9、ii)将来自步骤i)的溶液滴入至包括二价阳离子的水性溶液中以形成至少一种海藻酸盐凝胶颗粒，其中所述二价阳离子选自ca2+、sr2+和ba2+；以及

10、iii)使步骤ii)的海藻酸盐凝胶颗粒与包括至少一种放射性核素阳离子的溶液接触。

11、在另一方面，本发明涉及一种组合物，其包括如权利要求7所要求保护的海藻酸盐凝胶以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

12、在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，包括，

13、在第一容器中，

14、海藻酸盐凝胶，其包括

15、海藻酸盐，其包括

16、至少一种肽，所述肽具有用于与受增殖性疾病影响的细胞的受体相互作用的肽序列；和

17、至少一种类型的二价阳离子，选自包括以下的组：ba2+、sr2+、ca2+、cu2+、zn2+，及其组合；和

18、任选地，合适的溶剂；并且

19、在第二容器中，

20、至少一种放射性核素阳离子，和

21、合适的溶剂。

22、在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，包括，

23、在第一容器中，

24、-水溶性的海藻酸盐，

25、其中所述海藻酸盐包括至少一种肽，所述肽具有用于与受增殖性疾病影响的细胞的受体相互作用的肽序列，

26、-水，和

27、-任选地，另一合适的溶剂；

28、在第二容器中，

29、-不溶于水的颗粒，所述颗粒包括海藻酸盐和至少一种类型选自包括ba2+、sr2+、ca2+、cu2+、zn2+的组的二价阳离子，及其组合，和

30、-水；并且

31、在第三容器中，

32、-至少一种放射性核素阳离子，和

33、-合适的溶剂。

34、在另一方面，本发明涉及如上所述的凝胶或组合物，用作药物的用途，如权利要求10所要求保护的。

35、在另一方面，如权利要求11所要求保护的，本发明涉及如上所述的凝胶或组合物，用于治疗增殖性疾病的用途。

技术特征：

1.一种海藻酸盐凝胶，其包括

2.根据权利要求1所述的海藻酸盐凝胶，其中，所述肽序列选自包括以下的组：整合素结合肽序列、ldl结合肽序列、mmp-2结合肽序列、il13r2a结合肽序列、vdac1结合肽序列、nbd结合肽序列、cmyc结合肽序列、cxcr4结合肽序列、mdgi结合肽序列，及其组合。

3.根据权利要求1或2所述的海藻酸盐凝胶，其中，所述肽选自以下的组：rgd、tffyggsrgkrnnfkteey、mcmpcfttdhqmarkcddccggkgrgkcygpqclcr、acgemgwgwvrcggslcw、swtwekkletavnlawtagnsnkwtwk、taldwswlqte、wpgsgnelkrafaalrdqi、racrffc、acglsglgva以及rpkpqqffglm。

4.根据前述权利要求中任一项所述的海藻酸盐凝胶，其中，所述肽序列为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。

5.根据前述权利要求中任一项所述的海藻酸盐凝胶，其中，所述凝胶呈颗粒形式。

6.根据前述权利要求中任一项所述的海藻酸盐凝胶，其中，所述至少一种放射性核素阳离子位于所述海藻酸盐凝胶表面以下小于100μm处，优选位于所述海藻酸盐凝胶表面以下小于50μm处，更优选地位于所述海藻酸盐凝胶表面以下小于10μm处。

7.一种用于提供至少一种海藻酸盐凝胶颗粒的方法，所述海藻酸盐凝胶颗粒包括海藻酸盐和至少一种放射性核素阳离子，所述海藻酸盐包括至少一种肽，所述肽具有用于与受增殖性疾病影响的细胞的受体相互作用的肽序列，其中所述方法包括以下步骤

8.一种组合物，包括根据权利要求1-6中任一项所述的海藻酸盐凝胶以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

9.一种试剂盒，包括，

10.一种试剂盒，包括，

11.根据权利要求1-6中任一项所述的凝胶或根据权利要求8所述的组合物，用作药物的用途。

12.根据权利要求1-6中任一项所述的凝胶或根据权利要求8所述的组合物，用于治疗增殖性疾病的用途。

13.根据权利要求1-6中任一项所述的凝胶或根据权利要求8所述的组合物，用于根据权利要求11或12所述的用途，其中，所述增殖性疾病是癌症。

14.根据权利要求1-6中任一项所述的凝胶或根据权利要求8所述的组合物，用于根据权利要求12或权利要求13所述的用途，其中，所述增殖性疾病为增生性或肿瘤性疾病。

15.根据权利要求1-6中任一项所述的凝胶或根据权利要求8所述的组合物，用于根据权利要求13所述的用途，其中，将所述凝胶或组合物给药到已移除癌组织的受试者的腔中。

技术总结本发明涉及用于放射治疗的海藻酸盐基凝胶。更具体地说，本发明提供了一种海藻酸盐凝胶，其包括肽偶联的海藻酸盐、至少一种二价阳离子和至少一种放射性核素阳离子；一种提供至少一种海藻酸盐凝胶颗粒的方法；一种包括所述海藻酸盐凝胶的组合物；所述海藻酸盐凝胶或组合物用作药物的用途；所述海藻酸盐凝胶或组合物在用于治疗增殖性疾病的方法中的用途；以及包括海藻酸盐和放射性核素阳离子的试剂盒。技术研发人员：迈克尔·多里什,约斯泰因·达勒受保护的技术使用者：蓝波医疗有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/6/5