氨基二醇衍生物的制作方法

专利名称：氨基二醇衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及结构式Ⅰ的化合物以及它们的盐， 式中，R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢、1-〔(C6-C14)-芳基〕-(C1-C6)-烷基，1，1-二〔(C6-C14)芳基〕-(C1-C6)-烷基或1，1，1-三-〔(C6-C14)-芳基〕-(C1-C6)烷基，在所有情况下，其芳基可被一个或两个相同或不同的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素这类基团所取代;R3为(C1-C12)-烷基，单环、双环或三环的(C3-C18)-环烷基，或单环、双环或三环的(C3-C18)-环烷基-(C1-C6)-烷基，在所有的情况下，其中的环烷基可随意用(C1-C6)-烷基所取代;R4和R5为相同或不同的下列基团，它们可以是氢、(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，在所有的情况下，其芳基可以用一个、二个或三个(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，het，或het-(C1-C6)-烷基这类基团取代，其中，het是一个五元，六元或七元亲环，该环能随意同苯相稠合，而且可以芳香化，部分氢化或完全氢化，该环并可作为一个亲单元含有一个或二个同或不同的N，O，S，NO，SO，以及SO2这类基团，而且能用一个或二个相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基以及卤素这类基团取代;R6和R7为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基，或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，在所有情况下，其芳基可以用一个，二个或三个相同或不同的(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基以及卤素这类基团取代;R6和R7也可与携带它们的碳原子连为(C3-C12)-环烷基。烷基可以是直链或带支链的烷基，这种情况也适用于从烷基衍生的基团，诸如烷氧基。环烷基意指例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。被示为het基团宜是下列基团中的一种吡啶基，噻唑基，噻吩基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，嘧啶基，中氮茚基，异氮(杂)茚基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，噁唑基，异噁唑基，或异噻唑基。这类基团可以芳香化，部分氢化，或完全氢化。它们可以用一个或两个相同或不同的(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基以及卤素这类基团取代。(C6-C14)-芳基意指例如苯基，萘基，或联苯基;优选的是苯基。卤素是指氟，氯、溴或碘。优选的式Ⅰ化合物是各个R如下面所述的那些化合物以及它们的盐，其中，R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，1-〔(C6-C14)-芳基〕-(C1-C6)-烷基，或1，1-二-〔(C6-C14)-芳基〕-(C1-C6)-烷基，在所有情况下，其芳基可用一个或二个相同或不同的(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基以及卤素这类基团取代;R3为(C1-C6)-烷基，单环、双环、或三环的(C3-C18)-环烷基，或单环，双环或三环的(C3-C18)-环烷基-(C1-C3)-烷基;R4和R5的定义如上面所述;R6和R7为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基，或(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基;这些基团也可与携带它们的碳原子连为(C3-C12)-环烷基。特别优选的式Ⅰ化合物是各个R如下面所述的那些化合物以及它们的盐，其中，R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，苄基，2-，3-，或4-甲基苄基，2-，3-或4-甲氧基苄基，2-，3-，或4-氯苄基，1-苯基乙基或二苯基甲基;R3为甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环己基甲基或环庚基甲基;R4和R5的定义如上面所述;R6和R7为相同的基团，它们可以是氢，或(C1-C4)-烷基，它们也可以与携带它们的碳原子连成(C5-C17)-环烷基;最为优选的式Ⅰ化合物是各个R如下面所述的那些化合物以及它们的盐，其中，R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，苄基，2-，3-或4-甲基苄基，2-，3-，或4-甲氧基苄基，1-苯基乙基或二苯基甲基;R3为甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环己基甲基，或环庚基甲基;R4和R5为相同或不相同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C4)-烷基，(C5-C7)环烷基，(C5-C7)-环烷基-(C1-C3)-烷基，苯基，苄基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基-咪唑-4-基或1-甲基咪唑-5-基;R6和R7为相同的基团，它们可以是氢，或(C1-C4)-烷基，或与携带它们的碳原子连成(C5-C7)-环烷基。本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括使式Ⅳ化合物与式Ⅴ的正膦反应， 式(Ⅳ)中，R1，R2，R3，R6和R7的定义与上述相同，式(Ⅴ)中，R4和R5的定义也与上述相同，而R8，R9和R10则为相同或不同的芳基，优选的是苯基。为了制备式Ⅳ化合物，原材料可采用相配的被护呋喃糖-N-苷诸如D-甘露呋喃糖-N-苷，L-古洛呋喃糖-N-苷，D-塔罗呋喃糖-N-苷，或L-阿洛呋喃糖-N-苷。先将以上原材料与一种含碳的亲核试剂诸如格氏化合物或烷基锂化合物在对亲核试剂惰性的溶剂中进行反应，所述溶剂的例子有乙醚，二正丁基醚，MTB，DIP，THF，四氢吡喃，甲醛二甲基缩醛或DME，反应温度在-30℃至溶剂沸点之间某个温度(又以-10℃～+35℃为佳)，需要时还可靠超声波帮助，由此制成式Ⅱ的衍生物， 式中R1，R2，R3，R6和R7的定义如上面所述。将式(Ⅱ)的衍生物在合适的溶剂如水，甲醇或乙醇中同酸反应，反应温度为0～65℃间某个温度(又以0～30℃为佳)，制得式Ⅲ的衍生物。 式中R1，R2，R3，R6和R7的定义如上面所述。合适的酸是羧酸(如乙酸)或磺酸(如对甲苯磺酸)。将式(Ⅲ)的衍生物同能够解离1，2-二元醇的氧化剂诸如NaIO4或Pb(OAC)4，Ca(OCl)2，Bu4NIO4，MnO2，Tl+33，CO+3/O2或H5IO6在惰性溶剂中进行反应，所述溶剂的例子有水，乙醚，二正丁基醚，MTB，DME，DIP，THF或二噁烷，反应温度为0～50℃(又以0～30℃为佳)，由此制得式Ⅳ的醛，式中R1，R2，R3，R6和R7的定义如上面所述。将以上所得化合物同合适的正膦在惰性溶剂中进行维梯希(Wittig)反应，所述惰性溶剂的例子有乙醚，二正丁基醚，MTB，DIP，THF，DME或二噁烷，反应温度为-30℃直到溶剂的沸点(又以0-30℃为佳)，由此制得题目化合物(式Ⅰ)。式Ⅳ的醛也可同合适的氧(化)膦阴离子进行反应，由此生成题目化合物〔Horner参见Krauch，Kunz，Reaction en der Organischen Chemie〔Reactions oforganic Chem istry〕，Hüthig Verlag Heidelberg 1976，P.241〕。在R1-R7基的某些组合中，对合成式Ⅱ衍生物有利的那些R1和R2基不宜于合成式Ⅳ衍生物。在这种情况下，宜进行重新保护。为此，式Ⅲ衍生物须用氢和pd/c氢化，或采用如甲酸铵或环己烯和pd/c加以转移氢化。合适的溶剂是醇，诸如甲醇和乙醇。反应温度宜选择在-20℃至溶剂的沸点之间某个温度，又以0℃至溶剂沸点间某个温度为更佳。氢化后的粗产物含有新的R1和R2基，将它同合适的导电子试剂在诸如乙醚，四氢呋喃，或叔丁醇这类溶剂中进行反应，并采用某种碱类助剂如三乙胺，乙基二异丙基胺或N-甲基吡啶促进反应。合适的亲电子试剂如氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，或三氟甲磺酸盐。当采用氯化物或溴化物时，为提高反应速率，可临时加入无水碘化钠。选择的反应温度在0℃到溶剂的沸点之间，又以20℃至溶剂的沸点之间为更佳。本发明的式Ⅰ化合物可用作制备药物，尤其是制备血管紧张肽原酶和HIV蛋白酶抑制剂的中间体。下面例举的一些文献介绍了可适用于合成抑制剂的式Ⅰ化合物，它们是FEBSLett，230，38(1988);J.Med.Chem.31，2264(1988);J.Med.Chem.31，2277(1988)，Biochem，Biophys.Res.Commun.146，959(1987);以及欧洲专利EP-A-370，454。本文所用的缩写列举如下TLC 薄层色谱DCI 解吸化学电离DIP 二异丙基醚DME 1，2-二甲氧基乙烷EA 乙酸乙酯FAB 快原子轰击Hep 正庚烷M 分子峰MeoH 甲醇MS 质谱MTB 甲基叔丁基醚NEM N-乙基吗啉R.T. 室温M.P. 熔点THF 四氢呋喃下面所用的实施例是为了具体说明本发明，而不是给本发明施加限制实施例1N、N-二苄基-〔1-环己基甲基-(2，3-异亚丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-(2-吡啶基)-戊-4-烯-1-基〕胺将1.3克N，N-二苄基-〔1-环己基甲基-(2，3-异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺溶于65毫升乙醚，加入25毫升1M的KH2PO4溶液。接着在室温下加入2.7克NaIO4和50毫升水制成的溶液，混合物在该温度搅拌4天。再加入50毫升10%的Na2SO3水溶液，混合物用100毫升乙醚萃取三次，有机相经Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残余物在室温下最后用真空(油泵)再干燥三小时，由此制得精产物醛。接着将1.1克2-皮考基三苯基氯化膦悬浮在15毫升无水THF中，在室温下加入0.3克叔丁基化钾。3.5小时后，将混合物冷却到0℃，将上述粗产物醛(在10mlTHF中)逐滴加到混合物中，在室温下搅拌18小时后，将反应混合物倒入100毫升饱和NaHCO3水溶液中，并用100毫升EA萃取三次，萃取液经Na2SO4干燥，真空除去溶剂。采用二异丙基醚为淋洗剂靠硅胶作色谱分离，得到980毫克无色油状的题目化合物，根据核磁共振谱判定几乎完全是反式流速Rf(DIP)＝0.31 质谱MS(DCl)511(M+1)实施例1aN，N-二苄基-〔1-环己基甲基-(2，3-异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺将5.2克N-二苯甲基-〔1-环己基甲基-(2，3-异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺溶于200毫升甲醇，加入6.8克甲酸铵和1.0克10%pd/c，混合物在室温下搅拌3小时。滤去催化剂，真空脱除甲醇，残余物溶于200毫升EA/200毫升饱和Na2CO3水溶液，用200毫升EA萃取两次以上。萃取液经Na2SO4干燥，真空脱除溶剂。残余物溶于100毫升无水THF，加入2.6毫升苄溴，3.7毫升二异丙基乙胺和6.4克无水NaI，混合物回流加热16小时。接着把混合物倒入250毫升饱和NaHCO3水溶液中，并用150毫升EA萃取三次。萃取液经Na2SO4干燥，接着真空脱除溶剂。采用MTB作淋洗剂，靠硅胶作色谱分离，得到4.2克白色泡沫状的题目化合物。Rf(MTB)＝0.42 MS(DCl)498(M+1)实施例1bN-二苯甲基-〔1-环己基甲基-(2，3-异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺将1.7克N-二苯甲基-〔1-环己基甲基-2，3-5，6-异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺溶于70毫升甲醇，加入1.7克对甲苯磺酸。混合物于室温搅拌5小时，接着加到300毫升饱和Na2CO3水溶液中，真空脱除甲醇，残余物用150毫升EA萃取三次。萃取液经Na2SO4干燥，真空脱除溶剂，残余物用EA作淋洗液，靠硅胶作色谱分离，得到1.2克白色泡沫状题目化合物。Rf(EA)＝0.41 MS(FAB)484(M+1)实施例1cN-二苯甲基-〔1-环己基甲基-(2，3-5，6-二异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺先将520毫克锂丝(含1%Na，φ3.2毫米)在氩气保护下放入12毫升无水乙醚中，于室温下注入约40微升环己基溴代甲烷，搅拌混合物直至反应开始(显示混浊)。接着把混合物冷却到-10℃，逐滴加入另外4.2毫升环己基溴代甲烷(置于6毫升乙醚中)。在-10℃～0℃搅拌混合物6小时，再冷却到-30℃，将二苯甲氨基-D-甘露呋喃糖苷双丙酮化合物(置于20毫升乙醚中，预冷至-30℃)快速加入混合物(放热！)。15分钟后，由TLC表明反应已经完全。于室温搅拌一小时后，滤去锂的残渣，将反应溶液加到150毫升饱和NaHCO3水溶液中，混合物用100毫升乙酸乙酯萃取三次。经Na2SO4干燥，真空脱除溶剂，残余物用二异丙基醚/甲苯(1∶5)作淋洗剂，靠500克硅胶作色谱分离(柱状色谱)，得到4.6克无色油状题目化合物。Rf(DIP)＝0.31 MS(DCI)511(M+1)实施例1d二苯甲氨基-甘露呋喃糖苷双丙酮化合物将10克D(+)甘露糖和约10毫克对甲苯磺酸悬浮在40毫升2，2-二甲氧基丙烷中，混合物于40℃搅拌1小时。在此过程中形成透明的溶液。加入10毫升二苯甲基胺，混合物回流加热24小时。接着加入另外10毫升2，2-二甲氧基丙烷和2毫升二苯甲基胺，混合物再回流加热18小时。真空脱除挥发性组分，残余物溶于100毫升EA，混合物用100毫升NaHCO3溶液洗涤三次。经Na2SO4干燥，真空脱除溶剂，残余物采用DIP/甲苯(1∶5)作淋洗剂，靠硅胶作色谱分离，得到17克淡黄色结晶状题目化合物，熔点82-84℃。Rf(DIP/甲苯1∶3)＝0.41MS(DCl)426(M+1)实施例1c的题目化合物的另一种合成法实施例1eN-二苯甲基-〔1-环己基甲基-(2，3-5，6-二异亚丙基)-2(R)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基〕己胺将1.8克二苯甲氨基-甘露呋喃糖苷双丙酮化合物和1.2毫升环己基溴代甲烷溶于40毫升甲醛二甲基缩醛中(从K/Na合金中蒸馏出)，在氩气保护下20-40℃于超声浴中使它同115毫克锂丝(3.2毫米，含有约1%Na)反应3.5小时。接着再加入115毫克锂丝和1.2毫升环己基溴代甲烷，混合物于40～60℃再反应1小时。把反应混合物倒入200毫升NaHCO3溶液中，并用100毫升MTB萃取三次。萃取液经Na2SO4干燥，真空脱除溶剂，采用DIP/甲苯(1∶3)作淋洗剂，靠硅胶作色谱分离，得到1.1克无色油状题目化合物。实施例2N，N-二苄基-〔1-环己基甲基-(2，3-异亚丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基-己烯(4)-1-基〕胺可按照实施例1的方法制备该化合物。所得物理性能如下Rf(DIP/HEP 1∶10)＝0.33MS(DCI)462(M+1)权利要求1.制备式Ⅰ化合物及其盐的方法，式中，R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，1-[(C6-C14)-芳基]-(C1-C6)-烷基，1，1-二-[(C6-C14)-芳基]-(C1-C6)烷基或1，1，1-三-[(C6-C14)-芳基]-(C1-C6)-烷基，在所有情况下，其芳基可被一个或两个相同或不同的(C1-C6)烷基，(C1-C4)-烷氧基和卤素这类基团所取代；R3为(C1-C12)-烷基，单环、双环或三环的(C3-C18)-环烷基或单环、双环或三环的(C3-C18)-环烷基-(C1-C6)-烷基，在所有的情况下，其中的环烷基可随意用(C1-C6)烷基所取代；R4和R5为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C6)烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，在所有的情况下，其芳基可以用一个，二个，或三个(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，het，或het-(C1-C6)烷基这类基团取代，其中，het是一个五元，六元或七元杂环。该环能随意同苯相稠合，而且可以芳香化，部分氢化或完全氢化，该环并可作为一个杂单元含有一个或二个相同或不同的N，O，S，NO，SO，以及SO2这类基团，而且能用一个或二个相同或不同的(C1-C6)-烷基，(C1-C4)烷氧基以及卤素这类基团取代；R6和R7为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基，或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，在所有情况下，其芳基可以用一个，二个，或三个相同或不同的(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基以及卤素这类基团取代；R6和R7也可与携带它们的碳原子连为(C3-C12)-环烷基，该制备方法是，将式Ⅳ化合物同一种正膦反应，所形成的化合物可随意转化成它们的盐，式中，R1，R2，R3，R6和R7的定义如上面所述。2.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)里的符号具有以下的含义R1和R2相同或不同的下列基团，它们可以是氢，1-〔(C6-C14)-芳基〕-(C1-C6)-烷基或1，1-二-〔(C6-C14)-芳基〕-(C1-C6)-烷基，在所有情况下，其芳基可用一个或二个相同或不同的(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷氧基以及卤素这类基团取代;R3为(C1-C6)-烷基，单环，双环，或三环的(C3-C18)-环烷基或单环、双环或三环的(C3-C18)-环烷基-(C1-C3)-烷基;R4和R5的含义如权利要求1所述;R6和R7为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基，或(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基;这些基团也可与携带它们的碳原子连为(C3-C12)-环烷基。3.根据权利要求的方法，其中式(Ⅰ)里的符号具有以下的含义R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，苄基，2-，3-，4-甲基苄基，2-，3-，4-甲氧基苄基，2-，3-，或4-氯苄基，1-苯基乙基或二苯基甲基;R3为甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环己基甲基，或环庚基甲基;R4和R5的含义如权利要求1所述;R6和R7为相同的基团，它们可以是氢，或(C1-C4)-烷基，这些基团也可以与携带它们的碳原子连成(C5-C17)-环烷基。4.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)里的符号具有以下的含义R1和R2为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，苄基，2-，3-，或4-甲基苄基，2-，3-，或4-甲氧基苄基，1-苯基乙基或二苯基甲基;R3为甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，环戊基甲基，环己基甲基，或环庚基甲基;R4和R5为相同或不同的下列基团，它们可以是氢，(C1-C4)-烷基，(C5-C7)-环烷基，(C5-C7)-环烷基-(C1-C3)-烷基，苯基，苄基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基-咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，或1-甲基咪唑-5-基;R6和R7为相同的基团，它们可以是氢，或(C1-C4)-烷基，或这些基团与携带它们的碳原子连成(C5-C7)-环烷基。5.根据权利要求1制得的化合物在制造药物，尤其是制造血管紧张肽原酶和HIV蛋白酶抑制剂上的用途。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物，其中R文档编号C07D405/06GK1057838SQ9110429公开日1992年1月15日 申请日期1991年7月1日 优先权日1990年7月2日发明者海慈-沃恩尔·克里曼, 瑞恩尔·何宁, 汗思约格·武尔巴赫 申请人:赫彻斯特股份公司