抗菌化合物的制作方法

专利名称：抗菌化合物的制作方法技术领域：本发明涉及碳代青霉烯并且特别是含有羧基取代的苯基基团的这类化合物。本发明还涉及它们的制备方法、制备它们的中间体、它们作为抗菌剂的应用以及含有它们的药物组合物。本发明化合物是抗菌素并可用于通常用抗菌素治疗的任何疾病的治疗，例如用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。碳代青霉烯于1974年首先由发酵培养基中分离出来并且发现具有广谱抗菌活性。由于这一重要的研究发现产生了新的碳代青霉烯衍生物并已发表了许多专利和科学论文。到目前为止，成为商品销售的第一种碳代青霉烯是亚氨基青霉烯(imipenem)(N-亚胺甲基硫霉素)，此化合物具有广谱抗菌活性。本发明提供了具有广谱抗菌活性的化合物，菌包括革兰氏阳性和阴性菌，需氧菌和厌氧菌。它们对β-内酰胺酶具有良好的稳定性，另外本发明代表性的化合物具有良好的药物动力学。此处所指的碳代青霉烯衍生物是根据通常接受的半系统命名法命名的 因此本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯 其中R1是1-羟乙基、1-氟乙基或羟甲基;R2是氢或C1-4烷基;R3是氢或C1-4烷基;R4是羟基或羧基;且苯环可任意地被一或二个选自卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、磺酸、C1-4烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷酰氨基和C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代，术语烷基包括所有直链和支链结构，例如C1-4烷基包括正丁基和2-甲基丙基。R1较优选地是1-羟乙基。R2是氢或C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基和正丁基。R2较优选地是氢或甲基和R2特别是甲基。R3是氢或C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。R3较优选地是氢或甲基。R4是羟基或羧基。苯环上合适的取代基包括，例如卤素氟、氯、溴、碘;C1-4烷基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基和2-甲基丙基;C1-4烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和2-甲基异丙氧基;C1-4烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;C1-4烷基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基;C1-4烷氨基甲氨基、乙氨基和丙氨基;二-C1-4烷氨基二甲氨基、二乙氨基和甲乙氨基;C1-4烷基S(O)n-甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基;C1-4烷酰氨基乙酰氨基和丙酰氨基;N-C1-4烷基-亚磺酰氨基N-甲基亚磺酰氨基和N-乙基亚磺酰氨基;C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基N-甲基乙酰氨基和N-乙基乙酰氨基。本发明包括式Ⅰ化合物的所有差向异构体、非对映异构体和互变异构体，其中5位上的绝对立体化学如式(Ⅰ)中所示。当键表示为锲形时，意指在三维中此键由纸面向前，而当键表示为影线时，意指在三维中此键由纸面向后。式(Ⅰ)化合物有许多另外的光学活性中心，即在基团R1中(当R1是1-羟乙基或1-氟乙基时);在6-位上;在1-位上(当R2是C1-4烷基时)以及在吡咯烷环的2′和4′位上 优选的化合物是那些其中β-内酰胺的两个质子相对于彼此是反式构型的那些化合物。当R1是1-羟乙基或1-氟乙基时，较优选地是8-取代基为R-构型。因此优选的一组化合物是式(Ⅲ)的化合物及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯 其中R2、R3和R4如上定义。当R2是C1-4烷基如甲基时，具有1R构型形式的化合物是优选的。优选的化合物是那些其中在2′-和4′-位上吡咯烷环具有如下绝对立体化学的化合物 合适的一组本发明化合物是式(Ⅳ)的化合物及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯 其中R3、R4和苯环上的任意取代基如上述式(Ⅰ)中的定义。另一方面，合适的一组化合物是其中R3是氢、甲基或乙基及R4和苯环上的任意取代基如上述式(Ⅰ)中定义的式(Ⅳ)化合物。另一方面，合适的一组化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中苯环任意地被一或二个选自甲基、乙基、羟基、羧基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、磺酸、硝基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代;R3和R4如上述式(Ⅰ)中的定义。合适的一组本发明化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中R3是氢或甲基;R4是羟基或羧基;和苯环任意地被一或二个选自甲基、乙基、羟基、羧基、氰基、氯、溴、硝基、甲氧基和乙氧基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代。合适的一组本发明化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中R3是氢;R4是羟基;和苯环任意地被一或二个选自甲基、羟基、氯和羧基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代。合适的一组本发明化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中R3是氢;R4是羧基;和苯环任意地被一个选自甲基、羟基、氯和羧基的取代基进一步取代。本发明具体的化合物例如是下列的式(Ⅳ)化合物(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S，)-2-(2-(2-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羟基-3-氯-6-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲硫基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基亚磺酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基磺酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羟基-4-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-(N-甲基乙酰氨基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-磺基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基-N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-(N-甲基乙酰氨基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基-4-氨基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯。本发明优选的化合物例如是下列的式(Ⅳ)化合物(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羟基-3-氯-6-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-磺基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;和(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基-N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯。本发明特别优选的化合物例如是下列的式(Ⅳ)化合物(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(6-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基-3-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;和(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯。合适的药物上可接受的盐包括酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面合适的盐是碱盐例如如钠或钾的碱金属盐，如钙或镁的碱土金属盐、如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸如赖氨酸的有机胺盐。无疑地，根据羧酸功能基的数目及所述阳离子的价数，可以有一、二或三个成盐阳离子。优选的药物上可接受的盐是钠和钾盐。但是，在制备过程中为了便于盐的分离，在所选择的溶剂中具有较低溶解度的盐是优选的，无论是否是药物上可接受的。体内易水解的酯是那些能在人体内水解产生母体羟基或羧基化合物的药物上可接受的酯。这种酯可以通过用药例如给试验动物静脉注射试验化合物并连续地检测试验动物的体液来确定。对于羟基的合适的体内易水解的酯包括乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基、C1-4烷氧羰基氧基如乙氧羰基氧基、苯乙酰氧基和2-苯并〔C〕呋喃酮基。对于羧基的合适的体内易水解的酯包括如甲氧基甲基的C1-6烷氧基甲基酯;如新戊酰氧基甲基的C1-6烷酰氧基甲基酯;如1-环己氧基羰基氧基乙基的C3-8-环烷氧基羰基氧基C1-6烷基;如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯;2-苯并〔C〕呋喃酮基酯和如1-乙氧羰基氧基乙基的C1-6烷氧羰基氧基乙基酯以及在本发明化合物中任何羧基基团上可形成的酯;为了将式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯用于对包括人的哺乳动物的治疗，特别是治疗感染，通常根据药物上常规方法将其配制成药物组合物。因此，本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包含式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯和药物上可接受的载体。对于需要治疗的疾病，本发明药物组合物可以以常规的方法用药，例如通过口服、直肠或非肠道施药。为了这些目的，通过本领域公知的方法可以将本发明化合物配制成如片剂、胶囊、水或油状溶液或悬浮液、乳剂、可分散的粉剂、栓剂和无菌可注射的水溶液或油状溶液或悬浮液的形式。除了本发明化合物之外，本发明的药物组合物还可含有一种或多种已知药物或与一种或多种已知药物共同施药，此已知药物选自于其它临床应用的抗菌剂(例如其它的β-内酰胺类或氨基糖苷类)、β-内酰胺酶抑制剂(例如克拉维酸)、肾小管阻滞剂(如内磺舒)和代谢酶抑制剂(例如脱氢肽酶抑制剂，如Z-2-酰氨基-3-取代的丙烯酸酯例如cilastatin)以及N-酰化的氨基酸例如betamipron(见EP-A-178911)。本发明合适的药物组合物是以单位剂量形式适于口服的药物组合物，例如含100mg到1g之间的本发明化合物的片剂或胶囊。本发明优选的药物组合物是适于静脉、皮下或肌内注射的药物组合物，例如含1到50%w/w本发明化合物的无菌注射剂。组合物的具体实例如下，将其制成1%水溶液，冷冻干燥，通过加入0.9%的氯化钠水溶液可配制成所需的浓度，最好是1mg-10mg/ml组合物1实施例7的化合物 50mg组合物2实施例7化合物 50mg甘氨酸 31mg更多的组合物的具体实例如上，但其中用下列任一式(Ⅰ)化合物代替实施例7化合物(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(6-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基-3-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;和(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;及其药物上可接受的盐。为了抵抗细菌引起的感染，将本发明的药物组合物用药于人体，其方式同于亚氨基青霉烯所使用的一般方法，本发明化合物的适当允许量是按照其药物动力学的剂量标准制定的，与临床使用的亚氨基青霉烯相当。这样，每个患者可以接受0.05至5g，优选地是0.1至2.5g的本发明化合物的每日静脉、皮下、肌内剂量，每天服药1至4次，优选地是每天1或2次。静脉、皮下和肌内剂量可以通过团注射给定。另外，静脉剂量可以通过一定时间内连续灌输给定。另外，每个患者可接受的每日口服剂量大约相当于每日的非肠道剂量。这样，每天合适的口服剂量是0.05至5g的本发明化合物，每日服药1至4次。另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯的制备方法，此方法包括将式(Ⅴ)化合物脱保护，其中苯环任意地被进一步取代如在式(Ⅰ)中 其中R2如上定义;R10是基团R3或氨基保护基;R13是基团R1、被保护的羟甲基或1-(被保护的羟基)乙基;R11是氢或羧基保护基;R12是氢或氨基保护基;R13是羧基、羟基、被保护的羧基或被保护的羟基和苯环上的任意的取代基是任意地被保护的;其中至少存在一个保护基;如果需要接下来(i)形成药物上可接受的盐;(ii)酯化以形成体内易水解的酯。一般，保护基可以选自文献公开的或化学人员公知的适于保护所述基团的任何基团，并可以通过常规方法引入。保护基可以通过如文献中公开的或化学人员公知的适于脱除所述保护基的任何常规方法脱除，所选择的方法要有效地除去保护基而最小程度地影响分子中的其它基团。式(Ⅴ)化合物是新的并且构成了本发明的另一方面。为了方便起见下面给出了保护基的具体实例，其中“低级的”指所用基团具有1-4个碳原子。可以理解到这些实例不是详尽无遗的。而下列给出的脱除保护基的方法的具体实例同样也不是详尽无遗的。当然没有特别提到的所用保护基和脱保护方法也在本发明范围内。羧基保护基可以是脂肪醇或芳香脂肪醇形成酯的残基或硅烷醇形成酯的残基(所述醇或硅烷醇优选地是含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基);低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基);低级脂族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基);低级烷氧羰基氧基低级烷基(如1-甲氧羰基氧基乙基、1-乙氧羰基氧基乙基);芳基低级烷基(如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并〔C〕呋喃酮基);三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基);三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基);二芳基(低级烷基)甲硅烷基(如叔丁基二苯基甲硅烷基)以及(2-6C)链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。除去羧基保护基特别适合的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化的水解反应，除去如对-硝基苄氧羰基的基团的方法为氢解，除去如邻硝基苄氧羰基的基团的方法为光解。羟基保护基的实例包括低级链烯基(如烯丙基);低级烷酰基(如乙酰基);低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基);低级链烯氧羰基(如烯丙氧羰基);芳基低级烷氧羰基(如苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、邻-硝基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基);三低级烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(如苄基)。氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(如苄基和取代的苄基如对-甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯甲基);二-对-甲氧苯甲基和呋喃基甲基;低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基);低级链烯氧羰基(如烯丙氧羰基);芳基低级烷氧羰基(如苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、邻-硝基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基);三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基);亚烷基(如亚甲基);亚苄基和取代的亚苄基。适于除去羟基和氨基保护基的方法包括，例如酸、碱、金属或酶催化的水解反应，除去如对-硝基苄氧羰基的基团的方法为氢解，除去如邻-硝基苄氧羰基的基团的方法为光解。在式(Ⅰ)化合物中优选的羧基和羟基的保护基是烯丙基。脱除烯丙基的优选方法是被钯催化，用四(三苯基膦)钯和Meldrum′s酸，在偶极非质子传递溶剂四氢呋喃混合物中，例如二甲亚砜/四氢呋喃、二甲基甲酰胺/四氢呋喃或1，3-二甲基四氢嘧啶/四氢呋喃，或醇/四氢呋喃混合物中，例如异丙醇/四氢呋喃或乙醇/四氢呋喃，最好是在室温下进行。另外，在二氯甲烷中，可以用甲苯胺代替Meldrum′s酸。当加入钠盐如2-乙基己酸钠，通过钠盐沉淀这些条件可使产物分离出来。在下列式(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)中苯环如在上述式Ⅰ中定义的任意地被进一步取代。本发明的另一方面是式(Ⅰ)和(Ⅴ)的化合物可以通过下述方法制备a)使式(Ⅵ)与式(Ⅶ)化合物反应 其中R2、R10、R11、R12、R13和R18如上定义和L是离去基团，或b)将式(Ⅷ)的化合物成环 其中R2、R10、R11、R12、R13和R18如上定义和R14、R15和R16分别选自C1-6烷氧基、芳氧基、二-C1-6烷基氨基和二芳基氨基或者R14-R16中的任意两个表示邻-亚苯二氧基;且其中的任何功能基团是任意地被保护的，如果需要继续进行(ⅰ)脱除任意保护基;(ⅱ)形成药物上可接受的盐;(ⅲ)酯化以形成体内易水解的酯。在式(Ⅵ)化合物中，较合适地是L是羟基活性酯例如磺酸酯(如C1-6烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，磷酸酯(例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯)或L是卤化物(例如氯)。另一选择是L是可很容易地被置换的亚砜〔例如-SOCH＝CH-NHCOCH3〕，优选的L是二苯基磷酸酯(-OP(O)(OPh)2〕。在碳代青霉烯文献中式(Ⅵ)化合物和其制法是公知的，例如见EP-A-126587、EP-A-160391、EP-A-243686和EP-A-343499。式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物的反应典型地是在有碱例如有机碱如二异丙基乙胺或无机碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾的存在下进行。反应较便利地是在-25℃和室温之间的温度下进行，较合适的是约-20℃。反应通常在有机溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中进行。反应通常以在有关类似反应的文献中描述的相似方法进行。式(Ⅶ)化合物是新的并构成了本发明的另一方面。式(Ⅶ)化合物可以通过式(Ⅸ)化合物的脱保护制备 其中R10、R12和R18如上定义和R17是保护基，例如C1-6烷酰基或C1-6烷氧羰基。R17优选的等价基团是乙酰基和叔丁氧羰基。通过常规脱保护方法可将式(Ⅸ)化合物转变成式(Ⅶ)化合物，例如在含水链烷醇、链烯醇例如烯丙基醇或四氢呋喃中通过碱性水解可脱去乙酰基。式(Ⅸ)化合物是新的并构成了本发明的另一方面。式(Ⅸ)化合物可以通过就地生成的式(Ⅹ)化合物的活性衍生物与式(Ⅺ)化合物反应来制备 其中R10、R12、R17和R18如上定义。式(Ⅹ)化合物的活性衍生物包括酰卤、酸酐和‘活化的’酯例如1H-苯并〔1，2，3〕三唑-1-基、五氟苯基和2，4，5-三氯苯基酯或相应于(Ⅹ)的硫代羧酸的苯并咪唑-2-基酯。式(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物的反应可用常规方法进行，例如在有Vilsmeier试剂存在下(可就地生成(Ⅹ)的活性衍生物)在-30至+25℃的温度范围，优选地是在-20至+5℃的范围内进行，或者在室温下在有磺酰氯的存在下进行。式(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物可通过化学人员公知的标准方法制备例如下文实施例中的方法，EP-A-126587中描述的方法或与其相似的方法。在式(Ⅷ)化合物中，较合适地是R14、R15和R16分别选自C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基;芳氧基如任意的苯氧基;二-C1-6烷基氨基如二甲氨基或二乙氨基;二芳基氨基如二苯基氨基或者R14-R16中的任意两个表示邻-亚苯二氧基。优选地是R14-R16每一个都相同并且是C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基或者是苯氧基。在本领域公知的常规条件下将式(Ⅷ)化合物环化以形成式(Ⅴ)化合物。典型的条件是在基本上为惰性的有机溶剂如甲苯、二甲苯或乙酸乙酯中在60-150℃的温度范围加热。典型地是反应是在氮气中进行并且在有残基清除剂如氢醌的存在下进行。可以制成式(Ⅷ)化合物并就地环化。通常式(Ⅷ)化合物可通过式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物的反应制备 PR14R15R16(ⅩⅢ)其中R2、R10、R11-R16和R18如上定义。较合适地式(ⅩⅢ)化合物是亚磷酸盐或是功能相同的这类化合物。式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物间的反应通常是在有剂溶剂如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。典型地是反应是在升高了的温度下如60-150℃进行。式(Ⅻ)化合物可以通过许多本领域公知的方法制备。例如式(Ⅻ)化合物可以通过式(ⅩⅣ)化合物 其中R2、R10、R12、R13和R18如上定义，与式(ⅩⅤ)化合物其中R11如上定义，进行酰化反应来制备。式(ⅩⅣ)化合物可通过式(ⅩⅥ)和(Ⅶ)化合物反应制备 其中R2和R13如上定义。式(ⅩⅥ)化合物是本领域公知的并且可以用本领域公知的常规的酰化方法与式(Ⅶ)化合物反应来制备。式(Ⅶ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)化合物是新的，因此构成了本发明的一个方面。下列生物试验方法、数据以及实施例用于阐明本发明。生物活性本发明药物上可接受的碳代青霉烯化合物是有用的抗菌剂，其在体外对用于筛选对病原菌有活性的常规试验室微生物，革兰氏阴性和革兰氏阳性菌二种，具有广谱活性。具体化合物的抗菌谱和效价可以在常规试验系统中测定。特别是本发明碳代青霉烯对β-内酰胺酶显示出良好的稳定性并且通常特别是显示出良好的药物动力学，特别是就半衰期而言。一般，化合物比亚氨基青霉烯显示出明显地进步。用常规方法也可以在体内测定本发明化合物的抗菌性质。已经发现通常碳代青霉烯化合物对温血动物相对而言没有毒性，这一判断适于本发明化合物。以超出能防止细菌感染所需化合物的剂量给小鼠施用本发明有代表性的化合物，观测到服用本发明化合物没有明显的中毒症状或副作用。根据常规体外试验系统利用诊断敏感性试验(Diagnostic Sensitivity test)获得下列具有代表性化合物的结果。根据通过接种物大小是104CFU/点的琼脂-稀释法测定的最小抑制剂浓度(MIC)描述抗菌活性。 在下列实施例中，该实施例代表本发明的范围(a)NMR谱除另有说明外是在200MHz或400MHz，在DMSO-d6/CD3COOD中测定;(b)烯丙氧基意思是丙烯-1-基氧基基团-OCH2CH＝CH2;(c)THF意思是四氢呋喃;(d)DMF意思是二甲基甲酰胺;(e)DMSO意思是二甲亚砜;(f)Meldrum′s酸是2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮;(g)溶剂的蒸发是在减压下进行;(h)以份数给出的溶剂和固体的相对量是重量份数。实施例1(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;氩气氛下向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(230mg，0.33mM)和Meldrum′s酸(380mg，2.64mM)在DMF(2ml)和THF(1ml)混合物中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(38mg，0.033mM)。氩气氛避光下将溶液搅拌45分钟，缓慢加入THF(10ml)，随即加入乙醚(10ml)沉淀出产物。将获得的悬浮液搅拌10分钟，过滤收集产物，先用THF然后用乙醚洗涤，并干燥给出标题产物(90%)。NMRδ 1.17(d，6H);1.78(五重峰，1H);2.62-2.73(m，2H);3.22(dd，1H);3.41(五重峰，1H);3.50-3.68(m，2H);3.99(t，1H);4.08(t，1H);4.19(dd，1H);7.45(dd，1H);7.50(d，1H);8.29(d，1H).Ms(+ve FAB)492(M+H)+.原料如下制备3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯的制备将3-羟基-4-硝基苯甲酸(20g，0.11M)溶于DMF(230ml)中，搅拌下加入无水碳酸钾(45g，0.33M)。加入烯丙基溴(23ml，0.27M)，并于室温将混合物搅拌18小时，蒸发除去溶剂，剩余物倒入水中，产物被萃取到乙醚中。乙醚溶液用2M氢氧化钠水溶液、水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸除溶剂，得到3-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯(25g)。NMR(CDCl3)δ 4.73-4.76(m，2H);4.83-4.87(m，2H);5.30-5.55(m，4H);5.94-6.14(m，2H);7.68-7.76(m，2H);7.83(d，1H).将粗制的酯(10g，38mM)溶于乙醇(20ml)中并于氩气氛室温下将其加到搅拌着的SnCl2·2H2O(42.9g，0.19M)的乙醇(60ml)悬浮液中。将混合物加热回流30分钟，冷却并倾入冰中，用碳酸氢钠水溶液调碱性至PH8后，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯(8.2g)。NMR(CDCl3)δ 4.22(br，2H);4.57-4.63(m，2H);4.75-4.79(m，2H);5.22-5.47(m，4H);5.93-6.15(m，2H);6.67(d，1H);7.48(d，1H);7.58(dd，1H).吡咯烷-4-基硫醇侧链的制备将(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷的环己胺盐(2.5g，6.6mM)用2M盐酸水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂给出游离酸。Vilsmeier试剂是通过在-10°氩气氛下用草酰氯(0.58ml，6.6mM)处理二氯甲烷(35ml)中的DMF(0.56ml，7.2mM)30分钟。将(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷一次加到此试剂中，随即加入N-甲基吗啉(0.87ml，7.9mM)并于-10°继续搅拌30分钟。冷至-20°后，滴加溶于二氯甲烷(20ml)中的3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯(1.54g，6.6mM)和N-甲基吗啉(0.87ml，7.9mM)，令温度升至5°并继续搅拌2小时。用二氯甲烷稀释后，混合物用2M盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将其用MgSO4干燥并蒸除溶剂。用乙醚(0-10%)-二氯甲烷梯度液洗脱通过中压色谱法将粗品纯化给出(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷(2.7g)。NMR(CDCl3)δ 2.30(s，3H);2.49(br，1H);2.63(br，1H);3.40(dd，1H);4.03(五重峰，1H);4.16(dd，1H);4.56(t，1H);4.62-4.67(m，4H);4.79-4.83(m，2H);5.18-5.48(m，6H);5.94-6.16(m，3H);7.56(d，1H);7.72(dd，1H);8.47(d，1H);9.19(br，1H).向吡咯烷-4-基硫醇的转化将(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷(1.3g，2.66mM)溶于烯丙醇中并将溶液用氩气吹洗。加入1M氢氧化钠水溶液(2.66ml，1mM)并将混合物于室温搅拌60分钟，加入2M盐酸水溶液(1.33ml，1mM)并用稀碳酸氢钠水溶液将PH调至8。蒸除溶剂，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用稀碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸除溶剂给出胶状(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇，其可就此应用或任意地通过硅胶中压色谱法纯化。NMR(CDCl3)δ 1.84(d，1H);2.38(br 1H);2.73(br，1H);3.31-3.49(m，2H);4.05-4.22(br m，1H);4.51(t，1H);4.59-4.68(m，4H);4.78-4.84(m，2H);5.08-5.47(br+m，6H);5.77-6.17(m，3H);7.58(d，1H);7.72(dd，1H);8.47(d，1H);9.10(br，1H).被保护的碳代青霉烯的制备于0°将(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(930mg，1.9mM)的溶液溶于无水乙腈(6ml)中。加入于乙腈(10ml)中的(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(850mg，1.9mM)并将氩气通过此溶液。冷至-20°后，滴加在乙腈(5ml)中的二-异丙基乙基胺(258mg，2mM)，在2小时内将温度升至5°并于此温度下维持16小时。蒸除溶剂，剩余物通过中压色谱法纯化，用氯仿至乙酸乙酯梯度洗脱，给出胶状(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(487mg)。NMR(CDCl3)δ 1.24(d，3H);1.36(d，3H);2.47(br，1H);2.71(br，1H);3.25，3.29(dd 重叠 m，2H);3.44(dd，1H);3.79(五重峰，1H);4.13(br m，1H);4.20-4.29(m，2H);4.57(t，1H);4.60-4.68(m，6H);4.81(m，2H);5.18-5.47(m，8H);5.80-6.14(m，4H);7.57(d，1H);7.73(dd，1H);8.46(d，1H);9.05(br，1H).Ms(+ve FAB)696(M+H)+，718(M+Na)+.(1R，5S，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯如下制备于0°氩气氛下向(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-氧代碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯〔由2-重氮基-3-氧代-4-(R)-甲基-4-〔(3S，4R)-3-(1-(R)-羟乙基)-2-氧代氮杂环丁烷-4-基〕-丁酸烯丙基酯和辛酸铑就地制得见例如EP-A-208889〕和二-异丙乙胺(1.1当量)的乙腈溶液中滴加二苯基氯代磷酸酯(1.1当量)。将溶液于室温下搅拌30分钟形成相应的2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯。实施例2利用实施例1中描述的方法由相应的被烯丙基保护的化合物制得(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸。NMR δ 1.18(d，6H);1.74(m，1H);2.66(m，部分模糊，2H);3.21(dd，1H);3.38-3.64(m，3H);3.93-4.04(m，2H);4.17(dd，1H);6.96(d，1H);7.58(dd，1H);8.80(d，1H).Ms(+ve FAB)492(MH)+;514(M+Na)+.原料如下制备除了用4-羟基-3-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸外，用实施例1中描述的方法将4-羟基-3-硝基苯甲酸烯丙基化给出4-烯丙氧基-3-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.74-4.86(m，4H);5.28-5.57(m，4H);5.93-6.13(m，2H);7.12(d，1H);8.21(dd，1H);8.51(d，1H).利用实施例1中描述的还原2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法。除了溶剂是甲醇外，在处理中用氨水溶液代替碳酸氢钠，将上述硝基化合物还原给出4-烯丙氧基-3-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 3.72(br，2H);4.58-4.65(m，2H);4.74-4.80(m，2H);5.22-5.46(m，4H);5.94-6.14(m，2H);6.79(d，1H);7.42(d，1H);7.47(dd，1H).除了用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯外，利用实施例1中描述的方法，将上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合给出(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-5-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.31(s，3H);2.51(br，1H);2.64(br，1H);3.39(dd，1H);4.03(五重峰，1H);4.16(dd，1H);4.56(t，1H);4.59-4.66(m，4H);4.77-4.82(m，2H);5.16-5.48(m，6H);5.79-6.18(m，3H);6.91(d，1H);7.82(dd，1H);8.98(br，1H);9.05(d，1H).利用实施例1中描述的制备被保护的碳代青霉烯的方法，将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基形成相应的硫醇，无需进一步纯化将其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，给出(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-5-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.19(d，3H);1.35(d，3H);2.52(br，1H);2.66(br，1H);3.19-3.34(dd 重叠 m，2H);3.43(dd，1H);3.84(五重峰，1H);4.11(br m，1H);4.20-4.31(m，2H);4.55(t，1H);4.59-4.68(m，6H);4.81(m，2H);5.17-5.45(m，8H);5.89-6.16(m，4H);6.90(d，1H);7.81(dd，1H);8.90(br，1H);9.06(d，1H).Ms(+ve FAB)696(MH)+;718(M+Na)+.实施例3利用实施例1中描述的方法由相应的被烯丙基保护的化合物制得(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸。NMR δ 1.12(d，6H);1.95(m，部分模糊 ，1H);2.82(m，部分模糊 ，1H);2.82(m，部分模糊 ，1H);2.99(br m，1H);3.19(dd，1H);3.38(quintet，1H);3.64(m，1H);3.82(m，1H);3.94(五重峰，1H);4.16(dd，1H);7.63(dd，1H);8.05(d，2H);9.04(d，1H).Ms(+ve FAB)520(MH)+;542(M+Na)+.原料如下制备除了用2-硝基苯-1，4-二羧酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸外，利用实施例1中描述的方法将2-硝基苯-1，4-二羧酸烯丙基化给出2-硝基苯-1，4-二羧酸二烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.84-4.91(m，4H);5.31-5.48(m，4H);5.93-6.12(m，2H);7.62(d，1H);8.34(dd，1H);8.58(d，1H).利用实施例1中描述的还原2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，在处理中除了用氨水溶液代替碳酸氢钠外，将上述硝基化合物还原给出2-氨基苯-1，4-二羧酸二烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.78-4.82(m，4H);5.26-5.44(m，4H);5.82(br，2H);5.95-6.09(m，2H);7.27(dd，1H);7.36(d，1H);7.95(d，1H).除了用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯外，利用实施例1中描述的方法将上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合给出(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2，5-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.29(s+br m，4H);2.81(br，1H);3.54(dd，1H);4.05(五重峰，1H);4.21(dd，1H);4.49-4.68(br m，3H);4.82-4.86(m，4H);5.02-5.48(br+m，6H);5.70-6.15(br+m，3H);7.79(dd，1H);8.14(d，1H);9.38(br s，1H);11.59(br s，1H).利用实施例1中描述的制备被保护的碳代青霉烯的方法，将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基形成相应的硫醇，无需进一步纯化将其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，给出(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2，5-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.36(d，3H);2.30(m，1H);2.80(br，1H);3.23，3.29(dd 重叠 m，2H);3.59(dd，1H);3.81(br，1H);4.12(br，1H);4.19-4.29(m，2H);4.60(m，5H);4.78-4.90(m，4H);5.02-5.47(br+m，8H);5.68-6.13(br+m，4H);7.78(d，1H);8.13(d，1H);9.40(s，1H);11.68(s，1H).Ms(+ve FAB)724(MH)+;746(M+Na)+.实施例4利用实施例1中描述的方法由相应的被烯丙基保护的化合物制得(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸。NMR δ 1.12(d，6H);1.77(m，部分不可见，1H);2.68-2.81(m，部分不可见，2H);3.19(dd，1H);3.37(m，1H);3.56(t，1H);3.69(t，1H);3.94(五重峰，1H);4.12-4.19(m，2H);7.75(m，部分不可见，1H);7.88(m，部分不可见，1H);8.25(dd，1H).Ms(+ve FAB)520(MH)+，542(M+Na)+.原料如下制备除了用3-硝基苯-1，2-二羧酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，且反应在95°下进行1小时外，利用实施例1中描述的方法将3-硝基苯-1，2-二羧酸烯丙基化给出3-硝基苯-1，2-二羧酸二烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.79-4.86(m，2H);4.88-4.93(m，2H);5.29-5.47(m，4H);5.91-6.16(m，2H);7.69(t，1H);8.34-8.41(m，2H).利用实施例1中描述的还原3-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，在处理中除了用氨水溶液代替碳酸氢钠外，将上述硝基化合物还原给出3-氨基苯-1，2-二羧酸二烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.70-4.74(m，4H);5.01(br，2H);5.23-5.40(m，4H);5.89-6.03(m，2H);6.79(dd，1H);7.92(dd，1H);7.24(t，1H).除了用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯外，利用实施例1中描述的方法将上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合给出(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2，3-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.29(s，3H);2.35(br，1H);2.75(br，1H);3.49(dd，1H);4.04(五重峰，1H);4.17(dd，1H);4.52(dd，1H);4.65(br d，2H);4.72-4.77(m，4H);5.08-5.43(br+m，6H);5.76-6.09(br+m，3H);7.44-7.58(m，3H);8.60(dd，1H);10.12(br s，1H).利用实施例1中描述的制备被保护的碳代青霉烯的方法，将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基形成相应的硫醇，无需进一步纯化将其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，给出(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2，3-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.21(d，3H);1.35(d，3H);2.33(br，1H);2.75(br，1H);3.23，3.30(dd 重叠 m，2H);3.51(dd，1H);3.79(br m，1H);4.10(br，1H);4.18-4.29(m，2H);4.52(t，1H);4.60-4.66(m，4H);4.73(m，4H);5.16-5.40(m，8H);5.79-6.05(m，4H);7.43(dd，1H);7.54(t，1H);8.62(d，1H).MS(+ve FAB)724(MH)+;746(M+Na)+.实施例5按照实施例1中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸。NMR δ 1.18(d，6H);1.81(m，部分模糊，1H);2.72-2.87(m，部分模糊，2H);3.23(dd，1H);3.47(五重峰，1H);3.50(m，1H);3.74(t，1H);3.99(五重峰，1H);4.14-4.23(m，2H);7.13(td，1H)，7.52(td，1H);8.01(dd，1H);8.54(dd，1H).MS(+ve FAB)476(MH)+;498(M+Na)+.起始物制备如下用实施例1中描述的方法，只是用2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，使2-硝基苯甲酸烯丙基化，得到2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.80-4.85(m，4H);5.28-5.44(m，4H);5.89-6.09(m，2H);7.58-7.79(m，3H);7.89-7.94(m，1H).用实施例1中描述的用来还原3-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，只是在操作中用氨的水溶液代替碳酸氢钠，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.76-4.80(m，4H);5.24-5.44(m，4H);5.68(br，2H);5.94-6.13(m，2H);6.60-6.68(m，2H);7.26(td，1H);7.90(dd，1H).用实施例1中描述的方法，只是用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.28(s+m，4H);2.85(br，1H);3.53(dd，1H);4.04(五重峰，1H);4.21(dd，1H);4.46-4.68(br m，3H);4.81(d，2H);4.97-5.47(br+m，4H);5.67-6.12(br+m，2H);7.11(t，1H);7.56(td，1H);8.08(dd，1H);8.72(d，1H);11.61(br s，1H).将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，用实施例1中描述的制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.24(d，3H);1.35(d，3H);2.29(m，1H);2.83(br，1H);3.24，3.32(dd 重叠 m，2H);3.76(br，1H);4.12(br m，1H);4.18-4.31(m，2H);4.60(br m，5H);4.78(br m，2H);5.04-5.46(br+m，6H);5.65-6.02(br+m，3H);7.02(t，1H);7.58(t，1H);8.08(d，1H);8.73(d，1H);11.72(s，1H).Ms(+ve FAB)640(MH)+;662(M+Na)+.实施例6(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐在氩气氛下，向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(250mg，0.38mM)和Meldrum酸(331mg，2.30mM)于DMSO(3ml)和THF(1ml)混合物中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(44mg，0.038mM)。在氩气避光条件下，将溶液搅拌1小时。加入2-乙基己酸钠(126mg，0.76mM)的THF(3ml)溶液，并将混合物倾入THF(30ml)中，伴随剧烈搅拌。将生成的沉淀物离心，并除去上层清液。将产物再悬浮于THF中洗涤两次，然后离心过滤，最后在高真空下干燥，得到标题产物(153mg，75%)。NMR δ 1.11(d，6H);1.70(m，部分模糊，1H);2.32(s，3H);2.78(m，1H);2.95(dd，1H);3.19(dd，1H);3.35(五重峰，1H);3.62(dd，1H);3.79(t，1H);3.96(五重峰，1H);4.14(dd，1H);4.25(t，1H);6.98(d，1H);7.23(t，1H);7.68(d，1H).Ms(+ve FAB)512(MH)+，(Na 盐)+;534(Na2盐)+.起始物制备如下用实施例1中描述的方法，只是用2-甲基-6-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，将2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基化，得到2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.43(s，3H);4.87(d，2H);5.30-5.48(m，2H);5.94-6.14(m，1H);7.47(t，2H);7.55(d，1H);8.00(s，1H).2-氨基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯将氯化亚锡二水合物(15.3g，67.8mM)悬浮于甲醇(25ml)中，并加入2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯(3.0g，13.6mM)的甲醇(5ml)溶液。将混合物在回流下加热1小时，冷却，并除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯(100ml)处理，用880氨使其呈碱性，并用水(50ml)稀释。将有机层从锡盐的浆液中倾析出来，并再用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用稀氨水、水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥，得到2-氨基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯，是一油状物(1.94g，75%)。NMR(CDCl3)δ 2.45(s，3H);4.46(br，2H);4.81(dt，2H);5.25-5.45(m，2H);5.94-6.14(m，1H);6.53(d，2H);7.08(t，1H).侧链吡咯烷-4-基硫代乙酸酯的制备将(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷(2.3g，8.6mM)，2-氨基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯(1.5g，7.8mM)，和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(2.5g，10mM)溶于甲苯(30ml)中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，然后用2M的HCl水溶液(30ml，3次)，水、NaHCO2的饱和水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥并蒸去溶剂，得到(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷，是一胶状物(3.4g，97%)，其不需进一步纯化即可使用。NMR(CDCl3)δ 2.29(s，重叠，m，4H);2.47(s，3H);2.75(br，1H);3.49(dd，1H);4.04(五重峰，1H);4.17(m，1H);4.49(m，1H);4.63(d，2H);4.83(dt，2H);5.10-5.45(m，4H);5.27-6.11(m，2H);6.99(d，1H);7.35(t，1H);8.26(d，1H);10.22(br，1H).按照实施例1中描述的用于4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷的方法，将上述的硫代乙酸酯脱去乙酰基，得到硫醇。该硫醇不需进一步纯化即可使用，令其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.24(d，3H);1.35(d，3H);2.29(br，1H);2.76(br，1H);3.24(dd，1H);3.29(五重峰，1H);3.50(dd，1H);3.75(五重峰，1H);4.06-4.19(重叠，m，3H);4.50(t，1H);4.63(d，4H);4.81(d，2H);5.17-5.47(m，6H);5.78-6.13(m，3H);6.98(d，1H);7.35(t，1H);8.29(d，1H);10.39(br，1H).Ms(+ve FAB)654(MH)+;676(M+Na)+.实施例7用实施例6中描述的方法，由被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。部分 NMR δ 1.13(d，3H);1.16(d，3H);3.19(dd，1H);3.99(m，2H);4.15(dd，1H);7.28(dd，1H);7.80(d，1H);8.45(d，1H).Ms(+ve FAB)512(MH)+，(Na 盐)+;534(Na2盐)+.起始物制备如下用实施例1中描述的方法，但用5-甲基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，使5-甲基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，得到5-甲基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.47(s，3H);4.82(dt，2H);5.28-5.43(m，2H);5.92-6.08(m，1H);7.39(dd，2H);7.49(d，1H);7.86(d，1H).用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-5-甲基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.23(s，3H);4.78(dt，2H);5.20(br，2H);5.24-5.44(m，2H);5.94-6.14(m，1H);6.60(d，1H);7.09(dd，1H);7.68(d，1H).使上述胺与(2R，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例6中描述的方法，只是用上述胺代替2-氨基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用二氯甲烷/二乙基醚梯度液(100∶0至90∶10)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.28，2.34(2s 重叠 m，7H);2.80(br，1H);3.54(dd，1H);4.03(五重峰，1H);4.19(br m，1H);4.51(br，1H);4.62(br，2H)4.79(d，2H);5.18(br，2H);5.29-5.46(m，2H);5.82(br，1H);5.95-6.11(m，1H);7.36(dd，1H);7.86(d，1H);8.51(d，1H);11.52(br s，1H).将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基成相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.35(d，3H);1.93(br，1H);2.34(s，3H);2.80(br，1H);3.24(dd，1H);3.32(m，1H);3.57(dd，1H);3.75(br，1H);4.15-4.29(重叠 m，3H);4.61(d+m，4H);4.78(m，2H);5.00-5.46(m，6H);5.76-6.13(m，3H);7.36(dd，1H);7.86(d，1H);8.59(d，1H);11.58(br，1H).Ms(+ve FAB)654(MH)+;676(M+Na)+.实施例8用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐，只是产品沉淀不是仅使用THF稀释，而还需进一步使用两倍体积的二乙醚进行稀释。NMR δ 1.21(d，6H);2.03(m，部分模糊，1H);2.91(五重峰，1H);3.11(dd，1H);3.28(dd，1H);3.45(五重峰，1H);3.64-3.76(m，1H);3.91(t，1H);4.05(t，1H);4.23(dd，1H);4.40(t，1H);7.49(dd，1H);8.03(d，1H);8.54(d，1H).Ms(+ve FAB)532/534(MH)+，(Na 盐)+;554/556(Na2盐)+.起始物制备如下用实施例1中描述的方法，将5-氯-2-硝基苯甲酸烯丙基化，只是用5-氯-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到5-氯-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.83(dt，2H);5.30-5.45(m，2H);5.89-6.08(m，1H);7.59(dd，1H);7.70(d，1H);7.81(d，1H).用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-5-氯苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.78(dt，2H);5.27-5.44(m，2H);5.60(br，2H);5.93-6.13(m，1H);6.60(d，1H);7.21(dd，1H);7.86(d，1H).使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，只是用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.28(s 重叠 m，4H);2.78(br，1H);3.52(dd，1H);4.03(五重峰，1H);4.19(dd，1H);4.45-4.70(br m，3H);4.81(d，2H);5.21(br，2H);5.29-5.46(m，2H);5.83(br，1H);5.91-6.11(m，1H);7.50(dd，1H);8.02(d，1H);8.72(d，1H);11.54(br s，1H).Ms(+ve FAB)467/469(MH)+.将上述硫代乙酸酯脱乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.35(d，3H);2.28(五重峰 1H);2.81(br，1H);3.25(dd，1H);3.30(t，1H);3.58(dd，1H);3.77(br，1H);4.13(br，1H);4.19-4.30(重叠 m，2H);4.51-4.86(m，7H);5.05-5.45(m，6H);5.70-6.09(m，3H);7.50(dd，1H);8.02(d，1H);8.71(d，1H);11.61(s，1H).Ms(+ve FAB)674/676(MH)+;696/698(M+Na)+.实施例9用实施例1描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，只是要将生成的粗产物酸溶于水中，并在CHP20P树脂上进行色谱法提纯，用水洗脱。NMR δ 1.16(d，6H);1.82(m，部分模糊，1H);2.83(m，部分模糊，2H);3.23(dd，1H);3.42(五重峰，1H);3.59(m，1H);3.72(t，1H);4.99(五重峰，1H);4.20(dd 重叠 m，2H);7.09(dd，1H);7.15(t，1H);7.36(d，1H).Ms(+ve FAB)492(MH)+;514(Na 盐)+.起始物制备如下将3-羟基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用3-羟基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到3-烯丙氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.66(dt，2H);4.79(dt，2H);5.28-5.44(m，4H);5.87-6.08(m，1H);7.24(dd，2H);7.51(t，1H);7.62(dd，1H).Ms(CI)264(MH)+;281(M+NH4)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法将上述硝基化合物还原，只是使用的溶剂是乙醇，得到3-烯丙氧基-2-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.57(dt，2H);4.78(dt，2H);5.24-5.44(m，4H);5.90-6.15(m 重叠 br，2H);6.54(t，1H);6.85(dd，1H);7.52(dd，1H).Ms(CI)234(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，只是用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-6-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.31(s 重叠 br m，4H);2.72(br，1H);3.40(br t，1H);3.98(五重峰，1H);4.22(br t，1H);4.53(br，1H);4.57-4.68(br m，4H);4.76(m，2H);5.21(br，2H);5.22-5.45(m，4H);5.85(br，1H);5.92-6.13(m，2H);7.07(dd，1H);7.17(t，1H);7.46(dd，1H);8.95(br d，1H).Ms(+ve FAB)489(MH)+;511(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-6-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H);1.35(d，3H);2.31(br，1H);2.75(br，1H);3.24(dd，1H);3.33(t，1H);3.44(t，1H);3.66(五重峰，1H);4.10-4.20(m，3H);4.50(t，1H);4.56-4.78(m，8H);5.14-5.45(m，8H);5.78-6.13(m，4H);7.08(dd，1H);7.18(t，1H);7.48(dd，1H);8.93(br s，1H).Ms(+ve FAB)696(MH)+;718(M+Na)+.实施例10用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.21(d，6H);2.05(m，1H);2.98(五重峰，1H);3.17(dd，1H);3.27(dd，1H);3.42(五重峰，1H);3.75(dd，1H);3.95(t，1H);4.04(五重峰，1H);4.23(dd，1H);4.48(t，1H);7.39(t，1H);7.69(dd，1H);7.83(dd，1H).Ms(+ve FAB)510/512(MH)+;532/534(MH)+，(Na 盐)+;554/556(Na2盐)+.起始物制备如下将3-氯-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用3-氯-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到3-氯-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.81(dt，2H);5.29-5.45(m，2H);5.87-6.07(m，1H);7.52(t，2H);7.71(dd，1H);8.00(dd，1H)Ms(CI)259/261(M+NH4)+.使用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，只是使用的溶剂是乙醇，得到2-氨基-3-氯代苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.80(dt，2H);5.26-5.44(m，2H);5.95-6.11(m，1H);6.25(br，2H);6.61(t，1H);7.40(dd，1H);7.86(dd，1H).使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.32(s，3H);2.38(br，1H);2.72(br，1H);3.43(dd，1H);3.99(五重峰，1H);4.22(dd，1H);4.56(br t，1H);4.66(m，2H);4.78(dt，2H);5.17-5.44(m，4H);5.87(br，1H);5.91-6.11(m，1H);7.26(t，1H);7.59(dd，1H);7.82(dd，1H);9.25(br，1H).Ms(+ve FAB)467/469(MH)+;489/491(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.33(d，3H);2.32(br，1H);2.72(br，1H);3.23(dd，1H);3.31(五重峰，1H);3.45(t，1H);3.69(dd，1H);4.12-4.26(重叠 m，3H);4.53(t，1H);4.58-4.79(m，6H);5.16-5.43(m，6H);5.81-6.17(m，3H);7.21(t，1H);7.57(dd，1H);7.82(br d，1H);9.17(br，1H).Ms(+ve FAB)674/676(MH)+;696/698(M+Na)+.实施例11用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.24(d，3H);1.25(d，3H);2.21，2.28(m被s重叠，4H);3.10(五重峰，1H);3.20(dd，1H);3.34-3.48(重叠 m，2H);3.91(dd，1H);4.03-4.17(重叠 m，2H);4.27(dd，1H);4.72(t，1H);7.32(t，1H);7.50(br d，1H);7.79(dd，1H).Ms(+ve FAB)490(MH)+;512(MH)+，(Na 盐)+;534(Na2盐)+.起始物制备如下将3-甲基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但使用3-甲基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到3-甲基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.36(s，3H);4.79(dt，2H);5.27-5.45(m，2H);5.88-6.07(m，1H);7.45(t，2H);7.51(dd，1H);7.87(dd，1H).用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-6-甲基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.17(s，3H);4.79(dt，2H);5.22-5.45(m，2H);5.88-6.13(m，1H);6.59(t，1H);7.19(dd，1H);7.82(dd，1H).使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-6-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.29，2.31(2s重叠 m，7H);2.78(br，1H);3.51(dd，1H);4.02(五重峰，1H);4.23(br m，1H);4.54(br t，1H);4.65(br d，2H)4.78(dt，2H);5.23(br m，2H);5.26-5.45(m，2H);5.88(br，1H);5.92-6.12(m，1H);7.20(t，1H);7.43(d，1H);7.82(d，1H);9.66(br s，1H).Ms(+ve FAB)447(MH)+;469(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-6-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H);1.33(d，3H);2.26(s 重叠 br m，4H);2.79(br，1H);3.23(dd，1H);3.32(五重峰，1H);3.54(dd，1H);3.68(br，1H);4.21(dd 重叠 m，3H);4.52(t，1H);4.58-4.79(m，6H);5.15-5.43(m，6H);5.83-6.07(m，3H);7.17(t，1H);7.42(d，1H);7.82(d，1H);9.68(br s，1H).Ms(+ve FAB)654(MH)+;676(M+Na)+.实施例12用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.06(d，6H);1.87(m，部分模糊，1H);2.72(dt，1H);2.88(dd，1H);3.12(dd，1H);3.30(五重峰，1H);3.55(dd，1H);3.72(五重峰，1H);3.90(五重峰，1H);4.08(dd，1H);4.19(t，1H);7.02(dd，1H);7.92(d，1H);8.49(d，1H).Ms(+ve FAB)532/534(MH)+，(Na 盐)+;554/556(Na2盐)+.起始物制备如下将4-氯-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用4-氯-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到4-氯-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.82(dt，2H);5.30-5.43(m，2H);5.89-6.06(m，1H);7.64(dd，1H);7.76(d，1H);7.86(d，1H).用实施例6中描述的还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-4-氯代苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.77(dt，2H);5.24-5.44(m，2H);5.60(br，2H);5.92-6.12(m，1H);6.60(dd，1H);6.66(d，1H);7.81(d，1H).使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.23(m，1H);2.29(s，3H);2.79(br，1H);3.52(dd，1H);4.04(五重峰，1H);4.18(br m，1H);4.46-4.69(br m，3H);4.80(d，2H);5.20(br，2H);5.34-5.45(m，2H);5.83(br，1H);5.91-6.11(m，1H);7.08(dd，1H);8.00(d，1H);8.83(br s，1H);11.67(s，1H).Ms(+ve FAB)467/469(MH)+;489/491(M+Na)+将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.35(d，3H);2.28(五重峰，1H);2.79(br，1H);3.24(dd，1H);3.29(五重峰，1H);3.59(dd，1H);3.78(br，1H);4.05-4.19(br+重叠 m，3H);4.50-4.85(m，7H);5.05-5.41(m，6H);5.70-6.08(m，3H);7.08(dd，1H);7.99(d，1H);8.82(d，1H);11.73(br s，1H).Ms(+ve FAB)674/676(MH)+;696/698(M+Na)+.实施例13用实施例1中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸。NMR δ 1.31(d，6H);1.97(m，部分模糊，1H);2.91(重叠 m，2H);3.36(dd，1H);3.58(五重峰，1H);3.74(dd，1H);3.86(五重峰，1H);4.11(五重峰，1H);4.32(dd 重叠 m，2H);8.19(dd，1H);8.73(d，1H);8.81(d，1H).Ms(+ve FAB)520(MH)+.起始物制备如下将3-羧基-4-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用3-羧基-4-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，并且反应是在95°下进行1小时，得到3-烯丙氧基羰基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.86(m，4H);5.30-5.48(m，4H);5.79-6.14(m，2H);7.93(d，2H);8.31(dd，1H);8.46(d，1H).将上述硝基化合物还原，使用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，只是溶剂是乙醇，得到3-烯丙氧基羰基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.79(m，4H);5.22-5.46(m，4H);5.90(br，1H);5.94-6.14(m，1H);6.64(d，1H);7.93(dd，1H);8.65(d，1H).使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2，4-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.20，2.21(s 重叠 m，4H);2.74(br，1H);3.47(dd，1H);3.97(五重峰，1H);4.12(dd，1H);4.40-4.62(br m，3H);4.76(d，4H);5.14(br，2H);5.22-5.40(m，4H);5.80(br，1H);5.89-6.07(m，2H);8.15(dd，1H);8.71(d，1H);8.76(d，1H);11.77(s，1H).将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2，4-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.35(d，3H);2.29(五重峰，1H);2.81(br，1H);3.25(dd，1H);3.30(t，1H);3.59(dd，1H);3.80(br，1H);4.25(dd 重叠 m，3H);4.60(m，5H);4.82(m，4H);5.00-5.48(m，8H);5.70-6.12(m，4H);8.21(dd，1H);8.78(d，1H);8.82(d，1H);11.92(s，1H).Ms(+ve FAB)724(MH)+;746(M+Na)+.实施例14用实施例1中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸。NMR δ 1.31(d，6H);1.92(m，部分模糊，1H);2.91(重叠 m，2H);3.37(dd，1H);3.59(五重峰，1H);3.71-3.91(重叠 m，2H);4.12(五重峰，1H);4.29，4.33(dd 重叠 t，2H);7.43(t，1H);8.08(d，2H).Ms(+ve FAB)520(MH)+.起始物制备如下将3-羧基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用3-羧基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，并且反应是在95°下进行1.5小时，得到3-烯丙氧基羰基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.81(m，4H);5.29-5.44(m，4H);5.87-6.07(m，2H);7.65(t，1H);8.20(d，2H).用实施例6中描述的方法将上述硝基化合物还原，只是溶剂是乙醇，得到3-烯丙氧基羰基-2-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.78(dt，4H);5.25-5.45(m，4H);5.93-6.13(m，2H);6.56(t，1H);8.05(br，2H);8.13(d，2H).使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用中压色谱法提纯，用二乙醚的二氯甲烷梯度液(二乙醚0至20%)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2，6-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.18，2.23(s 重叠 m，4H);2.68(br，1H);3.41(dd，1H);3.92(五重峰，1H);4.16(dd，1H);4.39(br，1H);4.53(br，2H);4.72(dt，4H);5.11(br，2H);5.20-5.40(m，4H);5.77(br，1H);5.89-6.04(m，2H);7.19(t，1H);7.99(d，2H);11.05(s，1H).将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2，6-二烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.35(d，3H);2.27(dt，1H);2.74(五重峰，1H);3.24(dd，1H);3.30(t，1H);3.55(dd，1H);3.70(br 五重峰，1H);4.12-4.30(重叠 m，3H);4.47(t，1H);4.55-4.75(m，4H);4.78(d，4H);5.05-5.44(m，8H);5.70-6.12(m，4H);7.27(t，1H);8.07(d，2H);11.19(s，1H).Ms(+ve FAB)724(MH)+;746(M+Na)+.实施例15用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.18(d，6H);1.82(m，部分模糊，1H);2.74(dt，1H);2.86(dd，1H);3.22(dd，1H);3.41(五重峰，1H);3.56-3.75(重叠 m，2H);3.84(s，3H);3.99(五重峰，1H);4.17，4.19(t 重叠 dd，2H);7.23(dd，1H);7.29(t，1H);7.35(dd，1H).Ms(+ve FAB)528(MH)+，(Na 盐)+;550(Na2盐)+.起始物制备如下将3-甲氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用3-甲氧基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到3-甲氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 3.93(s，3H);4.79(dt，2H);5.27-5.43(m，2H);5.87-6.07(m，1H);7.25(dd，1H);7.49(t，1H);7.62(dd，1H).Ms(CI)255(M+NH4)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，只是溶剂是乙醇，得到2-氨基-3-甲氧基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 3.86(s，3H);4.78(dt，2H);5.24-5.43(m，2H);5.60(br，2H);5.96-6.11(m，1H);6.57(t，1H);6.85(dd，1H);7.52(dd，1H).Ms(CI)208(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.32，2.37(s 重叠 m，4H);2.71(br，1H);3.40(dd，1H);3.87(s，3H);3.98(五重峰，1H);4.22(dd，1H);4.52(br t，1H);4.64(d，2H);4.77(dm，2H);5.22(br，2H);5.24-5.43(m，2H);5.87(br，1H);5.94-6.13(m，1H);7.08(dd，1H);7.20(t，1H);7.46(dd，1H);8.90(br，1H).Ms(+ve FAB)463(MH)+;485(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.26(d，3H);1.36(d，3H);2.32(br，1H);2.77(br，1H);3.23(dd，1H);3.34(t，1H);3.45(t，1H);3.65(dd，1H);3.87(s，3H);4.23(dd 重叠 m，3H);4.51(br t，1H);4.60-4.80(m，6H);5.17-5.46(m，6H);5.80-6.09(m，3H);7.09(d，1H);7.21(t，1H);7.47(d，1H);8.85(br，1H).Ms(+ve FAB)670(MH)+;692(M+Na)+.实施例16用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.17(d，6H);1.82(m，部分模糊，1H);2.68-2.87(重叠 m，2H);3.21(dd，1H);3.32-3.65(重叠 m，3H);3.88(五重峰，1H);4.12-4.23(重叠 m，2H);7.37(dd，1H);8.19(d，1H);8.93(d，1H).Ms(+ve FAB)566(MH)+，(Na 盐)+;588(Na2盐)+.起始物制备如下将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，只是用2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.86(dt，2H);5.31-5.46(m，2H);5.89-6.09(m，1H);7.89(d，1H);7.96(dd，1H);8.21(d，1H).Ms(EI)275M+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，只是溶剂是乙醇，得到2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.80(dt，2H);5.27-5.45(m，2H);5.60(br，2H);5.95-6.11(m，1H);6.84(dd，1H);6.90(br s，1H);8.00(d，1H).Ms(CI)245(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.27，2.29(s 重叠 m，4H);2.80(br，1H);3.53(dd，1H);4.05(五重峰，1H);4.21(dd，1H);4.53(br t，1H);4.62(br，2H);4.85(d，2H);5.21(br，2H);5.31-5.47(m，2H);5.89(br，1H);5.95-6.11(m，1H);7.36(d，1H);8.19(d，1H);9.10(d，1H);11.67(s，1H).Ms(+ve FAB)501(MH)+;523(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H);1.36(d，3H);2.30(五重峰，1H);2.79(br，1H);3.24(dd，1H);3.29(t，1H);3.60(dd，1H);3.79(m，1H);4.18-4.31(重叠 m，3H);4.60(m，6H);4.82(t，1H);5.08-5.48(m，6H);5.76-6.10(m，3H);7.36(d，1H);8.18(d，1H);9.10(d，1H);11.78(s，1H).Ms(+ve FAB)708(MH)+;730(M+Na)+.实施例17用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(6-羧基-2-羟基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.18(d，6H);1.77(m，1H);2.23(s，3H);2.67-2.85(重叠 m，2H);3.22(dd，1H);3.34-3.68(重叠 m，3H);3.98(五重峰 1H);4.15-4.22(重叠 m，2H);7.07(d，1H);7.41(d，1H).Ms(+ve FAB)528(MH)+，(Na 盐)+;550(Na2盐)+.起始物制备如下将3-羟基-4-甲基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用3-羟基-4-甲基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到3-烯丙氧基-4-甲基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.40(s，3H);4.46(dt，2H);4.78(dt，2H);5.25-5.44(m，4H);5.87-6.12(m，2H);7.36(d，1H);7.72(d，1H).Ms(EI)277M+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，只是溶剂是乙醇，得到3-烯丙氧基-2-氨基-4-甲基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 2.27(s，3H);4.33(dt，2H);4.77(dt，2H);5.24-5.48(m，4H);5.88-6.19(m+br，4H);6.44(d，1H);7.58(d，1H).Ms(CI)247(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-6-烯丙氧基羰基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.31，2.35，2.49(2s 重叠 m，7H);2.67(br，1H);3.39(dd，1H);3.97(五重峰，1H);4.21(br t，1H);4.35(d，2H);4.55(t，1H);4.63(d，2H);4.76(dt，2H);5.18-5.42(m，6H);5.88(br，1H);5.93-6.12(m，2H);7.07(d，1H);7.56(d，1H);9.11(s，1H).Ms(+ve FAB)503(MH)+;525(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-6-烯丙氧基羰基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H);1.36(d，3H);2.34(s 重叠 br m，4H);2.72(br，1H);3.24(dd，1H);3.32(五重峰，1H);3.46(dd，1H);3.67(五重峰，1H);4.11-4.29(重叠 m，3H);4.32(d，2H);4.53(t，1H);4.60-4.78(m，6H);5.17-5.45(m，8H);5.85-6.10(m，4H);7.07(d，1H);7.58(d，1H);9.13(br s，1H).Ms(+ve FAB)710(MH)+;732(M+Na)+.实施例18由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-3-氯-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐，使用实施例6中描述的方法，只是将DMSO/THF溶液缓慢地温热来溶解催化剂。NMR δ 1.12(d，3H);1.15(d，3H);1.74(m，1H);2.65(m，2H);3.18(dd，1H);3.32-3.66(重叠 m，3H);3.95(五重峰，1H);4.02(t，1H);4.13(dd，1H);7.58(d，1H);8.60(d，1H).Ms(+ve FAB)570/572(MH)+。起始物制备如下3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸将硫酸(83%，20ml)在冰浴中冷却，搅拌着加入3-氯-4-羟基苯甲酸(4g，22mM)。10分钟后，倒入硝酸(70%，1.43ml，22mM)，并将混合物在0°下搅拌2小时。倾入到冰上后，将固体过滤，并从乙醇水溶液中重结晶，得到标题化合物，是黄色晶体(2.1g，44%)。NMR(DMSO-d6)δ 8.17(d，1H);8.35(d，1H).Ms(-ve FAB)217/219(MH)-.4-烯丙氧基-3-氯-5-硝基苯甲酸烯丙基酯将3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸(2.5g，11.5mM)溶于DMF(30ml)中，并搅拌着加入无水K2CO3(6.36g，41.3mM)。倒入烯丙基溴(2.92ml，33.7mM)，并在室温下将混合物搅拌18小时。蒸发除去溶剂，剩余物用水处理，将其PH值调至5.5，然后将产物萃取到乙酸乙酯中。合并的萃取物用NaH2PO4水溶液，水，盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发后剩余物用硅胶色谱处理，用汽油/EtOAc(10∶1)混合物洗脱，得到3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸烯丙基酯混合物，其中仅含有少量的所需的4-烯丙氧基-3-氯-5-硝基苯甲酸烯丙基酯。将该混合物(1.95g，～7.6mM)溶于丙酮(15ml)，并加入无水K2CO3(1.57g，11.4mM)和烯丙基溴(1ml，11.6mM)。将混合物回流2天，冷却，倾入到水中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液，水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，蒸发后得到标题化合物，是一油状物(1.88g，80%)。NMR(CDCl3)δ 4.74(dt，2H);4.85(dt，2H);5.31-5.48(m，4H);5.93-6.20(m，2H);8.30(d，1H);8.36(d，1H).MS(CI)297/299M+。4-烯丙氧基-5-氨基-3-氯代苯甲酸烯丙基酯在氩气氛下，将氯化亚锡二水合物(7.13g，31.6mM)在乙醇(10ml)中加热回流。得到一溶液。移去热源，倒入上述硝基化合物(1.88g，6.3mM)的乙醇液。然后继续回流3小时，将混合物冷却并除去溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯，并用880氨处理至碱性。从沉淀的锡盐中倾析出有机相，浆液用更多的溶剂做类似地再萃取。然后合并的有机相用稀氨，水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发后得到4-烯丙氧基-5-氨基-3-氯代苯甲酸烯丙基酯，是一油状物(1.34g，80%)。NMR(CDCl3)δ 4.02(br，2H);4.55(dt，2H);4.79(dt，2H);5.25-5.47(m，4H);5.92-6.23(m，2H);7.33(d，1H);7.46(d，1H).Ms(CI)268/270(MH)+.侧链吡咯烷-4-基硫代乙酸酯的制备使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-5-烯丙氧基羰基-3-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.31(s，3H);2.55(br，1H);2.63(br，1H);3.39(dd，1H);4.02(五重峰，1H);4.15(dd，1H);4.55(m，部分模糊，1H);4.59-4.65(m，4H);4.81(dt，2H);5.21-5.47(m，6H);5.83-6.18(m，3H);7.83(d，1H);8.97(d，1H);9.10(br，1H).Ms(+ve FAB)523/525(MH)+;545/547(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-5-烯丙氧基羰基-3-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.27(d，3H);1.36(d，3H);2.62(br，2H);3.23(dd 重叠 m，2H);3.43(dd，1H);3.87(t，1H);4.07(m，1H);4.20-4.29(dd 重叠五重峰，2H);4.51-4.72(m，7H);4.80(dt，2H);5.18-5.45(m，8H);5.82-6.10(m，4H);7.83(d，1H);8.99(d，1H);9.10(br，1H).Ms(+ve FAB)730/732(MH)+;752/754(M+Na)+.实施例19用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.16(d，6H);1.79(m，1H);2.70(m，1H);3.21(dd，1H);3.43(五重峰，1H);3.50-3.68(重叠 m，3H);3.81(s，3H);3.95-4.08(m，2H);4.19(dd，1H);6.69(dd，1H);7.96(d，1H);8.29(d，1H).Ms(+ve FAB)528(MH)+，(Na 盐)+;550(MH)+，(Na2盐)+.起始物制备如下将4-甲氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用4-甲氧基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到4-甲氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 3.91(s，3H);4.75(dt，2H);5.24-5.42(m，2H);5.87-6.07(m，1H);7.32(dd，1H);7.56(d，1H)7.90(d，1H).Ms(CI)238(MH)+;255(M+NH4)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-4-甲氧基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 3.72(s，3H);4.70(dt，2H);5.21-5.39(m，2H);5.91-6.10(m，1H);6.14(dd，1H);6.28(d，1H);7.66(d，1H).Ms(CI)208(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用二氯甲烷/二乙基醚的梯度液(100∶0至80∶20)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR δ 2.11(m，1H);2.27(s，3H);2.83(五重峰，1H);3.45(br，1H);3.85(s，3H);4.03(t，1H);4.13(dd，1H);4.42-4.63(br m，3H);4.79(d，2H);4.95-5.44(br+m，4H);5.70-6.13(br+m，2H);6.75(dd，1H);8.02(d，1H);8.27(br s，1H).Ms(+ve FAB)463(MH)+;485(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR δ 1.17(d，6H);2.08(br m，1H);2.36(br m，1H);3.26(dd，1H);3.39-3.57(m，2H);3.85(s，3H);3.96-4.06(m，2H);4.13(dd，1H);4.27(dd，1H);4.38-4.81(重叠 m，7H);4.95-5.42(重叠 m，6H);5.68-6.09(m，3H);6.76(dd，1H);7.99(d，1H);8.27(br s，1H).Ms(+ve FAB)670(MH)+;692(M+Na)+.实施例20用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.17(d，6H);1.81(m，1H);2.56-2.83(重叠 m，2H);3.21(dd，1H);3.41(五重峰，1H);3.56(dd，1H);3.70(t，1H);3.98(五重峰，1H);4.10(t，1H);4.17(dd，1H);6.92(dd，1H);7.43(d，1H);8.37(d，1H).起始物制备如下将5-羟基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用5-羟基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到5-烯丙氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 4.78(t，4H);5.27-5.48(m，4H);5.91-6.13(m，2H);7.29(m，2H);8.13(d，1H).Ms(CI)264(MH)+;281(M+NH4)+.使用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到5-烯丙氧基-2-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 4.45(dt，2H);(4.76(dt，2H);5.18-5.43(m，4H);5.92-6.12(m，2H);6.31(br s，2H);6.77(d，1H);7.03(dd，1H);7.24(d，1H).Ms(CI)233(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用二氯甲烷/二乙醚的梯度液(100∶0至90∶10)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(DMSO-d6)δ 2.02(m，1H);2.29(s，3H);2.79(五重峰，1H);3.97-4.12(重叠 m，2H);4.35-4.65(重叠 m，5H);4.81(dt，2H);4.95-5.47(m，6H);5.65-5.90(br，1H);5.94-6.15(m，2H);7.28(dd，1H);7.48(d，1H);8.26(br，1H);10.85(br d，1H).Ms(+ve FAB)489(MH)+;511(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基-2-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR δ 1.17(2xd，6H);2.07(m，1H);2.84(m，1H);3.24(dd，1H);3.48(重叠 m，2H);4.01(重叠 m，2H);4.13(dd，1H);4.27(dd，1H);4.42-4.82(m，9H);4.98-5.46(m，8H);5.70-5.85(m，1H);5.95-6.12(m，3H);7.26(dd，1H);7.50(d，1H);8.46(br，1H).Ms(+ve FAB)696(MH)+;718(M+Na)+.实施例21用实施例6描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.15(d，3H);1.18(d，3H);1.78(m，1H);2.69(m，1H);3.19(dd，1H);3.40(五重峰，1H);3.45-3.63(重叠 m，3H);3.76(s，3H);3.81(s，3H);3.97(五重峰 重叠 m，2H);4.05(dd，1H);7.50(s，1H);8.38(s，1H).Ms(-ve FAB)534(M-H)-.起始物制备如下将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 3.91(s，3H);3.92(s，3H);4.77(dt，2H);5.25-5.43(m，2H);5.88-6.07(m，1H);7.31(s，1H);7.63(s，1H).Ms(CI)268(MH)+;285(M+NH4)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 3.83(s，3H);3.87(s，3H);4.78(dt，2H);5.24-5.43(m，2H);5.50(br，1H);5.95-6.14(m，1H);6.21(s，1H);7.35(s，1H).Ms(CI)238(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用已烷∶乙酸乙酯2∶1至2∶3的梯度液洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR δ 2.24(m，1H);2.29(s，3H);2.81(br，1H);3.52(dd，1H);3.89(s，3H);3.97(s，3H);4.06(五重峰，1H);4.21(m，1H);4.45-4.70(br m，3H);4.80(d，2H);5.05-5.46(br+m，4H);5.70-6.14(br+m，2H);7.50(s，1H);8.48(s，1H);11.69(s，1H).Ms(+ve FAB)493(MH)+;515(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H);1.36(d，3H);2.26(m，1H);2.81(br，1H);3.25(dd，1H);3.32(m，1H);3.57(dd，1H);3.75(br，1H);3.89(s，3H);3.97(s，3H);4.23(dd 重叠 m，3H);4.54(t，1H);4.56-4.69(m，4H);4.78(m，2H);5.17-5.45(m 重叠 br，6H);5.70-6.13(m，3H);7.48(s，1H);8.46(s，1H);11.74(s，1H).Ms(+ve FAB)700(MH)+;722(M+Na)+.实施例22用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐，只是需要二乙醚来沉淀产物。NMR δ 1.17(d，3H);1.19(d，3H);1.84(m，部分模糊，1H);2.78(m，1H);2.90(dd，1H);3.21(dd，1H);3.42(五重峰，1H);3.58(dd，1H);3.75(五重峰，1H);4.00(五重峰，1H);4.17(m，2H);7.22(六重峰，1H);7.71(dd，1H);8.55(dd，1H).Ms(+ve FAB)516(MH)+，(Na 盐)+;538(Na2盐)+.起始物制备如下将5-氟-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用5-氟-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，且粗产物用硅胶色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯的梯度液(100∶0至20∶80)洗脱，得到5-氟-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 4.82(dt，2H);5.28-5.45(m，2H);5.92-6.08(m，1H);7.69(m，1H);7.79(dd，1H);8.23(dd，1H).Ms(CI)243(M+NH4)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-5-氟代苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 4.75(dt，2H);5.23-5.42(m，2H);5.95-6.11(m，1H);6.81(dd，1H);7.19(m，1H);7.41(dd，1H).Ms(CI)196(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙基氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用二氯甲烷/二乙醚的梯度液(100∶0至90∶10)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(DMSO-d6)δ 2.03(m，1H);2.29(s，3H);2.79(m，1H);3.39(br，1H);3.95-4.12(重叠 m，2H);4.47(br，1H);4.58(br，2H);4.81(dt，2H);5.00-5.25(br m，2H);5.19-5.46(m，2H);5.88(br，1H);5.95-6.14(m，1H);7.54(m，1H);7.71(dd，1H);8.39(br，1H);11.00(br，1H).Ms(+ve FAB)451(MH+);473(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-4-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR δ 1.18(d，3H);1.21(d，3H);2.15(dt，1H);2.88(m，1H);3.28(dd，1H);3.42-3.58(m，2H);3.95-4.16(重叠 m，3H);4.28(dd，1H);4.40-4.85(重叠 m，7H);5.00-5.45(m，6H);5.70-5.86(m，1H);5.95-6.11(m，2H);7.47(m，1H);7.75(dd，1H);8.65(br，1H).Ms(+ve FAB)658(MH)+;680(M+Na)+.实施例23用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.12(d，6H);1.82(m，部分模糊，1H);2.62-2.81(重叠 m，2H);3.18(dd，1H);3.37(五重峰，1H);3.50(dd，1H);3.64(五重峰，1H);3.95(五重峰，1H);4.08(t，1H);4.13(dd，1H);6.85(六重峰，1H);8.04(t，1H);8.36(t，1H).Ms(+ve FAB)516(MH)+，(Na 盐)+;538(Na2盐)+.起始物制备如下将4-氟-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用4-氟-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到4-氟-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 4.78(m，2H);5.26-5.44(m，2H);5.87-6.09(m，1H);7.72(m，1H);7.98-8.12(m，2H).Ms(CI)225 M+;243(M+NH4)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，得到2-氨基-4-氟代苯甲酸烯丙基酯。NMR(DMSO-d6)δ 4.74(dt，2H);5.22-5.43(m，2H);5.95-6.14(m，1H);6.37(六重峰，1H);6.53(dd，1H);6.85(br，1H);7.80(dd，1H).Ms(CI)196(MH)+。使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸酯，并用色谱法提纯，用二氯甲烷/二乙醚的梯度液(100∶0至90∶10)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(DMSO-d6)δ 2.05(m，1H);2.29(s，3H);2.82(m，1H);3.35(br，部分模糊，1H);3.96-4.15(重叠 m，2H);4.52(br，3H);4.82(dt，2H);4.95-5.25(br m，2H);5.27-5.46(m，2H);5.85(br，1H);5.95-6.16(m，1H);7.08(六重峰，1H);8.12(dd，1H);8.36(br d，1H);11.45(br d，1H).Ms(+ve FAB)451(MH+);473(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基-5-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR δ 1.17(d，3H);1.18(d，3H);2.11(dt，1H);2.87(m，1H);3.27(dd，1H);3.41-3.58(m，2H);4.01(五重峰，2H);4.13(dd，1H);4.28(dd，1H);4.35-4.85(重叠 m，7H);4.95-5.45(m，6H);5.60-5.83(m，1H);5.94-6.11(m，2H);7.02(六重峰，1H);8.13(dd，1H);8.45(br d，1H).Ms(+ve FAB)658(MH)+;680(M+Na)+.实施例24由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基-N-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐，使用实施例1中描述的方法，只是在碳酸氢钠水溶液中将沉淀的粗产物酸转化为钠盐，并用CHP20P树脂色谱提纯。NMR(旋转异构体的混合物)δ 1.06(d，3H);1.15(d，3H);1.52-1.69(m，1H);2.05(m，0.5H);2.19(m，0.5H);3.04(m，1H);3.15，3.16(2xs，重叠 m，5H);3.38(m，1H);3.67(m，1H);3.84(t，0.5H);3.97(五重峰，1H);4.01(t，0.5H);4.12(dd，1H);7.37(t，1H);7.48(m，1H);7.62(d，1H).Ms(+ve FAB)528(MH)+，(Na 盐)+;550(Na2盐)+.起始物制备如下将3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯(7g，30mM)溶于原甲酸三乙酯(70ml)，用三氟乙酸(10滴)处理，并在回流下加热5小时。蒸发除去溶剂，将剩余的油状物溶于乙醇(70ml)，然后用冰醋酸(8.59ml，150mM)处理，接着用氰基氢硼化钠(9.43g，150mM)分几份进行处理。然后将混合物在室温氩气氛下搅拌18小时。除去溶剂，剩余物用水(50ml)处理，并萃取到二乙醚中。合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂后，剩余物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯的梯度液(100∶0至95∶5)洗脱，得到3-烯丙氧基-4-甲基氨基苯甲酸烯丙基酯(3.08g，41%)。NMR(CDCl3)δ 2.92(s，3H);4.60(dt，2H);4.77(dt，2H);4.82(br，1H);5.21-5.47(m，4H);5.94-6.18(m，2H);6.53(d，1H);7.42(d，1H);7.68(dd，1H).Ms(CI)247(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-4-烯丙氧基羰基-N-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(旋转异构体的混合物，CDCl3)δ 1.88(br m，1H);2.21(m，1H);2.29(s，3H);3.20，3.22(2xs，3H);3.39(t，1H);3.74(br m，1H);3.99(dd，1H);4.28(t，1H);4.60(m，4H);4.85(d，2H);5.17-5.47(m，6H);5.82-6.15(m，3H);7.59-7.77(m，3H).Ms(+ve FAB)503(MH)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-4-烯丙氧基羰基-N-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(旋转异构体的混合物，CDCl3)δ 1.18(m，3H);1.32(d，3H);1.96(m，1H);2.11(m，1H);3.20，3.22(2xs，3H);3.27-3.49(m，3H);3.93(m，1H);4.16-4.30(m，4H);4.57-4.86(m，8H);5.19-5.49(m，8H);5.84-6.14(m，4H);7.61(d，1H);7.67(d，1H);7.74(dd，1H).Ms(+ve FAB)710(MH)+;732(M+Na)+.实施例25用实施例6中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-5-氯-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐。NMR δ 1.11(d，3H);1.13(d，3H);1.72(m，部分模糊，1H);2.50-2.72(m，2H);3.18(dd，1H);3.38(m，1H);3.50(m，1H);3.60(m，部分模糊，1H);3.95(五重峰，1H);4.04(t，1H);4.14(dd，1H);7.37(d，1H);8.20(d，1H).Ms(+ve FAB)570/572(MH)+;592/594(M+Na)+.起始物制备如下将5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到2-烯丙氧基-5-氯-3-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.64(dt，2H);4.85(dt，2H);5.26-5.48(m，4H);5.92-6.17(m，2H);7.89(d，1H);7.99(d，1H).Ms(CI)298/300(MH)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，只是溶剂是乙醇，得到2-烯丙氧基-3-氨基-5-氯代苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 3.95(br，2H);4.45(dt，2H);4.80(dt，2H);5.24-5.47(m，4H);5.93-6.20(m，2H);6.88(d，1H);7.17(d，1H).Ms(CI)268/270(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用二氯甲烷/二乙醚的梯度液(100∶0至95∶5)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-3-烯丙氧基羰基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.31(s，3H);2.48(br，1H);2.66(br，1H);3.39(dd，1H);4.04(五重峰，1H);4.13(dd，1H);4.49(d，2H);4.56(m，1H);4.63(d，2H);4.82(d，2H);5.21-5.49(m，6H);5.82-6.18(m，3H);7.58(d，1H);8.68(d，1H);9.07(br，1H).Ms(+ve FAB)523/525(MH)+;545/547(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的用来制备被保护的碳代青霉烯的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-3-烯丙氧基羰基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.15(d，3H);1.37(d，3H);2.48(br，1H);2.69(br，1H);3.26(dd 重叠 m，2H);3.41(dd，1H);3.80(五重峰，1H);4.10(br，1H);4.24(dd 重叠 m，2H);4.45(t，1H);4.52-4.69(m，6H);4.82(dt，2H);5.18-5.46(m，8H);5.82-6.10(m，4H);7.57(d，1H);8.68(d，1H);8.95(br，1H).Ms(+ve FAB)730/732(MH)+;752/754(M+Na)+.实施例26由相应的被烯丙基保护的化合物制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐，使用实施例1中描述的方法，只是在碳酸氢钠水溶液中将粗产物酸转化为钠盐，并用CHP20P树脂色谱提纯。NMR δ 1.20(d，6H);1.99(m，部分模糊，1H);2.94(m，部分模糊，1H);3.17(dd，1H);3.27(dd，1H);3.42(五重峰，1H);3.77(dd，1H);3.92(五重峰，1H);4.05(五重峰，1H);4.23(dd，1H);4.52(t，1H);6.76(t，1H);7.61(dd，1H);8.11(dd，1H).Ms(+ve FAB)514(MH)+;536(M+Na)+.起始物制备如下将2-羟基-3-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用2-羟基-3-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到2-烯丙氧基-3-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 4.64(dt，2H);4.84(dt，2H);5.25-5.47(m，4H);5.98-6.17(m，2H);7.27(t，1H);7.90(dd，1H);8.03(dd，1H).Ms(CI)264(MH)+.用实施例6中描述的用来还原2-甲基-6-硝基苯甲酸烯丙基酯的方法，将上述硝基化合物还原，只是溶剂是乙酸乙酯，并且粗产物用硅胶色谱提纯，用己烷∶乙酸乙酯6∶1洗脱，得到2-烯丙氧基-3-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 3.84(br，2H);4.47(dt，2H);4.80(dt，2H);5.23-5.45(m，4H);5.96-6.21(m，2H);6.89(dd，1H);6.91(t，1H);7.21(dd，1H).Ms(CI)234(MH)+.使上述胺与(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，但用上述胺代替3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯，并用色谱法提纯，用己烷∶乙酸乙酯的梯度液(3∶1至2∶1)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-3-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR(CDCl3)δ 2.30(s，3H);2.44(br，1H);2.68(br，1H);3.40(dd，1H);4.03(五重峰，1H);4.16(dd，1H);4.48-4.66(重叠 m，5H);4.82(dt，2H);5.19-5.48(m，6H);5.81-6.20(m，3H);7.17(t，1H);7.61(dd，1H);8.60(dd，1H);8.93(br，1H).Ms(+ve FAB)489(MH)+;511(M+Na)+.将上述硫代乙酸酯脱去乙酰基得到相应的硫醇，不需进一步纯化使其与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，使用实施例1中描述的方法，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-3-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR(CDCl3)δ 1.24(d，3H);1.35(d，3H);2.44(br，1H);2.72(br，1H);3.24(dd 重叠 m，2H);3.42(dd，1H);3.78(五重峰，1H);4.08-4.31( 重叠 m，3H);4.43-4.68( 重叠 m，7H);4.81(dt，2H);5.17-5.46(m，8H);5.80-6.17(m，4H);7.17(t，1H);7.61(dd，1H);8.60(dd，1H);8.84(br，1H).Ms(+ve FAB)696(MH)+;718(M+Na)+.实施例27(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐将(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基-4-烯丙氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(20份)的DMF(128份，经4 分子筛干燥)溶液加入到冷却在水浴中的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(33.2份)中，并将溶液用氩气清洗10分钟。然后迅速加入溶于蒸馏过的THF(60份)中的四(三苯基膦)钯(3.3份)，放出少量的热量。将反应避光，并在室温下搅拌1.5小时，用hplc控制反应。将于蒸馏过的THF(45份)中的2-乙基己酸钠(9.6份)慢慢加入到搅拌着的溶液中。进一步加入THF(585份)，接着再加入THF(620份)将混合物稀释。过滤、洗涤并干燥粗产物固体二钠盐沉淀。将粗产物固体钠盐溶于甲醇(1100份，hplc级)，并在室温下搅拌30分钟，加入蒸馏水(2份)，将溶液过滤。逐渐加入二乙醚(1800份)使产物再沉淀。30分钟后，将沉淀过滤，并用二乙醚洗涤两次(每份140份)，干燥，得到纯化的二钠盐(14份)。将上述钠盐分成四部分(每部分3.5份)。一部分用碳酸氢钠(1.7份)处理，并通过超声处理迅速将其溶于蒸馏水(100份)中。将溶液过滤，滤渣用蒸馏水洗涤两次(每次25份)。将滤液和洗涤液合并，立即加入到Diaion HP20SS树脂柱(1000份，用蒸馏水装填)中。柱子用蒸馏水洗脱，合并含有纯产物的馏份，并冷冻干燥。将第二部分钠盐溶于不纯的中间体馏份中，并如上所述装填到同样的柱子中。对第三部分和第四部分钠盐重复同样的步骤。冷冻干燥的产物是二钠盐三水合物，其总产量为7份。NMR谱与实施例1的产物一致。起始物制备如下3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯的制备将3-羟基-4-硝基苯甲酸(6.5份)，无水碳酸钾(14份)和烯丙基溴(10.8份)在DMF(70份)中混合，并稍稍加热至60°。然后在室温下将混合物搅拌18小时，通过硅藻土过滤，并用DMF(25份)洗涤滤床。蒸发除去溶剂，将剩余物浸于碳酸氢钠水溶液(100份)中，并用乙酸乙酯萃取两次(每次4.5份)。有机溶液用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。除去溶剂后，油状的剩余物用硅胶色谱提纯，先用二氯甲烷∶己烷1∶1洗脱，再用二氯甲烷洗脱。合并适当的馏份，得到3-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙基酯(8.8份，94%)。用工业用甲醇变性酒精(70份)处理氯化亚锡二水合物(22.6份)，并加热至60°使其溶解。将上述酯(6.5份)溶于工业用甲醇变性酒精(2.8份)中，并以能保持轻度回流的速度将其加入到锡盐的热溶液中(30分钟)。最后将混合物在回流下加热3小时。冷却后，蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯(125份)处理，并在冰浴中搅拌。加入氨(浓度0.880g/ml，15份)，保持温度低于20°，最后在过滤前在室温下搅拌1小时。滤出的锡盐用乙酸乙酯洗涤两次(每次45份)，并蒸去有机溶剂。油状的剩余物用硅胶色谱提纯，先用3∶1的二氯甲烷∶己烷洗脱，然后用1∶1的二氯甲烷∶己烷，最后用二氯甲烷洗脱。合并适当的馏份，得到3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯(4.2份，73%)。吡咯烷-4-基硫醇侧链的制备将(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷(9.5份)和3-烯丙氧基-4-氨基苯甲酸烯丙基酯(8.1份)溶于甲苯(85份)中，并在冰浴中冷却。加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(9.4份)，并在室温下将混合物搅拌18小时。用2M盐酸水溶液，盐水洗涤，并用MgSO4干燥后，蒸去溶剂。粗产物用硅胶快速色谱提纯，先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1洗脱。合并适当的馏份，得到(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷(12.5份，74%)。被保护的碳代青霉烯的制备将(1R，5R，6S，8R)-6-(1羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯溶液(15.8份)溶于无水乙腈(40份)，向溶液中吹入氩气以脱气，并冷却至-19°。加入N，N-二异丙基乙基胺(3.75份)，接着加入(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(12.8份，制备如实施例1)的乙腈(40份)溶液，保持温度低于-12°。最后在-19°下将混合物搅拌18小时，然后除去溶剂。粗产物用HPLC(15-20μ硅胶，两个30×10cm的柱体)提纯，用二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱。合并适当的馏份，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(4-烯丙氧基羰基-2-烯丙氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(12份，59%)。上述每种中间体的NMR谱都与实施例1中相应中间体的NMR谱一致。实施例28(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(262mg，0.40mM)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(24mg，0.020mM)和N-甲基苯胺(176μl，1.63mM)。在室温下将溶液搅拌20分钟。用水(3×5ml)萃取反应混合物，用碳酸氢钠(102mg，1.2mM)处理合并的水相，水相用反相硅胶色谱提纯(Nucleosil C18，3.5×20cm)，用乙腈水溶液的梯度液(0-6%)洗脱，冷冻干燥后得到标题产物(34mg，15%)，是一白色无定形粉末。NMR(D2O)δ 1.25(d，3H);1.35(d，3H);2.05(ddd，1H);2.85(ddd，1H);3.07(dd，1H);3.3-3.5(m，1H);3.47(dd，1H);3.6(dd，1H);3.8-3.95(m，1H);4.25(dd，1H);4.2-4.35(m，2H);8.1(s，2H);9.15(s，1H).起始物制备如下侧链吡咯烷-4-基硫代乙酸酯的制备氩气氛下向(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-羧基吡咯烷-4-基硫代乙酸酯(1.5g，5.5mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入SOCl2(4ml，0.055M)。室温下搅拌4小时后蒸去溶剂。剩余物在甲苯(50ml)中研磨，将混合物蒸发，并在真空下干燥。将产物溶于二氯甲烷(10ml)中，将得到的溶液滴加到冷却到0℃的4-硝基邻氨基苯甲酸(1g，5.5mM)和N-乙基二异丙基胺(1.91ml，11mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发至干后，粗产物用HP20SS树脂色谱提纯，用乙腈在H2O-AcOH1%中形成的梯度液(0-50%)洗脱，冷冻干燥后得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯(1.4g，58%)，是一泡沫体。NMR(DMSO-CF3COOD)δ 1.85-2.35(m，1H);2.20(s，3H);2.6-3.0(m，1H);3.2-3.6(m，1H);3.8-4.2(m，2H);4.3-4.7(m，3H);4.8-5.5(m，2H);5.5-6.2(m，1H);7.87(dd，1H);8.2(d，1H);9.4(dd，1H).向吡咯烷-4-基硫醇的转化向上述硫代乙酸酯(0.47g，1.07mM)的乙醇(5ml)溶液中加入甲基胺的乙醇溶液(1.02M)(1.26ml，1.29mM)。室温下搅拌30分钟后，蒸发除去溶剂，并使剩余物在乙酸乙酯和盐酸水溶液中分配。有机层用水，然后用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，蒸去溶剂，不需进一步纯化待用。NMR(CDCl3)δ 1.8(d，1H);1.9-2.4(m，1H);2.5-3.1(m，1H);3.2-3.7(m，1H);3.85-4.3(m，1H);4.4-5.0(m，4H);5.0-5.5(m，2H);5.5-6.15(m，1H);7.65-8.3(m，2H);9.57(dd，1H).被保护的碳代青霉烯的制备向(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(534mg，1.07mM)和N-乙基二异丙基胺(558μl，3.2mM)的无水DMF(10ml)溶液中加入溶于DMF(3ml)，三-正丁基膦(266μl，1.07mM)和水(19μl，1.07mM)的上述(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，并在4°下静置过夜。混合物用HP20SS色谱提纯，用乙腈水溶液的梯度液(0-42%)洗脱，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯，是一泡沫体(537mg，78%)。NMR δ 1.14(m，6H);1.75-2.35(m，1H);2.6-4.8(m，1H);4.9-5.6(m，4H);5.5-6.25(m，2H);7.85(dd，1H);8.2(d，1H);9.37(d，1H).Ms(+ve FAB)645(MH)+;667(M+Na)+.实施例29(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(540mg，0.84mM)的二氯甲烷溶液中加入碳酸氢钠(176mg，2.1mM)水溶液(5ml)。向这个搅拌着的混合物中加入N-甲基苯胺(545μl，5mM)和四(三苯基膦)钯(141mg，0.12mM)，室温下搅拌45分钟后，水层在真空下浓缩，并调PH值至8。HP20SS树脂色谱提纯，用乙腈水溶液的梯度液(0-6%)洗脱，冷冻干燥后得到标题产物(182mg，38%)，是一白色泡沫体。NMR δ 1.15(d，3H);1.17(d，3H);1.75-1.85(m，1H);2.6-2.75(m，2H);3.19(dd，1H);3.35-3.55(m，2H);3.55-3.67(m，1H);3.9-4.07(m，2H);4.16(dd，1H)，8.2(dd，1H);8.75(d，1H);8.81(d，1H).Ms(+ve FAB)543(MH)+(Na 盐)+;565(Na2盐)+.起始物制备如下用实施例28中描述的方法制备(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯，只是用2-氨基-5-硝基苯甲酸代替4-硝基邻氨基苯甲酸(产率58%)。NMR δ 1.85-2.4(m，1H);2.27(s，3H)，2.65-3.1(m，1H);3.25-3.65(m，1H);3.85-4.3(m，2H);4.4-4.7(m，3H);5.0-5.4(m，2H);5.65-6.15(m，1H);8.38(dd，1H);8.77(2d，2H).将生成的硫代乙酸酯转化为硫醇，并按实施例28中描述的与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯缩合，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(产率88%)。NMR δ 1.15-1.25(m，6H);1.9-2.1(m，1H);2.75-2.95(m，1H);3.0-3.2(m，1H);3.23(dd，1H);3.35-3.55(m，2H);3.9-4.1(m，2H);4.12(dd，1H);4.22(dd，1H);4.4-4.7(m，4H);5.14(d，2H);5.33(d，2H);5.7-6.0(m，2H);8.24(dd，1H);8.7(d，1H);8.8(d，1H).Ms(+ve FAB)667(MH)+;(Na 盐)+.实施例30(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-羧基-5-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钾盐向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(500mg，0.665mM)在乙酸乙酯(12ml)和二氯甲烷(12ml)混合物中形成的溶液中加入三苯基膦(87mg，0.33mM)，0.825M的2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液(1.77ml，1.46mM)和四(三苯基膦)钯(77mg，0.065mM)。室温下将混合物搅拌1小时。经离心后沉淀物用乙酸乙酯处理，并在真空下干燥。将得到的固体溶于水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物后，加入10%钯一碳(350mg)。混合物在室温和常压下氢化2小时。滤出催化剂后，化合物用反相色谱(Nucleosil C18，3.5×20cm)提纯，用乙腈水溶液的梯度液(0-4%)洗脱，冷冻干燥后得到标题化合物，是一泡沫体(90mg，22%)。NMR δ 1.15(d，6H);1.75-1.9(m，1H);2.65-2.8(m，1H);2.82(dd，1H);3.2(dd，1H);3.35-3.45(m，1H);3.5-3.6(m，1H);3.65-3.75(m，1H);3.85(s，3H);3.95(m，1H);4.15(m，2H);7.63(dd，1H);8.08(d，1H);9.15(d，1H).起始物制备如下3-氨基-4-羧基苯甲酸甲酯常压下，在有10%钯-碳(1g)的存在下，使4-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯(3g，13.3mM)的乙醇(20ml)溶液氢化40分钟。滤出催化剂后，固体用乙醇重结晶，得到3-氨基-4-羧基苯甲酸甲酯(1.7g，65%)。NMR δ 3.83(s，3H);7.05(dd，1H);7.45(d，1H);7.8(d，1H).使上述苯甲酸酯与(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-羧基吡咯烷硫代乙酸酯反应，如实施例28中描述的制备相应的被烯丙基保护的硫代乙酸酯的反应得到(2S，4S)-2-(2-羧基-5-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR δ 1.75-2.35(m，1H);2.26(s，3H);2.6-3.1(m，1H);3.2-3.65(m，1H);3.9(s，3H);3.7-4.3(m，2H);4.5(dd，1H);4.95-5.45(m，2H);7.15(s，1H);7.35-8.25(m，6H);9.05(br s，1H).被保护的碳代青霉烯的制备用实施例28中描述的方法，由上述吡咯烷-4-基硫代乙酸酯制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(产率82%)。NMR δ 1.16(d，6H);2.0-2.1(m，1H);2.8-3.0(m，1H);3.25(dd，1H);3.4-3.6(m，2H);3.9(s，3H);3.9-4.1(m，2H);4.1-4.3(m，2H);4.4-4.6(m，3H);5.0-5.4(m，4H);5.7-5.9(m，1H);7.1-8.3(m，6H);9.05-9.25(m，1H).实施例31(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钾盐用实施例30中描述的方法，由相应的被烯丙基保护的化合物制备标题化合物(产率34%)。NMR δ 1.15(m，6H);1.7-1.85(m，1H);2.6-2.75(m，1H);2.75(dd，1H);3.19(dd，1H);3.3-3.4(m，1H);3.45-3.5(m，1H);3.6-3.7(m，1H);3.75(s，3H);3.9-4.1(m，2H);4.15(dd，1H);7.03(dd，1H);7.51(d，1H);8.44(d，1H).Ms(+ve FAB)544MH+(K 盐)+;582(K2盐)+.起始物制备如下用实施例30中描述的方法制备(2S，4S)-2-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯，但用2-氨基-4-甲氧基苯甲酸代替3-氨基-4-羧基苯甲酸甲酯。NMR δ 1.18-2.35(m，1H);2.27(s，3H);2.7-3.1(m，1H);3.2-3.65(m，1H);3.77(s，3H);3.85-4.3(m，2H);4.25-4.65(m，1H);4.85-5.5(m，2H);7.15(dd，1H);7.2-8.4(m，5H);8.4(d，1H).被保护的碳代青霉烯的制备用实施例28中描述的方法，由上述吡咯烷-4-基硫代乙酸酯制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。NMR δ 1.1-1.2(m，6H);1.95-2.1(m，1H);2.8-2.95(m，1H);3.25(dd，1H);3.35-3.55(m，2H);3.75(s，3H);3.9-4.0(m，2H);4.1-4.3(m，2H);4.3-4.6(m，3H);5.0-5.4(m，4H);5.7-5.9;(m，1H);7.1(dd，1H);7.3-8.3(m，5H);8.45(m，1H).Ms(+ve FAB)725(MH)+.实施例32(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-乙酰氨基-2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸，二钠盐向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-乙酰氨基-2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(250mg，0.36mM)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入碳酸氢钠(90mg，1mM)的水溶液(4ml)，跟着加入N-甲基苯胺(230mg，2.16mM)和四(三苯基膦)钯(41mg，0.036mM)。室温下搅拌15分钟后，水层用反相色谱(Nucleosil C18，3.5×20cm)提纯，用乙腈水溶液的梯度液(4%)洗脱，冷冻干燥后得到标题碳代青霉烯，是一泡沫体(59mg，27%)。NMR(DMSO d6)δ 1.1-1.2(2d，6H);1.65-1.8(m，1H);2.0(s，3H);2.6-2.7(m，2H);3.15(dd，1H);3.4(m，1H);3.5-3.7(m，2H);3.9(m，1H);4.0(m，1H);4.15(dd，1H);7.75(dd，1H);8.15(d，1H);8.45(d，1H).起始物制备如下5-氨基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯将5-氨基-2-硝基苯甲酸(4g，22mM)溶于DMF(40ml)中，搅拌的同时加入无水碳酸钾(3.64g，26.4mM)。加入烯丙基溴(3.86g，26.4mM)，并在室温下将混合物搅拌过夜。蒸发除去溶剂，将剩余物加到乙腈中。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，并用硅胶色谱提纯，用乙腈/石油醚(40/60)洗脱，得到5-氨基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯，是一黄色固体(3.46g，71%)。NMR(CDCl3)δ 4.4(s，2H);4.7-4.9(m，2H);5.1-5.55(m，2H)5.75-6.25(m，1H);6.5-6.76(m，2H);7.9(d，1H);5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯在氩气氛及0°下，将乙酰氯(3.18g，40.5mM)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到5-氨基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯(3.0g，13.5mM)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入三乙胺(1.88ml，13.5mM)的二氯甲烷(10ml)溶液后，在室温下将混合物搅拌过夜。蒸去溶剂，剩余物用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/石油醚(50/50)洗脱，得到5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯(3.36g，94%)。NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H);4.75-5.0(m，2H);5.2-5.6(m，2H);5.8-6.3(m，2H);7.5-8.2(m，3H).2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酸烯丙基酯将5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯(3.2g，12.1mM)和SnCl2·2H2O(13.7g，60.6mM)在甲醇中的悬浮液在60℃下加热30分钟，蒸去溶剂后将剩余物加到乙酸乙酯中。有机溶液用稀氨水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/石油醚(60/40)洗脱，得到2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酸酯(2.36g，83%)。NMR(CDCl3)δ 2.1(s，3H);4.7-4.9(m，2H);5.1-5.55(m，2H);5.55-5.75(s，2H);5.75-6.3(m，1H);6.6(d，1H);7.25(s，1H);7.5(dd，1H);7.85(d，1H).按实施例28中描述的制备(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(5-乙酰氨基-2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯，但用2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酸烯丙基酯代替4-硝基邻氨基苯甲酸(产率70%)。NMR(CDCl3)δ 2.1(s，3H);2.3(s，3H);2.26(m，1H);2.6-3.0(m，1H);3.5(m，1H);3.85-4.8(m，7H);5.55(m，4H);5.75-6.5(m，2H);7.5(s，1H);7.7(dd，1H);7.85(s，1H);8.3(d，1H);8.6(d，1H).被保护的碳代青霉烯的制备用实施例28中描述的方法，由上述吡咯烷-4-基硫代乙酸酯制备(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-烯丙氧基羰基-2-(4-乙酰氨基-2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(产率67%)。NMR(CDCl3)δ 1.2(d，3H);1.35(d，3H);2.15(s，3H);2.2(m，1H);2.8(m，1H);3.25(dd，1H);3.3(s，1H);3.6(dd，1H);3.8(m，1H);4.1(q，1H);4.25(m，2H);4.4-4.85(m，8H);5.0-5.55(m，6H);5.7-6.1(m，3H);7.4-7.8(m，3H);8.3(s，1H);8.6(s，1H).实施例33(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-磺基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸三钾盐向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-磺基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(500mg，0.575mM)的水溶液(20ml)中加入10%钯-碳(350mg)和碳酸氢钾(173mg，1.73mM)。催化氢化反应在室温和常压下进行1.5小时。滤去催化剂后，化合物用反相色谱(Nucleosil C18，3.5×20cm)提纯，用水洗脱，冷冻干燥后得到标题化合物，是一泡沫体(150mg，40%)。NMR δ 1.16(m，6H);1.77(m，1H);2.7(m，2H);3.19(dd，1H);3.4(m，1H);3.5(m，1H);3.65(m，1H);3.97(m，2H);4.15(dd，1H);7.69(dd，1H);8.28(d，1H);8.52(d，1H).起始物制备如下2-氨基-5-磺基苯甲酸在氩气氛下，将2-氨基苯甲酸(2g，15mM)的发烟硫酸溶液(30ml)在80°时加热2小时。将混合物倾入二乙醚(400ml)中，并将生成的沉淀过滤，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2-氨基-5-磺基苯甲酸(1.8g，57%)。NMR δ 6.8(d，1H);7.55(dd，1H);8.07(d，1H).使上述酸与(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-羧基吡咯烷硫代乙酸酯反应，如实施例28中描述的制备被烯丙基保护的硫代乙酸酯的反应，制备(2S，4S)-2-(2-羧基-4-磺基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯(产率61%)。NMR δ 2.1(m，1H);2.27(s，3H);2.85(m，1H);3.45(m，1H);4.05(m，1H);4.15(m，1H);4.5(m，1H);5.25(m，2H);7.55(m，2H);7.8(d，1H);8.1(m，2H);8.3(s，1H);8.5(d，1H).将上述硫代乙酸酯转化为相应的硫醇，并与(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯缩合，两个步骤如实施例28中所述，后一步如与被烯丙基保护的碳代青霉烯的缩合，得到(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-磺基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(产率60%)。NMR δ 1.07(d，6H);2.1(m，1H);2.9(m，1H);3.29(dd，1H);3.5(m，2H);4.0(m，2H);4.05-4.30(m，2H);4.5(m，1H);5.05-5.45(m，4H);7.4-8.6(m，11H).实施例34(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氨基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸在氩气氛下，向(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-烯丙氧基羰基-5-氨基羰基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(440mg，0.51mM)和Meldrum酸(220mg，1.53mM)的DMF(1ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(60mg，0.052mM)。室温下将混合物搅拌30分钟。混合物用二乙醚稀释，有浅棕色固体沉淀。该固体用二乙醚洗涤三次，并过滤。将该固体(300mg)溶于THF(15ml)和水(10ml)的混合物中，并向其中加入10%钯-碳(150mg)，使混合物氢化3小时。滤去催化剂，滤液用乙酸乙酯(30ml)和二乙醚(30ml)萃取，将水层冷冻干燥，得到标题产物(107mg)。NMR δ 1.16(s，6H);1.98-2.02(m，1H);2.64-2.91(m，1H);3.08(dd，1H);3.26(dd，1H);3.43(五重峰，1H);3.71(dd，1H);3.89(t，1H);4.03(t，1H);4.21(dd，1H);4.40(t，1H);8.04(dd，1H);8.57(d，1H);8.60(d，1H).起始物制备如下将4-氨基羰基-2-硝基苯甲酸烯丙基化，使用实施例1中描述的方法，但用4-氨基羰基-2-硝基苯甲酸代替3-羟基-4-硝基苯甲酸，得到4-氨基羰基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯。NMR δ 4.81-4.90(m，2H);5.29-5.49(m，2H);5.90-6.17(m，1H);8.18(d，1H);8.36(d，1H);8.38(s，1H).用氯化亚锡，如实施例6中描述的，将4-氨基羰基-2-硝基苯甲酸烯丙基酯还原成4-氨基羰基-2-氨基苯甲酸烯丙基酯。NMR δ 4.75-4.79(m，2H);5.24-5.44(m，2H);5.96-6.13(m，1H);6.76(d，1H);7.76(dd，1H);8.34(d，1H).吡咯烷-4-基硫醇侧链的制备使上述4-氨基羰基-2-氨基苯甲酸烯丙基酯与4-乙酰基硫代-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-羧基吡咯烷缩合，使用实施例1中描述的方法，只是提纯步骤是用快速色谱，乙酸乙酯作洗脱液，得到(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-(2-烯丙氧基羰基-5-氨基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代乙酸酯。NMR δ 2.06(五重峰，1H);2.85(m，1H);3.40(dd，1H);4.02(五重峰，1H);4.15(dd，1H);4.53(dd，1H);4.77(m，2H);5.22(dd，2H);5.25-5.42(m，2H);5.95-6.10(m，1H);7.30(br，2H);7.54(d，2H);8.02-8.10(m，3H);8.42-8.48(m，2H);11.05(br，1H).被保护的碳代青霉烯的制备用氩气清洗(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(530mg，0.89mM)和1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-(2-烯丙氧基羰基-5-氨基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(450mg，0.85mM)的乙腈溶液(20ml)，并在冰浴中冷却，然后加入N-乙基二异丙基胺(0.45ml，0.47mM)。在5°下将混合物搅拌20小时，除去溶剂，黄色胶状物用硅胶快速色谱提纯，先用乙酸乙酯洗脱，然后用5%的甲醇乙酸乙酯液洗脱，得到(1R，5R，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-烯丙氧基羰基)-5-氨基羰基苯基氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟基乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯，是一白色固体(440mg)。NMRδ 1.17(d，6H);2.02-2.12(m，1H);2.81-2.96(m，1H);3.40-3.60(m，2H);3.95-4.31(m，4H);4.46-4.80(br，3H);5.01-5.43(m，6H);5.89-6.06(m，1H);7.37-8.58(双重峰和双重双峰的复合峰，11H)。用于上述反应的硫醇是由其硫代乙酸酯用实施例28中描述的方法制备的。权利要求1.式(Ⅰ)的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯其中R1是1-羟基乙基、1-氟乙基或羟甲基；R2是氢或C1-4烷基；R3是氢或C1-4烷基；R4是羟基或羧基；并且苯环可任意地被一或二个选自卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、磺酸、C1-4烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-4烷基亚磺酰氨基，C1-4烷酰氨基和C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是1-羟基乙基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢或甲基。4.根据权利要求1-3中的任何一个的化合物，其中R3是氢或甲基。5.根据权利要求1-3中的任何一个的化合物，其中R3是氢。6.根据权利要求1-5中的任何一个的化合物，即式(Ⅳ)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯其中R3和R4如权利要求1中的定义，苯环被任意取代，如权利要求1所定义。7.根据权利要求6的化合物，其中苯环可任意地被一或二个选自甲基、乙基、羟基、羧基、氰基、氯、溴、硝基、甲氧基和乙氧基的取代基进一步取代。8.根据权利要求6的化合物，其中苯环可任意地被一或二个选自甲基、羟基、氯和羧基的取代基进一步取代。9.根据权利要求1的化合物，它们是(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧基;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羟基-5-氟代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羟基-3-氯-6-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲硫基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲亚磺酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲磺酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羟基-4-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧基;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-(N-甲基乙酰氨基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-磺基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基-N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-硝基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-氰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-(N-甲基乙酰氨基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基-4-氨基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯。10.根据权利要求1的化合物，它们是(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(6-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基-3-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，4-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，6-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;和(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯。11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-10的任一权利要求的一种化合物和药物上可接受的载体。12.一种制备权利要求1的化合物的方法，其包括将式(Ⅴ)化合物脱保护其中R2如权利要求1的定义;R10是权利要求1定义的基团R3，或氨基保护基;R13是权利要求1定义的基团R1，被保护的羟甲基或1-(被保护的羟基)乙基;R11是氢或羧基保护基;R12是氢或氨基保护基;R18是羧基、羟基、被保护的羧基或被保护的羟基;其中苯环上的任意的取代基是任意地被保护的并且其中至少存在一个保护基;如果需要可接着进行(ⅰ)形成药物上可接受的盐，(ⅱ)酯化以形成体内易水解的酯。13.如权利要求12定义的式(Ⅴ)化合物。14.一种制备权利要求1的化合物或权利要求12定义的式(Ⅴ)化合物的方法，其包括a)将式(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物反应其中R2、R10、R11、R12、R13和R18如权利要求12的定义和L是离去基团，或者b)将式(Ⅷ)化合物环化其中R2、R10、R11、R12、R13和R18如权利要求12中的定义和R14、R15和R16分别选自C1-6烷氧基、芳氧基、二-C1-5烷氨基和二芳氨基或R14-R16中任意两个表示邻-苯二氧基;其中任意的功能基是任意被保护的，且如果需要可接着进行(ⅰ)脱除任意保护基;(ⅱ)形成药物上可接受的盐;(ⅲ)酯化以形成体内易水解的酯。15.如权利要求1定义的、非药物上可接受的盐的形式的式(Ⅰ)化合物。16.如权利要求14定义的式(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物。17.式(Ⅸ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)的化合物其中R2、R10、R11、R12、R13和R18如权利要求12中的定义和R17是保护基。18.式(Ⅺ)化合物其中R10如权利要求13中的定义，R18是被烯丙基保护的羧基或羟基;苯环被一或二个选自卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、磺酸、C1-4烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-4烷亚磺酰氨基、C1-4烷酰氨基和C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的取代基取代，条件是苯环至少被一个羧基或被保护的羧基取代;和条件是当R18是被烯丙基保护的羧基和R10是氢时，苯环在6-位上不被硝基或羟基-取代。19.根据权利要求18的化合物，条件是当R18是被烯丙基保护的羧基时，苯环在6-位上不被硝基或羟基-取代。全文摘要式(I)的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯RR并且苯环可任意地被一或二个选自卤素、氰基、C文档编号C07C229/64GK1066657SQ9210339公开日1992年12月2日 申请日期1992年4月8日 优先权日1991年4月8日发明者M·J·贝茨, M·L·施温 申请人:帝国化学工业公司, 帝国化学工业制药公司