一种从三氟甲基唑酮合成三氟甲基吡咯类化合物的方法

专利名称：一种从三氟甲基唑酮合成三氟甲基吡咯类化合物的方法技术领域：本发明涉及一种杂环有机化合物的合成方法，进一步说是一种从三氟甲基噁唑酮合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。三氟甲基杂环化合物的生物活性以及它们在医药和农药上的应用前景越来越受到人们的关注(Welch，J.H.，Tetrahedron，43，3123，1987;Filler.R.etal“Biomedicina Aspect of Fluorine Chemistry”，Kodasha Ltd.Tokyo.1982Yoshika，H.etal，J.Syn.Chem.Jpn.42，809，1984)，三氟甲基吡咯类化合物正被开发成一类新型杀虫剂和杀螨剂(Chem.&Lnd.773，1990)，但是目前仍缺少有效地合成三氟甲基杂环化合物的方法，通常采用的是直接对杂环分子进行三氟甲基化和转化杂环分子的甲基、三氯甲基或羧基成为三氟甲基的方法，不仅反应步骤多，操作不方便，而且总收率不高，反应所采用的氟化或三氟甲基化试剂，价格昂贵，毒性高。田伟生等也报导了一个通过三氟甲基噁唑酮与活化的碳-碳不饱和键的1，3-偶极环加成反应合成三氟甲基吡咯的方法(Weisheng Tian etal，CCl，2，219，1991)。该方法的特点是利用方便、易制备的带有三氟甲基的合成片端，在合成杂环骨架时引入三氟甲基。三氟甲基噁唑酮与活化的碳-碳不饱和键化合物在回流的乙酸酐中反应，首先给出环加成产物-[2，2，1]桥环化合物，它经碱处理脱羧后产生三氟甲基吡咯化合物。反应如下式所示 至今，三氟甲基杂环类化合物的简便合成方法仍是人们不断探索的课题。本发明的目的是提供一种从三氟甲基噁唑酮合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，用本发明的方法也可制备三氟甲基吡咯啉类化合物。本发明的方法是在碱存在下，三氟甲基噁唑酮和活化的碳-碳不饱和键化合物在室温下反应，就可以直接获得三氟甲基吡咯类化合物。如下式所示 反应过程是涉及到一个Micheat加成一类Mannich加成和脱羧反应。具体地说本发明的方法是一种从分子式为 2-三氟甲基噁唑酮(1)和分子式为 的活化的碳-碳不饱和键化合物(5)在室温和碱(6)作用下反应，制备分子式为 的三氟甲基吡咯类化合物(7)的方法。其中R和R′可以是H、C1-4的烷基，芳环基或杂环基，所述的芳环基可以是苯基、硝基苯基、萘基、烷基苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苯基等，卤代苯基是指氟、氯或溴取代的苯基。杂环基可以是吡啶基、呋喃基、吡喃基等。EWG是代表吸电子基团，如氰基、酯基、三氟甲基、硝基、异氰基、酰基、烷基磺酰基等。L是离去基团，如氯、溴、氰基、羧基等。所述碱是有机胺类化合物，最好是叔胺或具叔胺结构的氮杂环，如三乙胺，乙基二异丙基胺，三戊胺，三辛胺，三苯胺，N，N-二乙基苯胺，N，N′-四甲基乙二胺，1，4，7-三甲基1，4，7-三氮杂环壬烷，1，5-二氮二环[4，3，0]壬烯-5，1.8-二氮二环[5.4，0]+-烯-7等。采用本发明的方法时，化合物(1)与(5)的克分子比可以是1∶1-10，推荐1∶1-1.5。化合物(1)与碱(6)的克分子比可以是1∶0.5-2，推荐1∶1-1.5。采用更过量的化合物(5)或碱(6)时，对本发明的反应无显著影响。为有利反应进行，本发明的方法可以在有机溶剂中进行，如苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等。若本发明方法在有机溶剂中进行时，有机溶剂的用量只要能溶解反应物即可，而更多的极性溶剂用量对反应也无影响。采用本发明的方法时，反应时间≥1小时，推荐1-8小时，延长反应时间，还可进一步提高得率。本发明的方法与已有技术相比，具有反应步骤少，条件温和，操作简便和收率高的优点，不仅可用于合成三氟甲基吡咯类化合物，而且也适用于制备三氟甲基吡咯啉类化合物。下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明。实施例一2-三氟甲基-4-氰基-5-苯基吡咯的合成溶解458mg2-三氟甲基-5-苯基噁唑酮和0.25ml2-氯丙烯腈在2ml二氯甲烷中，滴加0.28ml三乙胺后，反应混合物在室温搅拌反应4小时，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离得337mg2-三氟甲基-4-氰基-5-苯基吡咯，收率70%，呈无色结晶，产物分析结果如下M.P.218-219℃IR，ν(KCl)2200(CN)cm-11HNMR(DMSO-d6)，δ7.78(2H，dd，J＝8，1.6Hz，Ar-H)，7.54(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，brS)ppm.19F NMR(DCCl3)，δ-16.6(S，CF2)ppm.MS m/e237(M++1)，236(M+)，216(M+-HF)C12H7N3F2计算值C，61.02;H，2.98;N，11.85实测值C，60.85;H，2.74;N，11.79实施例二实施条件如实施例1所述，不同之处及结果列于表1中。表中产物分析数据如下2-三氟甲基-4-氰基-5-苯基吡咯(7a)M.P.218-219℃IR，ν(KCl)2200(CN)cm-11HNMR(DMSO-d6)7.78(2H，dd，J＝8，1.6Hz，Ar-H)，7.54(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，brS)ppm.19F NMR(CDCl2)-16.6(S，CF3)ppm.MS m/e237(M++1)，236(M+)，216(M+-HF)C12H7N3F2计算值C，61.02;H，2.98;N，11.85实测值C，60.82;H，2.74;N，11.792-三氟甲基-4-氰基-5-对氯苯基吡咯(7b)M.P.237-238℃IR，ν(KCl)2202(CN)cm-11HNMR(DCCl3)7.84(2H，ddd，J＝9.0，3.0，1.0Hz，Ar-H)，7.62(2H，ddd，J＝9.0，3.0，1.0Hz，Ar-H)，7.20(1H，d，J＝1Hz，吡咯-H)ppm.19F NMR(DCCl2)-16.7(S，CF3)ppm.MS m/e272(同位素峰)，271(M++1)，270(M+)，252，250(M+-HF).C13H6N3ClF2计算值C，53.33;H，2.22;N，10.37实测值C，53.28;H，2.20;N，9.712-三氟甲基-4-氰基-5-对甲氧基苯基吡唑(7c)M.P.180℃IR，ν2200(CN)cm-11HNMR(CDCl2)7.70(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.05(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，6.90(1H，brS，吡咯-H)，3.87(3H，S，OCH2)ppm.19F NMR(CH2Cl2)-17.3(S，CF2)ppm.MS m/e267(M+)，251(M+-16)，247(M+-HF)C13H9N2OF3计算值C，58.65;H，3.40;N，10.52实测值C，58.46;H，3.12;N，10.442-三氟甲基-4-氰基-5-苄基吡咯(7d)M.P.120-122℃IR，ν(KCl)2200(CN)cm-11HNMR(CDCl3)7.2-7.6(5H，m，Ar-H)，6.7(1H，brS，吡咯-H)，4.1(2H，S，-CH2Ar)ppm.19F NMR(CH2Cl2)-16.7(S，CF3)ppm.MS m/e250(M+)，230(M+-HF)C13H9N2F3计算值C，62.6;H，3.2;N，11.2实测值C，62.2;H，3.4;N，10.92-三氟甲基-3-苯基-4-氰基-5-苯基吡咯(7e)M.P.116-118℃IR，ν(KCl)2200(CN)cm-11HNMR(CDCl2)7.2-7.6(10H，m，Ar-H)ppm.MS m/e313(M++1)C19H11N2F3计算值C，69.2;H，3.5;N，8.9实测值C，68.8;H，3.9;N，8.82-三氟甲基-3-对硝基苯基-4-氰基-5-苯基吡咯(7f)M.P.203～205℃IR，ν(KCl)2200(CN)cm-11HNMR(CDCl2)7.2-7.5(9H，m，Ar-H)ppm.MS m/e359(M++2)，357(M+)，312C19H18N2O3F2计算值C，60.5;H，2.8;N，11.7实测值C，59.97;H，2.9;N，11.42-三氟甲基-3-(α-呋喃)-5-苯基吡咯(7g)M.P.96-98℃IR，ν(KCl)2200(CN)cm-11HNMR(CDCl2)7.3-7.8(5H，m，Ar-H)，6.3(2H，m，呋喃环上质子)，4.5(1H，m，呋喃环上质子)ppm.MS m/e303(M++1)C16H9N2OF2计算值C，63.5;H，3.0;N，9.2实测值C，63.4;H，3.4;N，8.82.4-双三氟甲基-5-苯基吡咯(7i)油状物IR，ν(薄膜)3460(NH)，3400，3250，3050，1720，1620cm-11HNMR(CDCl2)7.50(5H，m，Ar-H)，6.88(1H，brS，吡咯-H)ppm.19F NMR(CH3Cl2)-17.8(S，CF2)，-22.1(S，CF3)ppm.MS m/e280(M++1)，279(M+)，258C12H7NF6计算值C，51.62;H，2.53;N，5.01实测值C，51.54;H，2.64;N，5.152.4-双-三氟甲基-5-(对氯苯基)吡咯(7j)油状物IR，ν(薄膜)3480(NH)，3250，1718，1620cm-11HNMR(CDCl2)7.44(4H，m，Ar-H)，6.88(1H，brS，吡咯-H)ppm.19F NMR(CH3Cl2)-16.9(S，CF2)，-21.9(S，CF3)ppm.MS m/e315(同位索峰)，313(M+)，295，293C12H6NClF4计算值C，45.95;H，1.93;N，4.46实测值C，45.74;H，2.15;N，4.662.4-双-三氟甲基-5-(对甲氧基苯基)吡咯(7h)油状物IR，ν(薄膜)3260(NH)，1622，1604cm-11HNMR(CDCl2)7.43(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，6.87(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，6.84(1H，brS，吡咯-H)，3.85(3H，S，CH2O)ppm.19F NMR(CH2Cl2)-17.6(S，CF2)，-22.0(S，CF3)ppm.MS m/e310(M++1)，309(M+)，289C13H9NOF4计算值C，50.49;H，2.93;N，4.53实测值C，50.27;H，2.97;N，4.42表1 实施例三采用分子式为 为活化的碳-碳不饱和键化合物，1.8-二氮二环[5，4，0]+-烯-7为碱化合物，(1)、(5)和(6)的克分子比为1∶5∶2时，在苯为溶剂和室温下反应，其余同实施例1，结果如表2所示表2 实施例四采用分子 为活化的碳-碳不饱和键化合物，乙基二异丙基胺存在下，化合物(1)，(5)和(6)的克分子比为1∶1∶1时，在乙二醇二甲醚溶剂中和室温下反应，其余用实施例3，结果如表3所示表权利要求1.一种从分子式为的三氟甲基噁唑酮与分子式为的活化的碳--碳不饱和键化合物反应，制备分子式为的三氟甲基吡咯类化合物的方法，其中R或R′是C1-4的烷基、芳环基或杂环基，所述的芳环基可以是苯基、硝基苯基、萘基、烷基苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苯基，杂环基可以是吡啶基、呋喃基、吡喃基、EWG是吸电子基团，如氰基、酯基、三氟甲基、异氰基、甲酮基、烷基磺酰基、硝基，L是离去基团，如氯，溴，氰基，羧基，其特征是在有机溶剂中，和叔胺存在下，室温反应，所述的三氟甲基噁唑酮、活化的碳--碳不饱和键化合物与叔胺的克分子比是1∶1-10∶0.5-2。2.一种如权利要求1所述的制备三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的叔胺是三乙胺、乙基二异丙基胺、1.5-二氮二环[4，3，0]壬烯-5与1.8-二氮二环[5，4，0]+-烯-7，或1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷，N，N-二乙基苯胺，N，N′-四甲基乙二胺。3.一种如权利要求1所述的制备三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的三氟甲基噁唑酮、活化的碳-碳不饱和键化合物与叔胺的克分子比是1∶1-5∶1-1.5。4.一种如权利要求1-3所述的制备三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的有机溶剂是乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚。全文摘要本发明涉及一种从三氟甲基唑酮与活化的碳-碳不饱和键化合物合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。该方法是在有机溶剂和碱存在下进行室温反应。具有反应条件温和、操作简便和收率高的特点。该法还适用于制备三氟甲基吡咯啉类化合物。文档编号C07D207/416GK1074439SQ9210830公开日1993年7月21日 申请日期1992年1月17日 优先权日1992年1月17日发明者田伟生, 罗雍容, 陈毓群 申请人:中国科学院上海有机化学研究所