新的制备1r，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯的方法和卤代中间体的制作方法

专利名称：新的制备1r，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯的方法和卤代中间体的制作方法技术领域：本发明的主题是新的制备1R，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯的方法和卤代中间体。因此，本发明的主题是制备式(Ⅰ)化合物的方法， 该方法的特征在于，用至少2当量的选自氯、溴和碘的卤素处理1R，顺式-构型的式(Ⅱ)化合物， 以便得到-或式(Ⅲ1)化合物 -或式(Ⅲ2)化合物 -或式(Ⅲ3)化合物 其中X代表如上定义的卤原子，适当时混合有式(Ⅳ)化合物 适当的话，通过过量的上述定义的卤素的作用使式(Ⅲ1)或(Ⅲ2)化合物继续卤化，以得到如上定义的式(Ⅲ3)化合物，然后将式(Ⅲ3)化合物，适当时为与如上所定义的式(Ⅳ)化合物的混合物形式，用碱性试剂处理，以得到式(Ⅳ)化合物，在这种情况下，后者在反应介质中以其相应于所用的碱性试剂的盐或其开环形式(Ⅳ′)的盐存在， 如果需要的话，将反应介质酸化，以得到式(Ⅳ)或(Ⅳ′)的酸，然后将所述酸或所述盐用氧化剂处理，以得到式(Ⅰ)化合物。特别地，本发明的主题是如上所定义的方法，其特征在于，将1R，顺式-构型的如上定义的式(Ⅱ)化合物用至少4当量的如上定义的卤素处理，以得到式(Ⅲ3)化合物与式(Ⅳ)化合物的混合物，然后如上所述处理所述混合物，以得到式(Ⅰ)化合物。更具体地讲，本发明的目的是如上所定义的方法，其特征在于，所用的卤素选自氯和溴。在实施本发明的优选条件中，-卤化反应在卤化的有机溶液中或者也可以在有机酯中于环境温度下进行，其中卤化的有机溶剂可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或这些溶剂的混合物，有机酯是例如乙酸乙酯;-在分离卤化化合物之前，将卤化反应产生的粗反应介质用碱性试剂如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐处理;-用于处理式(Ⅲ3)化合物的碱性试剂选自碱金属、碱土金属和镁的氢氧化物和碳酸盐，它们在水存在下使用。如果碱性试剂过量，优先形成式(Ⅳ′)化合物的盐。用于在适当时得到式(Ⅳ)或(Ⅳ′)化合物的酸可以是一般的有机酸或无机酸。可提及的有例如盐酸和硫酸。用于处理式(Ⅳ)或(Ⅳ′)化合物或其盐的氧化剂具体地讲可以选自次卤酸、碱金属次卤酸盐、碱土金属次卤酸盐和次卤酸镁、高锰酸钾、铬酸、过碘酸和碱金属铋酸盐。它也可以是例如二氧化锰或过硼酸盐。次卤酸，特别是次氯酸，是更特别优选的。在实施本发明方法的优选条件中，用作氧化剂的次卤酸就地从置于酸介质中的碱金属次卤酸盐、碱土金属次卤酸盐或次卤酸镁得到。这样，从次氯酸钠就地得到了次氯酸。用来释放次氯酸的酸优选地选自低级链烷酸如乙酸或丙酸以及适当pH值的磷酸盐、硼酸盐和乙酸盐的溶液。在本发明方法的起始阶段使用的式(Ⅱ)化合物是已知的，例如，参见文献Agr.biol.Chem.Vol.29，No.8，p.784(1965)。仅仅为了说明，给出下面的具体方法，即通过卤素对式(Ⅱ)化合物的作用，直接导致形成了开环形式的式(Ⅲ1)、(Ⅲ2)或(Ⅲ3)的内酯，通过在含水介质中碱性试剂的作用，后者导致形成了所述的内酯。应该注意，一定量的式(Ⅳ)酸-内酯也可以与内酯，更特别地是与式(Ⅲ2)和(Ⅲ3)的内酯同时形成。因此，总反应可以具体说明如下 最后，本发明的一个主题是作为新的工业产品，特别是作为实施本发明的方法所必需的中间体的、如上定义的式(Ⅲ1)、(Ⅲ2)和(Ⅲ3)的化合物。式(Ⅳ)化合物以及其开环形式(Ⅳ′)和其与碱形成的盐也是新化合物，它们构成了本申请人与本发明同一天提交的、发明名称也为“新的制备1R，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯的方法和中间体”的专利申请的一个主题。式(Ⅰ)化合物描述在法国专利1580474中。正如法国专利2396006中所揭示的，它是特别具有杀虫活性的公知的酯的合成中重要的中间体。下述实施例具体说明本发明，但不是限制本发明。实施例1(1R-(1α，4β，5α)-6，6-二甲基-4-(三溴乙酰基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮和(1S-(1α，2β，5α)-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸。在惰性气氛下，将0.51克1R，顺式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)环丙烷-1-羧酸、10毫升氯仿和10毫升四氯化碳混合在一起，将混合物冷却至+5℃，缓慢地加入0.7毫升溴(4.5当量)。在环境温度下搅拌18小时，加入15毫升冰冷的水，继续搅拌1小时，然后加入2.12克碳酸钾，再搅拌1小时。将整个混合物倒入15毫升水中，用二氯甲烷提取，干燥有机相，蒸发至干。粗产物用二氯甲烷/异丙醚混合物重结晶，得到0.222克所需的三溴化衍生物。m.p.＝188-190℃。反应介质薄层层析表明，与三溴化衍生物一起，存在有相应的二溴化衍生物。加入2N盐酸将水相酸化至pH1，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1)提取。干燥有机相，蒸掉溶剂。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇的混合物(75/25)洗脱进行层析，得到0.2克2，2-二甲基-3-羟基羧基甲基环丙烷-1-羧酸的内酯(或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸)。三溴化衍生物的NMR谱(CDCl3-250MHz)1.24和1.30孪CH3;2.17(d，J＝6)和2.31(d，J＝6)H1和H3;5.56(s)-O-CH-CO-。实施例2(1R-(1α，4β，5α))-6，6-二甲基-4-(二溴乙酰基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮和(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸在惰性气氛下，将0.34克1R，顺式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)环丙烷-1-羧酸、6毫升氯仿和6毫升四氯化碳混合在一起，将混合物冷却至+5℃，缓慢地加入0.4毫升溴(4当量)。在+5℃下搅拌6小时，然后在环境温度下搅拌16小时。冷却至+5℃后，加入10毫升冰冷的水，接着搅拌1小时。然后加入1.5克碳酸钾，继续搅拌1小时。将混合物倒入15毫升水中，用二氯甲烷提取。干燥有机相，蒸掉溶剂。得到0.22克含有微量相应的三溴化衍生物的所需产物。加入2N盐酸将水相酸化至pH1，用乙酸乙酯提取。干燥有机相并蒸干。残留物在硅胶上用二氯甲烷-乙酸混合物(9/1)洗脱进行层析，得到0.1克2，2-二甲基-3-羟基羧基甲基环丙烷-1-羧酸(或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸)。二溴化衍生物的NMR谱(CDCl3-250MHz)1.24和1.25孪甲基;2.07(d，J＝6)和2.41(d，J＝6)H1和H3;4.90(s)-CO-CH-O-;6.38(s)＝C-CHX2。实施例3(1R-(1α，4β，5α))-4-(溴乙酰基)-6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮在惰性气氛下，将0.54克1R，顺式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)环丙烷-1-羧酸、5毫升四氯化碳和10毫升二氯甲烷混合在一起。冷却至+2-+5℃后，缓慢地加入0.32毫升溴(2当量)。在环境温度下搅拌1小时30分钟，然后加入10毫升水，继续搅拌15分钟。冷却至+5℃后，加入1.32克碳酸钾，继续在+5℃搅拌1小时。将混合物倒入20毫升水中，用二氯甲烷提取。干燥有机相，蒸发溶剂，然后将残留物在硅胶上用乙酸乙酯-环己烷混合物(7/3)洗脱进行层析。得到0.51克所需的产物。NMR谱(CDCl3-250MHz)1.32(s)孪CH3;2.05(d，J＝6)和2.34(d，J＝6)H1和H3(顺式环丙基;4.09;(d，JAB＝12.5)和4.23(d，JAB＝12.5)-CO-CH2X;4.68(s)-CO-CH-O-CO-。实施例4(1R-(1α，4β，5α))-4-(二溴乙酰基)-6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮在惰性气氛下，将按照实施例3的方法得到的0.125克(1R-(1α，4β，5α))-4-(溴乙酰基)-6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮与1毫升二氯甲烷和1毫升氯仿混合在一起。在+25-+30℃，缓慢地加入50μl溴，然后在环境温度下将整个混合物搅拌48小时。加入水，然后倾析，用二氯甲烷提取。干燥有机相。减压蒸发溶剂，得到0.199克油状的所需产物粗品。NMR谱(CDCl3-250MHz)1.24(s)孪CH3;2.08(d)和2.41(d)H1和H3;4.09(s)-CO-CH-O-;6.38(s)-CO-CHX2。实施例51R，顺式-2，2-二甲基-3-羟基羧基甲基环丙烷-1-羧酸的内酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-羧酸在惰性气氛下，将0.5克如实施例1所述得到的三溴化产物溶于大约5毫升的二氯甲烷中，加入20毫升水，然后加入3.4克碳酸钾。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加入2N盐酸酸化于pH1。用乙酸乙酯/甲醇混合物(9/1)提取，干燥有机相，蒸发溶剂。得到0.2克所需产物的粗品，用冷乙酸乙酯洗涤。m.p.＝177℃。20D＝-100°(c＝1%，DMF)NMR谱(CDCl3-250MHz)1.20(s)和1.26(s)孪CH3;2.09(d，J＝6)和2.38(m)H1和H3/顺式环丙基;5.12(d，J＝6)-CH-O-。实施例61R，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-醇将0.8克如实施例5得到的酸与16毫升水和6.3毫升2N氢氧化钠混合。在环境温度下先加入2.4毫升次氯酸钠水溶液，然后加入几滴乙酸，将整个混合物搅拌1小时。然后加入硫代硫酸钠水溶液直到氧化能力被破坏，然后加入浓盐酸至pH约为2.5，最后加入10克硫酸铵。用二氯甲烷提取，干燥有机相，蒸发至干。残留物用甲苯进行结晶，得到0.2克所需的产物。m.p.＝145℃。[α]20D＝-101°(c＝1%，DMF)。权利要求1.制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法的特征在于，用至少2当量的选自氯、溴和碘的卤素处理1R，顺式-构型的式(Ⅱ)化合物，以便得到--或式(Ⅲ1)化合物--或式(Ⅲ2)化合物--或式(Ⅲ3)化合物其中X代表如上定义的卤原子，适当时混合有式(Ⅳ)化合物适当的话，通过过量的上述定义的卤素的作用使式(Ⅲ1)或(Ⅲ2)化合物继续卤化，以得到如上定义的式(Ⅲ3)化合物，然后将式(Ⅲ3)化合物，适当时为与如上所定义的式(Ⅳ)化合物的混合物形式，用碱性试剂处理，以得到式(Ⅳ)化合物，在这种情况下，后者在反应介质中以其相应于所用的碱性试剂的盐或其开环形式(Ⅳ′)的盐存在，如果需要的话，将反应介质酸化，以得到式(Ⅳ)或(Ⅳ′)的酸，然后将所述酸或所述盐用氧化剂处理，以得到式(Ⅰ)化合物。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，用至少4当量的卤素处理1R，顺式-构型的权利要求1所定义的式(Ⅱ)化合物，以得到式(Ⅲ3)化合物与式(Ⅳ)化合物的混合物，然后如权利要求1所述处理所述混合物，以得到式(Ⅰ)化合物。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所用的卤素选自氯和溴。4.根据权利要求1、2或3任一项的方法，其特征在于，操作在卤化的有机溶剂或有机酯中进行。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于，在分离卤化化合物之前，将从卤化反应得到的粗反应介质用选自碱金属和碱土金属的氢氧化物和碳酸盐的碱性试剂处理。6.根据权利要求1的方法，其特征在于，碱性试剂选自碱金属、碱土金属和镁的氢氧化物和碳酸盐，并且在水存在下使用。7.根据权利要求1的方法，其特征在于，氧化剂选自次卤酸、碱金属次卤酸盐、碱土金属次卤酸盐和次卤酸镁、高锰酸钾、铬酸酐、过碘酸和碱金属铋酸盐。8.根据权利要求1或7的方法，其特征在于，氧化剂为次卤酸。9.根据权利要求8的方法，其特征在于，次卤酸从置于酸介质中的碱金属次卤酸盐、碱土金属次卤酸盐或次卤酸镁就地得到。10.根据权利要求9的方法，其特征在于，氧化剂为次氯酸。11.根据权利要求9或10的方法，其特征在于，次氯酸从置于酸介质中的次氯酸钠就地得到。12.根据权利要求9或11的方法，其特征在于，所述酸选自低级链烷酸和适当pH值的磷酸盐、硼酸盐和乙酸盐的溶液。13.根据权利要求12的方法，其特征在于，所述酸为乙酸或丙酸。14.作为新的工业化合物的、权利要求1定义的式(Ⅲ1)、(Ⅲ2)和(Ⅲ3)的化合物。全文摘要本发明公开了新的制备1R，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯的方法和卤代中间体。文档编号C07C51/09GK1072178SQ9211285公开日1993年5月19日 申请日期1992年11月7日 优先权日1991年11月8日发明者N·巴特纳加, F·布里翁, C·科拉丹特 申请人:鲁索-艾克勒夫公司