制备取代的甾类二烯的改进方法

专利名称：制备取代的甾类二烯的改进方法技术领域：本发明是关于一种制备取代的甾类二烯的改进方法。这些甾类二烯化合物作为有用的抑制甾类5-α-还原酶的物质公开在Holt等人的美国专利5，017，568(1991年5月21日公告)中。以前的文献中已揭示了多种制备取代的甾类二烯衍生物的方法。尤其是使用草酰溴将甾类α，β-不饱和-3-酮转化成3-溴-3，5-二烯中间体(产率为40%)，然后进行催化的或以烷基锂为媒介的羧化作用(当使用N-丁基锂时产率为15%)制得甾类3，5-二烯-3-羧酸衍生物的方法，该方法报道在美国专利5，017，568中。上述公开的方法除了总收率低以外，还存在有另一个缺点，即草酰溴是毒性的昂贵的液体，它具有贮存困难和不易于大量获得以满足工业生产的需要。使用草酰氯卤化甾类α，β-不饱和酮制备氯代-甾类二烯的方法仅具有勉强够格的效果。另外，反应所得的氯取代基的相对低的反应活性会给其后的转化反应带来重要的合成问题。因此，现有技术中需要有一种安全，经济和可靠的卤化甾类的α，β-不饱和酮制备卤代1，3-二烯的方法。优选的是用所说的方法溴化或碘化甾类的α，β-不饱和酮以制备它们相应的卤代-1，3-二烯。本发明是关于在同一分子上具有多个官能团基的化合物的卤化方法。本发明是关于将甾类的α，β-不饱和酮转化成它们相应的卤代-1，3-二烯衍生物的改进方法。本发明是关于从甾类羧酸取代基生成酰基卤接着使所说的卤化物发生亲核取代的改进方法。本发明特别是关于就地将甾类羧酸转化成甾类羧基酰胺的改进方法。本发明特别是关于将3-酮-4-烯-17-羧酸甾类化合物同时溴化和酰胺化的方法。本发明特别是关于制备N-叔丁基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-甲酸的改进方法。本文中使用的术语“同时”是指甾类3-酮向甾类3-卤代的转化和17-甲酸向17-甲酰胺的转化是在一种没有中间产物离析的单一反应中完成。上文中和说明书的其它部分及权利要求书中所使用的甾族化合物核碳原子的编号和其环的字母标志如下所示 本文中使用的术语“降低的温度”是指低于25℃，优选的是-15℃和15℃之间，最优选的是0℃和10℃之间。本文中使用的术语“偶合试剂”是指能与金属化部分反应生成酸、酯、C1-6烷基羰基或C1-20烷基部分的化合物和/或条件。优选的所说的金属化部分是由相应的卤化部分与烷基锂试剂反应而制得的锂金属化部分。可作为偶合剂使用的化合物包括氯甲酰酯，烷基溴和酰基氯。所说的偶合剂优选的是使用二氧化碳作为反应化合物。本文中使用的术语“酸”是指任何能起质子给体作用的基团，它包括(但不限于这几种);-COOH，-P(O)(OH)2，PH(O)OH，-SO3H和-(CH2)1-3-COOH。本文中使用的术语“酯”是指由如上述定义的酸组成的基团，其中可提供的一个或多个质子被烷基取代基所取代。本文中使用的术语“溶剂”或“合适的溶剂”是指有机溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，四氢呋喃(THF)，乙醚，甲苯或乙酸乙酯。本文中使用的术语“卤素-Vilsmeier试剂”是指结构式为 (其中R5和R6独立地选自烷基，芳基或芳烷基;X是Br或I;Y是抗衡离子)的卤化的二取代甲酰胺试剂，它的制备方法如下a)优选的是在降低的温度下，氯化物源如草酰氯或亚硫酰氯与二取代甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺试剂，优选的是二甲基甲酰胺在合适的溶剂中，优选的是在二氯甲烷中反应生成氯代-Vilsmeier试剂，所说的氯代-Vilsmeier试剂就地优选的是在降低的温度下与溴化物源或碘源，优选的是溴化氢气体进行反应。b)优选的是在降低的温度下，溴化物源或碘化物源优选的是草酰溴与二取代的甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺试剂优选的是二甲基甲酰胺在合适的溶剂优选的是在二氯甲烷中进行反应。因此，本发明是关于就地制备和使用溴代-Vilsmeier试剂或碘代-Vilsmeier试剂的方法，所说的试剂是安全地和经济地从已知的和易得的试剂优选的是从相应的氯代-Vilsmeier试剂制得。由此本发明可以用于任何使用溴代-Vilsmeier试剂或碘-Vilsmeier试剂的反应中。用于本发明的优选的烷基锂试剂包括正丁基锂，仲丁基锂和叔丁基锂。除非有特别的说明，否则术语“卤素”和它的衍生物在本文中指的是溴或碘。式(Ⅰ)化合物合适的药物上可接受的盐，水合物和溶剂化物可以用本技术领域内的普通技术人员熟知的方法制得。本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐，水合物或溶剂化合物的制备方法 (其中R1是NR3R4，其中的R3和R4各自独立地选自氢，C1-3烷基，C3-6环烷基，苯基;或R3和R4与和其相连的氮结合在一起代表含有至多一个选自氧和氮原子的其它杂原子的5-6元饱和环;和R2是酸，酯，C1-6烷基羰基或C1-20烷基)，该方法包括在降低的温度下式(Ⅱ)化合物 在卤素-Vilsmeier试剂和溶剂存在下进行反应，然后用过量的H-R1(其中R1如上述定义)骤冷生成式(Ⅲ)化合物 (其中R1如上述定义)，并接着在降低的温度下在合适的溶剂中加入烷基锂试剂，紧接着再加入偶合试剂，以生成式(Ⅰ)的化合物，如果R3和/或R4为H时，则式(Ⅲ)化合物在加入烷基锂试剂之前还须经适于酰胺选择性去质子的碱性介质的处理，然后任意地生成其药物上可接受的盐，水合物或溶剂化物。所说的卤素-Vilsmeier试剂优选的是由下述方法制备的，即在降低的温度下，氯化物源如草酰氯或亚硫酰氯与二取代甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺试剂，优选的为二甲基甲酰胺在合适的溶剂中优选的是在二氯甲烷中进行反应生成氯代-Vilsmeier试剂，所说的氯代-Vilsmeier试剂就地，优选的是在降低的温度下与溴化物源或碘化物源，优选的是溴化氢气体进行反应。本文中除非有特别说明否则C1-n烷基是指具有C1-n碳的直链或支链的烃链。本文中除非有特别说明，否则烷基是指直链或支链烃链。本文中除非有特别说明，否则芳基是指未取代的或有非反应取代基所取代的芳香碳环或杂环。用于式(Ⅱ)化合物二卤化反应的卤素-Vilsmeier试剂优选的是就地制备和使用。所说的卤素-Vilsmeier试剂优选的是溴代-Vilsmeier试剂。所说的溴代-Vilsmeier试剂优选的是(溴亚甲基)溴化二甲铵。用于描述式(Ⅰ)中R2的优选的有机酸包括-COOH，-P(O)(OH)2，-PH(O)(OH)，-SO3H和-(CH2)1-3COOH，上述酸中特别优选的是-COOH。在用于式(Ⅲ)化合物的酰胺选择性去质子反应的碱性介质的制备方法中使用的优选的碱包括金属氢化物，烷基锂试剂，格利雅试剂和金属醇盐。上述公开的碱中优选的是溴化乙基镁，丁基锂和氯化乙基镁。其中特别优选的是氯化乙基镁。所说的酰胺的选择性去质子反应优选的是在25℃以上的温度下，最优选的是在30℃和50℃之间温度下进行。用于式(Ⅲ)化合物中引发卤素-金属交换反应的优选的烷基锂试剂是仲丁基锂。本发明的优选方面是从甾类的α，β-不饱和酮制备甾类的卤代-1，3-二烯物的方法中应用了就地制备和使用的卤素-Vilsmeier试剂。本发明的优选方面是引发甾类羧酸部分转化成酰卤部分的卤素-Vilsmeier试剂，所说的酰卤取代基用亲核试剂进行取代反应。本发明中使用的优选亲核试剂包括H-R1(其中R1如上述定义)。上述亲核试剂中特别优选的是叔丁胺。因此，本发明的优选方法特别适用于制备结构式(ⅢA) 的化合物和将它们转化成下列结构式(ⅠA) 的化合物或其药物上可接受的盐，水合物或溶剂化物可以相信对于本技术领域内的普通技术人员来说能够利用上述说明而无需进一步精心钻研即可使用本发明而达到其最完善的程度。因此，下列实施例仅用来说明本发明而不是限制本发明的范围。Ⅰ.合成实施例二甲基甲酰胺，草酰氯，草酰溴，叔丁胺，2.0M在THF中的氯化乙基镁，1.2M在环己烷中的仲丁基锂和(+)-4-胆甾烯-3-酮可以从Aldrich Chemical CO。(Milwaukee，WI)得到。溴化氢气体和二氧化碳气体可以从Matheson(E.Rutherford，NJ)得到。雄-4-烯-3-酮-17β-甲酸可以从Berlichem.Inc。(Wayne，NJ)得到3-溴-雄-3，5-二烯-17β-甲酸可以用美国专利5，017，568中描述的方法(实施例25B(ⅱ))来制备。实施例117β-〔〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕羰基〕雄-3，5-二烯-3-甲酸(ⅰ)3-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺向在氮气氛下的烧瓶中加入100ml二氯甲烷和6.12ml(2.5摩尔当量)的二甲基甲酰胺。将溶液冷却至0-5℃并用6.9ml(2.5摩尔当量)的草酰氯处理同时使温度保持在0-10℃。生成了白色沉淀物。搅拌1小时后，将50.1g(19.6摩尔当量)的溴化氢气体通过溶液进行鼓泡同时使温度保持在0-10℃。悬浮液变成了无色透明溶液。通过真空蒸馏使溶液体积减少一半而使溶液脱气并用二氯甲烷使其恢复到原来的体积。该浓缩/再补充的过程重复进行。将雄-4-烯-3-酮-17β-甲酸，10.0g(1摩尔当量)加入到所得的白色悬浮液中，使混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物骤冷在含有100ml二氯甲烷和23.1g(10摩尔当量)叔丁胺的容器中同时使温度保持在0-10℃。将混合物搅拌30分钟。加入约100ml水并使所得的双相混合物通过硅藻土填料层进行过滤，分离有机相和用真空蒸馏使其体积减少约一半。用丙酮使溶液恢复到原来的体积。浓缩/加料补充过程重复两次以上。将得到的丙酮溶液(约300ml)加热至约50℃并用约100ml的水处理以使产物沉淀。冷却悬浮液，和用过滤来离析产物3-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺并使其干燥。产率89%，熔点181-183℃。(ⅱ)17β-〔〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕羰基〕雄-3，5-二烯-3-甲酸。在氮气氛下，将10.0g(1摩尔当量)的3-溴-N-(1.1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺在250ml无水THF中的溶液中升温到30℃。用29ml的2.0M氯化乙基镁(2.5摩尔当量)在THF中的溶液处理上述溶液并使其温度上升至约40-50℃。搅拌20分钟后，将反应物冷却至0-5℃并用82.5ml在环己烷中的1.2M仲丁基锂(2.5摩尔当量)处理。搅拌5分钟后，用过量的干二氯化碳通过该溶液进行鼓泡。随着溶液加热至室温气体连续通入。用100ml的3.3M含水盐酸洗涤所得的悬浮液并除去含水相。有机相用约150ml的水洗涤两次。向有机相中加入约85ml的水，然后用减压蒸馏除去有机相。所得的产物的含水悬浮液用100ml甲乙酮萃取。分离出水相，有机相用100ml的水洗涤。有机相用0.6g脱色碳处理并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，接着在乙酸乙酯中研制得到6.4g17β〔〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕-羰基〕雄-3，5-二烯-3-甲酸，产率63%，熔点248-249℃。实施例23-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺将含有5mg对苯醌和0.328g(1.8摩尔当量)二甲基甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用0.85g(1.6摩尔当量)的草酰溴处理。将反应混合物加热至室温并搅拌30分钟。溶液冷却至约5℃，并向所得的白色悬浮液中加入0.95g(1摩尔当量)在20ml二氯甲烷中的3-溴-雄-3，5-二烯-17β-甲酸。将溶液加热至室温并搅拌1.5小时。用2.2ml(8.4摩尔当量)叔丁胺骤冷反应混合物并搅拌5分钟。将混合物倒入100ml乙酸乙酯中，用50ml10%氢氧化钠水溶液洗涤有机相。分离出含水相并用50ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相并将其过滤。滤液经真空浓缩得到粗固体产物，该固体用24ml的50/50叔丁基甲基醚/己烷进行研制。用过滤方法离析固体产物并真空干燥，得到0.5g3-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-羧基酰胺。滤液按上述方法进行浓缩和研制又得到0.25g产物。产物的总产率为69%。熔点181-183℃。实施例33-溴代胆甾-3，5-二烯将含有0.24ml(1.2摩尔当量)二甲基甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用0.62g(1，1摩尔当量)草酰溴处理。所得的白色悬浮液在-5℃下搅拌45分钟，并向该白色悬浮液中加入1.0g(1摩尔当量)(+)-4-胆甾烯-3-酮在6ml二氯甲烷中的溶液。将所得溶液加热至室温并搅拌30分钟。将反应混合物倒入100ml乙酸乙酯和40ml水的混合物中。分离出有机相并用50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。滤液经真空浓缩得到粗产物固体，该固体通过使用己烷的硅胶色谱法进行提纯得到1.1g3-溴代胆甾-3，5-二烯。产率93%。所得产物样品从甲醇-乙醚中重结晶，其熔点为64-67℃。实施例43-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺向在氮气氛下的烧瓶中加入在二氯甲烷(20ml)中的0.6g(2.6摩尔当量)二甲基甲酰胺。将溶液冷却至0-5℃并用草酰溴1.71g(2.5摩尔当量)处理同时使温度保持在0-10℃。生成了白色沉淀物。将雄-4-烯-3-酮17β-甲酸1g(1摩尔当量)加入到所得的白色悬浮液中并将混合物加热到接近室温和搅拌30分钟。用在二氯甲烷(2ml)中的2.2ml(8摩尔当量)叔丁胺处理反应物同时使温度保持在0-10℃。将反应物搅拌10分钟然后将其倒入乙酸乙酯(150ml)和10%氢氧化钠(50ml)的混合物中。分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到固体。将该固体在叔丁基甲基醚(4ml)己烷(4ml)的溶液中进行研制，用过滤方法离析并干燥，得到3-溴-N-(1.1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺。产率58%。熔点177-179℃。权利要求1.一种制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐、水合物或溶剂化合物的方法其中R1是NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢，C1-3烷基，C3-6环烷基，苯基；或R3和R4与和其相连的氮原子结合在一起代表含有至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环；和R2是酸或酯；该方法包括a)在降低的温度下，式(Ⅱ)的化合物在卤素-Vilsmeier试剂和溶剂的存在下进行反应，然后用过量的H-R1骤冷，其中R1如上述定义，生成式(Ⅲ)的化合物其中卤素是溴或碘；和R1如上述定义和b)接着；在合适的溶剂中和在降低的温度下，加入烷基锂试剂，然后再加入偶合试剂以生成式(Ⅰ)化合物，如果式中R3和/或R4为H时，则式(Ⅲ)化合物在加入烷锂试剂之前还须经适用于酰胺选择性去质子的碱性介质的处理，然后，任意地制成药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。2.根据权利要求1的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是由下述方法制备，即优选的在降低的温度下，氯化物源如草酰氯或亚硫酰氯与二取代的甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺优选的是二甲基甲酰胺在合适的溶剂中优选的是在二氯甲烷中进行反应，生成氯代-Vilsmeier试剂，所说的氯代-Vilsmeier试剂优选的是在降低的温度下就地与溴化物源或碘化物源，优选的是与溴化氢气体进行反应。3.根据权利要求2的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是溴代-Vilsmeier试剂。4.根据权利要求2的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是碘代-Vilsmeier试剂。5.根据权利要求3的方法，其中溴代-Vilsmeier试剂是(溴亚甲基)溴化二甲铵。6.根据权利要求2的方法，其中R2是-SO3H，-P(O)(OH)2，-PH(O)OH或-(CH2)1-3-COOH。7.根据权利要求2的方法，其中R2是-COOH。8.根据权利要求2的方法，其中用于制备所说的碱性介质的碱选自主要由下列物质所组成的物质组中氢化物，烷基锂，格利雅试剂和金属醇盐。9.根据权利要求8的方法，其中碱是溴化乙基镁或氯化乙基镁。10.根据权利要求9的方法，其中碱是氯化乙基镁。11.根据权利要求2的方法，其中烷基锂试剂是仲丁基锂。12.根据权利要求2的方法，其中R1是-N(N)C(CH3)3。13.根据权利要求2的方法，其中制备的化合物是或其药物上可接受的盐，水合物或溶剂化物。14.一种制备甾类羧基酰胺取代基的方法，它包括用卤素-Vilsmeier试剂卤化相应的羧酸，然后用过量的H-R1骤冷，其中R1是NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢，C1-8烷基;C3-6环烷基，苯基;或R3和R4与和其相连的氮原子结合在一起代表含有至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环。15.根据权利要求14的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是用下述方法制备的，即优选的在降低的温度下，氯化物源如草酰氯或亚硫酰氯与二取代的甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺试剂优选的是二甲基甲酰胺在合适的溶剂优选的是在二氯甲烷中进行反应，以生成氯代-Vilsmeier试剂，所说的氯代-Vilsmeier试剂优选的是在降低的温度下就地与溴化物源或碘化物源优选的是溴化氢气体进行反应。16.根据权利要求15的方法，其中卤素是溴。17.根据权利要求16的方法，其中溴代-Vilsmeier试剂是就地制备和使用的。18.根据权利要求17的方法，其中溴代-Vilsmeier试剂是(溴亚甲基)溴化二甲铵。19.一种甾类卤代-1，3-二烯的制备方法，它包括用卤素-Vilsmeier试剂卤化相应的α，β-不饱和酮。20.根据权利要求18的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是由下述方法制备的，即优选的在降低的温度下，氯化物源如草酰氯或亚硫酰氯与二取代的甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺试剂优选的是二甲基甲酰胺在合适的溶剂优选的是在二氯甲烷中进行反应以生成氯代-Vilsmeier试剂，所说的氯代-Vilsmeier试剂，优选的是在降低的温度下与溴化物源或碘化物源，优选的是与溴化氢气体进行反应。21.根据权利要求19的方法，其中制备的化合物是甾类溴代-1，3-二烯。22.根据权利要求19的方法，其中制备的化合物是甾类3-溴代-3，5-二烯。23.权利要求21的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是(溴亚甲基)溴化二甲铵。24.一种在一个分子上具有多个官能基团的卤化方法，它包括用卤素-Vilsmeier试剂卤化具有多个官能基团的分子。25.根据权利要求23的方法，其中卤素-Vilsmeier试剂是由下述方法制备的，即优选的是在降低的温度下，氯化物源如草酰氯或亚硫酰氯与二取代的甲酰胺试剂如二烷基取代的甲酰胺优选的是二甲基甲酰胺在合适的溶剂中优选的是在二氯甲烷中进行反应以生成氯代-Vilsmeier试剂，所说的氯代-Vilsmeier试剂优选的是在降低的温度下，与溴化物源或碘化物源，优选的是与溴化氢气体进行反应。全文摘要本发明是制备取代的甾类二烯的改进方法。文档编号C07J75/00GK1077201SQ9310117公开日1993年10月13日 申请日期1993年1月6日 优先权日1992年1月6日发明者N·H·贝恩, D·N·克莱恩, R·E·梅肖, F·奥因斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司