抗菌化合物的制作方法

专利名称：抗菌化合物的制作方法技术领域：本发明涉及碳代青霉烯类化合物，特别是那些含有羧基取代噻吩基的这类化合物。本发明进一步涉及它们的制备方法，在它们的制备过程中的中间体，它们作为治疗药剂的应用以及含有它们的药物组合物。本发明的化合物是抗菌素并且可用来治疗那些通常用抗菌素治疗的任何疾病，例如用来治疗哺乳动物包括人类的细菌感染。碳代青霉烯类化合物是1974年首次由发酵介质中析离的并被发现具有广谱抗菌活性。自从这一发现之后，为制造新的碳代青霉烯衍生物进行了大量研究并发表了数百篇专利和科学论文。第一个，也是迄今唯一的市售碳代青霉烯化合物称为imipenem(N-甲酰亚胺基thiemamycin(6-(1-羟乙基)-3-[[2-[(亚胺基甲基)氨基)乙基]硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)。这一化合物具有广谱抗菌活性。本发明提供具有广谱抗菌活性，包括对革兰氏阳性和阴性菌、需氧和厌氧细菌在内的化合物，它们对β-内酰胺酶具有良好的稳定性。此外本发明的代表性化合物还呈现令人满意的药物动力学特性。这里涉及的碳代青霉烯衍生物是按照一般接受的半系统命名法则 按此，本发明提供具有下式(Ⅰ)的化合物 其中R1是1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基;R2是氢或C1-4烷基;R3是氢或C1-4烷基;并且其中的噻吩环可进一步任意地被一个或两个选自下列的基团所取代卤素，氰基，C1-4烷基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧羰基、氨基、C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基、磺酸、C1-4烷S(O)n-基(其中的n值为0-2)、C1-4烷酰胺基、C1-4烷酰(N-C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-C1-4烷磺酰胺基;或者被连接在噻吩环的相邻两个碳原子上的四亚甲基所取代;本发明也提供上述化合物的药物上可接受的盐或在体内可水解的酯。术语烷基包括所有直链和支链的结构，例如，C1-4烷基包括正丁基和2-甲基丙基。最好R1是1-羟乙基。R2是氢或C1-4烷基，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基和正丁基。最好R2是氢或甲基，特别是R2是甲基。R3是氢或C1-4烷基，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基和正丁基。最好R3是氢或甲基，特别是R3是氢。噻吩环上合适的取代基包括，例如卤素氟、氯、溴和碘;C1-4烷基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基和2-甲基丙基;C1-4烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和2-甲基丙氧基;C1-4烷基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基;二-C1-4烷基氨基甲酰基二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基;C1-4烷基氨基甲胺基，乙胺基，丙胺基;二-C1-4烷基氨基二甲胺基，二乙胺基，甲基乙胺基;C1-4烷基S(O)n-甲硫基，甲基亚磺酰基和甲基磺酰基;C1-4烷酰胺基乙酰胺基，丙酰胺基;C1-4烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基;C1-4烷酰(N-C1-4烷基)氨基N-甲基乙酰胺基和N-乙基乙酰胺基;N-C1-4烷磺酰胺基N-甲烷磺酰胺基和N-乙烷磺酰胺基;最好是，当噻吩环被任意地取代时，这任意的取代基是选自卤素，氰基，C1-4烷基，硝基，羧基，羟基，C1-4烷氧基，氨基甲酰基，氨基，三氟甲基和四亚甲基。尤其优选的是，噻吩环没有被进一步取代或只被一个羟基、甲基或四亚甲基所进一步取代。本发明包括所有那些具有式(Ⅰ)的差向异构体，非对映异构体和互变异构体形式，其中在5-位上的绝对立体化学构型如在式(Ⅰ)中说明。当一个键用一个楔形表示时，它是指在三维空间中这键是指向纸平面外，而当一个键用影线表示时，它是指在三维空间中这键是指向纸平面内，式(Ⅰ)化合物还有一些别的立体化学中心，即在R1基团中(当R1是1-羟乙基或1-氟乙基时);在6位;在1位(当R2是C1-4烷基时);以及在吡咯烷环的2′位和4′位 优选的化合物是那些其中β-内酰胺上的质子彼此具有反式构型的化合物。当R1是1-羟乙基或1-氟乙基时，最好是8位取代基具有R构型，这样，具有式(Ⅲ)的化合物和它的药物上的可接受的盐以及在体内可水解的酯是一类经优选的化合物 式中R2，R3和噻吩环上的任意取代基的定义与前面相同。当R2是C1-4烷基，例如甲基时，最好是化合物是以1R构型的形式存在。优选的化合物是那些吡咯烷环的2′位和4′位具有下述立体化学绝对构型的化合物 合适的一类本发明的化合物是具有下列式(Ⅳ)的化合物和它的药物上可接受的盐以及在体内可水解的酯 其中R3以及噻吩环上任意取代基的定义与前面式(Ⅰ)中的相同。另一方面，合适的一类化合物是那些式(Ⅳ)化合物，其中的R3是氢、甲基或乙基;并且在噻吩环上的任意取代基与式(Ⅰ)中定义的相同。还有另一类合适的具有式(Ⅳ)的化合物，其中的噻吩环进一步被一个或两个选自下列的取代基所取代甲基，乙基，羟基，羧基，氰基，氟，氯，溴，氨基甲酰基，硝基，甲氧基，乙氧基和丙氧基;或者被连接在噻吩环上相邻碳原子上的四亚甲基所取代;R3的定义与式(Ⅰ)中的限定相同。本发明的一类具体的化合物是这样的式(Ⅳ)化合物，其中R3是氢或甲基;噻吩环任意地进一步被一个选自甲基、乙基，羟基，羧基，氰基，氯，溴，硝基，甲氧基，乙氧基和四亚甲基的取代基所取代。本发明的一类优选的化合物是这样的式(Ⅳ)化合物，其中R3是氢;噻吩环进一步被一个选自甲基、羟基、氯、四亚甲基和羧基的取代基所取代;本发明的一类更为优选的化合物是这样的式(Ⅳ)化合物，其中R3是氢;噻吩环或者是没有被进一步取代，或者是被一个选自甲基或羟基的取代基所取代，或者被四亚甲基所取代。具体的本发明化合物是，例如，下面这些式(Ⅳ)化合物(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2(2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-3-羟基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;以及它们的药物上可接受的盐类和在体内可水解的酯类。合适的药物上可接受的盐类包括与酸加成的盐类诸如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐类也可以是与碱形成的盐诸如碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，与有机胺形成的盐例如与三乙胺，吗啉、N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄胺，N，N-二苄基乙胺形成的盐，或与氨基酸例如赖氨酸形成的盐。为避免疑虑，依赖于羧酸官能基的数目和所说的阳离子的价数，可以有一种，两种，三种或四种形成盐的阳离子。优选的药物上可接受的盐是钠盐和钾盐。但在制备过程中为使盐的析离变得容易，一些在选择的溶剂中较少溶解的盐类可以更合适，而不管它是否是药物上可接受的盐。在体内可水解的酯类是那些药物上可接受的酯类，它在人体内可水解产生母体的羟基和羧基化合物。这类酯可通过把待试验的化合物给试验动物给药，例如静脉注射，然后检验试验动物的体液来鉴定。合适的与羟基形成体内可水解酯的基团包括乙酰基、丙酰基、新戊酰基，C1-4烷氧羰基例如乙氧羰基和苯乙酰基。合适的与羧基形成体内可水解酯的基团包括C1-6烷氧甲基酯例如甲氧甲基;C1-6烷酰氧甲基酯例如新戊酰氧甲基;C3-8环烷氧羰氧C1-6烷基例如1-环己基氧羰氧乙基;1，3-二氧杂环戊-2-烯酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-烯-酮基甲基;2-苯并[c]呋喃酮酯和C1-6烷氧羰氧乙基酯例如1-甲氧羰氧乙基等，并且可在本发明的化合物中的任何一个羧基上成酯。为了把式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐或体内可水解的酯用于哺乳动物包括人类的治疗，特别是治疗感染，通常是按照标准的药物实践的做法把它配制成药物组合物。这样，本发明的另一个特点是提供一种药物组合物，它包含式(Ⅰ)化合物或它的一种药物上可接受的盐或在体内可水解的酯以及一种药物上可接受的载体。本发明的药物组合物可以标准方式给需要治疗的疾病患者用药，例如通过口服、经肠道或不经肠道用药。为这种目的本发明的化合物可用本专业已知的方法配制成，例如，片剂、胶囊、水溶液、油溶液或悬浮液、乳液，可分散的粉剂、栓剂以及消毒的可注射的水溶液或油溶液或悬浮液。本发明的化合物可配制成充在小瓶中的干粉，它可以是只包含本发明的化合物，也可以是与辅剂混在一起的干粉混合物。例如一种本发明的酸性化合物可以与一种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐干燥混合。本发明化合物单独地或与标准的赋形剂在一起配成冷冻干燥制剂也是可能的。标准的赋形剂包括结构成形剂、冷冻防护剂和pH调节剂，诸如甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、糊精、蔗糖、麦芽糖、明胶、小牛血清白蛋白(BSA)、甘氨酸、甘露糖，核糖，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，纤维素衍生物，谷氨酸，肌醇，谷氨酸钾，赤藓醇，丝氨酸以及别的氨基酸和缓冲剂，例如磷酸氢二钠和柠檬酸钾。除本发明的化合物以外，本发明的药物组合物也可包含，(或一同给药)一种或多种已知的其它临床使用的抗菌剂(例如别的β-内酰胺类或氨基葡糖苷)，β-内酰胺酶抑制剂(例如棒酸)，肾小管阻滞剂(例如丙磺舒)，以及代谢酶的抑制剂(例如脱氢肽(水解)酶的抑制剂，例如Z-2-酰胺基-3-取代的丙烯酸盐诸如cilastatin)以及N-酰基化的氨基酸诸如betamipron(也可参看本发明的合适的药物组合物是那种适合于以单位剂型口服的组合物，例如包含100毫克至1克本发明化合物的片剂或胶囊。一种优选的本发明的药物组合物是那种适宜于静脉注射，皮下注射或肌内注射的组合物，例如含有1至50%W/W本发明化合物的可注射组合物。组合物的具体实例，是以1%在水中的溶液冷冻干燥后构成的，并可通过加入0.9%氯化钠水溶液而做成所需要的浓度，它的含量最好是在1毫克-10毫克/毫升之间，如下所示组合物1实例1的化合物 50毫克组合物2实例1的化合物 50毫克甘氨酸 31毫克组合物的进一步的具体实例和上面相似，但是用实例2至7中的任何一种化合物替换实例1的化合物。本发明的药物组合物通常是给人类施药，用来防治细菌引起的感染，施药方法与imipenem所用的一般方法相同，但考虑到本发明的化合物相对于imipenem临床使用的药物动力学，应藉助剂量水平来留有适当的余地。这样，每位患者一天可通过静脉注射、皮下注射或肌内注射接受0.05至5克，最好是0.1至2.5克本发明化合物。组合物每天1-4次给药，最好是一天1或2次。静脉、皮下或肌内给药可藉助注射进行。另外，静脉注射剂量也可通过在一定时间内的连续输注来给出。此外，每位患者每天接受的口服剂量与每日的非经肠道给药的剂量接近相等。即合适的每日口服剂量也是0.05至5克本发明化合物，组合物每天1至4次给药。发明化合物，组合物每天1至4次给药。本发明进一步的特点是提供一种制备式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐或在体内可水解的酯的方法，这方法包括把具有下式(Ⅴ)的化合物进行脱保护基的反应 其中的噻吩环可任意地被进一步取代，如式(Ⅰ)中那样。式(Ⅴ)中的R2定义与前面相同;R10是R3基团或氨基保护基;R13是R1基团，保护好的羟甲基或1-(保护的羟基)乙基;R11是氢或一个羧基保护基;R12是氢或氨基保护基，R18是羧基或保护的羧基，并且其中噻吩环上任意地取代基也被选择性地保护;其中至少存在一个保护基;此后如果必需;(ⅰ)形成药物上可接受的盐(ⅱ)酯化以形成体内可水解的酯。保护基可一般选自文献中已叙述的或对熟练的化学家所熟知的、对于所述要保护的基团是合适的任何一种基团，并且可用通常的方法引入。保护基也可用文献中已叙述的或对熟练的化学家是熟知的、对于所述要脱去的保护基合适的任何一种方便的方法来脱去，在选择这类方法时应力图在有效除去保护基的同时把对分子中其它部分的干扰减至最小。具有式(Ⅴ)的化合物是新的，并形成了本发明的另一特点。为方便起见下面给出了保护基的具体实例，其中“低级的”是指有关基团中最好只有1-4个碳原子。应当理解这些实例不是详尽无遗的。同样，下面所给出的除去保护基的方法的具体实例也不是详尽无遗的。没有具体叙述的使用保护基和脱去保护基的方法当然也在本发明的范围以内。羧基保护基可以是一种能形成酯的脂肪或芳香脂肪醇的基，或能形成酯的硅醇(所说的醇或硅醇最好是含有1-20个碳原子)羧基保护基的实例包括直链或带叉链的(1-12C)烷基(例如异丙基或叔丁基);低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基);低级脂肪酰氧基低级烷基，(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基);低级烷氧羰氧基低级烷基(例如1-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基);芳基低级烷基(例如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基);三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基;三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基);二芳基(低级烷基)甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基);和(2-6C)烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。具体的适合于除去羧基保护基的方法包括例如，酸-、碱-、金属-、或酶催化水解，对于诸如对硝基苄氧羰基这类基团可用氢化，对于邻硝基苄氧羰基这类基团可用光解。羟基保护基的实例包括低级烯基(例如烯丙基);低级烷酰基(例如乙酰基);低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基);低级烯氧羰基(诸如烯丙基氧羰基);芳基低级烷氧羰基(例如苯甲酰氧羰基，对甲氧基苄氧羰基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基;三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基);二芳基(低级烷基)甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)等。氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基、(例如苄基和取代的苄基，如对甲氧基苄基、硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基和三苯甲基);二-茴香基甲基和呋喃甲基;低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基);低级烯氧羰基(例如烯丙基氧羰基);芳基低级烷氧羰基(例如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基);三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基);二芳基(低级烷基)甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基);亚烷基(例如亚甲基);亚苄基和取代的亚苄基。适当的除去羟基和氨基保护基的方法包括，例如，酸-，碱-，金属-或酶催化水解，对于诸如对-硝基苄氧羰基这类基团可用氢化，对于诸如邻硝基苄氧羰基这类基团可用光解。在式(Ⅰ)化合物中经优选的羧基和羟基保护基是烯丙基和对硝基苄基。经优选的除去烯丙基的方法，是在DMF中或一种偶极非质子溶剂和四氢呋喃组成的混合物中，诸如二甲基亚砜/四氢呋喃或1，3-二甲基-2-氧杂-四氢嘧啶/四氢呋喃、或一种醇/四氢呋喃混合物诸如异丙醇/四氢呋喃或乙醇/四氢呋喃中，最好是在室温用四(三苯基膦)钯和Meldrum氏酸进行钯催化脱保护基。另外，在二氯甲烷中可用甲基苯胺代替Meldrum氏酸。在这些反应条件下可通过加入钠盐，诸如2-乙基己酸钠，使产物的钠盐沉淀而析离。一种优选的除去对硝基苄基的方法是用钯催化剂进行氢化。本发明的另一个方面是通过下面的方法制备式(Ⅰ)和式(Ⅴ)化合物a)把式(Ⅵ)和式(Ⅶ)化合物进行反应 其中R2、R10、R11、R12、R13和R18的定义与前面相同，噻吩环上任意的取代基的定义也与前面相同，L是一个离去基团，b)把具有下式(Ⅷ)的化合物环化 其中R2，R10，R11，R12，R13和R18的定义与前面相同，噻吩环上任意的取代基的定义也与前面相同，R14，R15，R16可独立地选自C1-6烷氧基，芳氧基，二-C1-6烷基氨基和二芳基氨基或R14-R16中的任意两个代表邻-亚苯基二氧基，或者R14-R16中一个是C1-4烷基，烯丙基，苄基或苯基，而另外两个基团可独立地选自C1-4烷基、三氟甲基或苯基，其中的任何一个苯基可任意地被C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代;并且其中任何官能团都可选择性地保护;然后，如果必需(ⅰ)脱去任何存在的保护基;(ⅱ)形成药物上可接受的盐;(ⅲ)酯化以形成在体内可水解的酯。适当地做法是在式(Ⅵ)化合物中L是羟基的活泼酯诸如磺酸酯(例如C1-6烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基)，磷酸酯[例如二芳基磷酸酯，如二苯基磷酸酯)或者L是一个卤化物(例如氯化物)。另一种可供选择的L是砜类，例如-SOCH＝CH-NHCOCH3，它可容易地被置换。最好是L是二苯基磷酸酯(-O-P(O)(OPh)2)。式(Ⅵ)化合物以及它们的制备在有关碳代青霉烯的文献中是众所周知的，例如可参看EP-A-126587，EP-A-160391，EP-A-243686和EP-A-343499。式(Ⅵ)和式(Ⅶ)化合物之间的反应，典型地是在一种碱，诸如一种有机胺例如二异丙基乙胺或一种无机碱例如一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾存在的条件下完成的。反应可方便地在-25℃和室温之间，合适地是在4℃完成。反应一般是在一种有机溶剂诸如乙腈或二甲基甲酰胺中完成的，反应一般是按类似于文献中对类似的反应所叙述的方法来完成的。具有式(Ⅶ)的化合物是新的并形成本发明的另一个方面。式(Ⅶ)化合物可通过把下列式(Ⅸ)化合物脱去保护基而制得 其中R10，R12和R18的定义与前相同，噻吩环上的任意取代基的定义也与前相同，R17是一个保护基，例如C1-6烷酰基，C1-6烷氧羰基或苯甲酰基。最好是R17是乙酰基和叔丁氧羰基。式(Ⅸ)化合物可通过标准的脱保护基的方法而转化为式(Ⅶ)化合物，例如乙酰基可通过在水醇溶液中，或烯醇例如烯丙醇，或四氢呋喃中进行碱性水解而除去，具有式(Ⅸ)的化合物是新的，并且形成了本发明的另一个方面。式(Ⅸ)化合物可通过直接形成的式(Ⅹ)化合物的活泼衍生物与式(Ⅺ)化合物进行反应而制得 其中R10，R12和R17和R18的定义与前相同，噻吩环上的任意取代基的定义也与前相同。式(Ⅹ)化合物的活化衍生物包括相应于式(Ⅹ)的硫代羧酸的酰卤、酸酐和‘活化’酯，诸如1H-苯并[1，2，3]-三唑-1-基酯，五氟苯基酯和2，4，5-三氯苯基酯，或苯并咪唑-2-基酯。式(Ⅹ)和式(Ⅺ)化合物的反应是在标准方法的条件下完成的，例如在室温，在磺酰氯存在的条件下完成。式(Ⅹ)和式(Ⅺ)化合物可通过熟练的化学家所熟知的标准方法来制备，诸如那些在后面实例中叙述的方法，在EP-A-126587中叙述的方法或和这些方法类似或相似的方法。适当地是，在式(Ⅷ)化合物中R14，R15和R16可独立地选自C1-6烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基或正丁氧基;芳氧基诸如任意取代的苯氧基，二-C1-6烷基氨基诸如二甲氨基或二乙氨基;二芳基氨在诸如二苯基氨基，或者R14-R16中的任何两个基团代表邻-亚苯基二氧基。最好是R14-R16每个都有相同的意义并且都是C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基或是苯氧基。式(Ⅷ)化合物可在本专业已知的通常的反应条件下环化而形成式(Ⅴ)化合物。典型的反应条件是在60-150℃的温度范围内，在一种基本是惰性的有机溶剂诸如甲苯，二甲苯或乙酸乙酯中加热。典型地，反应是在氮气保护下完成的，并且是在游离基消除剂例如氢醌存在的条件下进行反应的。式(Ⅷ)化合物可以直接形成并环化。式(Ⅷ)化合物可通过把式(Ⅻ)化合物与(ⅩⅢ)化合物反应而方便地制得 其中R2，R10-R16和R18的定义与前面相同，并且噻吩环的任意取代基的定义也与前面相同。合适地是，式(ⅩⅢ)化合物是亚磷酸酯或是这类化合物的官能团等价物。式(Ⅻ)和式(ⅩⅢ)化合物之间的反应可在一种有机溶剂诸如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈或二甲基甲酰胺中方便地完成。典型地，反应是在升高的温度例如60℃～150℃进行的。式(Ⅻ)化合物可通过一些本专业已知的方法来制备。例如式(Ⅻ)化合物可通过把具有式(ⅩⅣ)的化合物进行酰化反应来制备 式中R2，R10、R12、R13和R18的定义与前相同，并且噻吩环上任意取代基的定义也与前相同。酰化试剂是具有式(ⅩⅤ)的化合物其中R11的定义与前面相同。式(ⅩⅣ)化合物可以通过把具有式(ⅩⅥ)的化合物与式(Ⅶ)化合物反应而制得 其中R2和R13的定义与前面相同。式(ⅩⅥ)化合物在本专业内是已知的并且可以与式(Ⅶ)化合物在普通的本专业已知的酰化方法的条件下进行反应。式(Ⅶ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)化合物是新的，并由此而形成本发明的另一个特点。下面的生物试验方法，数据和实例是用来解释本发明的。抗菌活性本发明的药物上可接受的碳代青霉烯类化合物是具有广谱活性的有用的抗菌剂，它在体外对标准的实验室微生物，包括革兰氏阴性和革兰氏阳性菌都呈现出抗菌活性，这可用来筛分出对致病的细菌有活性的药物。一个具体化合物的抗菌谱和药效可在一种标准的试验体系中测定。特别是本发明的碳代青霉烯类化合物显示出对β-内酰胺酶的良好稳定性并且在哺乳动物中具有特别好的排除半衰期，一般这些化合物显示出超过imipenem的有意义的改进。本发明化合物的抗菌性能用普通的试验在体内也可被证实。已经发现碳代青霉烯化合物对于温血动物一般是相对无毒性的，这一通则对于本发明的化合物也是适用的。当把本发明的代表性化合物以超过为防止细菌感染所需要的剂量给大鼠施药时，并未观察到明显的中毒症状或由于施用的化合物引起的不良效果。用诊断灵敏度试验，在一种标准的体外试验系统中为本发明的有代表性的化合物取得了下面的试验结果，抗菌活性是借助最小抑菌浓度(MIC)来表示的，后者可用接种规模为104CFU/斑点通过琼脂稀释技术来测定。最小抑菌浓度(MIC)(μg/ml)生物体 实例1化合物牛津金色链霉菌 0.125Oxford大肠埃希氏杆菌 0.008DCO摩氏变形菌 0.008I+001阴沟肠杆菌 0.008P-99脆弱杆菌 0.125AMP S在以下作为本发明范围的有代表性的实例中(a)除非特别说明，NMR谱是在200MHz或400MHz的仪器上做的;(b)烯丙氧基是指丙烯-1-基氧基-OCH2CH＝CH2;(c)THF指四氢呋喃;(d)DMF指二甲基甲酰胺(e)DMSO指二甲基亚砜(f)溶剂的蒸发是在减压下进行的;(g)HPLC是指高压液相色谱;(h)温度是用摄氏温标(i)TFA指三氟醋酸;(j)tlc指薄层色谱。实例1(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸(二钾盐)把4-硝基苄基(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸盐(二异丙基乙胺盐)(等价于250毫克游离酸，0.31mM)在水(10毫升)和碳酸氢钾(65毫克，0.629mM)中形成的溶液在钯/炭(10%)(200毫克)催化剂存在的条件下，在大气压下进行氢化。用HPLC跟踪反应的进行。在反应终了后过滤除去催化剂，残余的溶液用制备性的HPLC提纯(Nucleosiol C-18，10μM，直径2.4厘米;长度25cm)。用水作洗脱剂，含有所需化合物的馏分经浓缩和冷冻干燥即给出标题化合物(65毫克，37%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(2d，2H);1.75(m，1H);2.65(m，1H);2.82(m，1H);3.2(dd，1H);3.3-3.5(m，2H);3.65(m，1H);3.85-4.05(m，2H);4.15(dd，1H);7.72(s，1H);7.78(s，1H).原料的制备方法如下4-硝基-2-噻吩羧酸把2-噻吩羧酸(6.4克，50mM)悬浮于醋酐(15毫升)中，在搅拌下于1小时内往其中慢慢滴加发烟硝酸(16毫升)在冰醋酸中(25毫升)的溶液，同时保持反应混合物的温度在30℃以下。反应混合物在室温搅拌2小时，产物经过HP20SS树脂柱层析(470毫升)提纯，用甲醇/(水+1%醋酸)0/100→50/50作为洗脱剂。即得到纯净的标题化合物(1.3克)以及4-和5-硝基噻吩-2-羧酸的混合物(4.4克)。NMR(CDCl3)δ8.35(d，1H);8.5(d，1H)4-氨基-2-噻吩羧酸把4-硝基-2-噻吩羧酸(1克，5.7毫摩尔)在搅拌下加到SnCl.2H2O(3.25克，14.4毫摩尔)在浓盐酸(10毫升)中所形成的溶液中。混合物在室温搅拌6小时后在HP20SS树脂上进行层析提纯，用水作为洗脱液，即给出标题化合物(0.59克，71%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ7.6(S，2H)(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫代醋酸酯在室温，把(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.5克，4.08毫摩尔)溶解于亚硫酰氯中(10毫升)。混合物在室温搅拌4小时，蒸出亚硫酰氯，残余的油状物溶于二氯甲烷/甲苯中(10毫升，1∶1)然后蒸去溶剂、残余的油状物真空干燥1小时后溶解于二氯甲烷中(25毫升)。在0℃把这溶液加到由4-氨基-2-噻吩羧酸(0.58克，4.08毫摩尔)，三甲基甲硅基氯(1毫升，8.2毫摩尔)和二异丙基乙胺(3毫升，17.25毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中所形成的溶液中。反应混合物在室温搅拌12小时，蒸发溶剂，残余物溶解在DMF中并在HP20SS树脂上进行层析，用乙腈/水/醋酸(40∶60∶1)洗脱，然后浓缩并冷冻干燥，即得到标题化合物(0.84克，42%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.92(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，3.35(m，1H);3.9-4.2(m，2H);4.42(m，1H);5.0-5.35(m，2H);7.45(d，1H);7.65(d，1H);7.76(s，2H);7.96(d，1H);8.22(d，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫醇把(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基-2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯(0.475克，0.963毫摩尔)溶于二噁烷/水(1∶1)组成的混合物(20毫升)中并用1M NaOH水溶液(2.5毫升，2.4毫摩尔)处理，反应用HPLC监测。1小时后，用6M盐酸水溶液在0℃把反应液的pH调节到3。然后把反应混合物蒸发并在真空下干燥1小时。(1R，5R，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(二异丙基乙胺盐)把(1R，5R，6R，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基膦酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(0.575克，0.968毫摩尔)在DMF(5毫升)中形成的溶液加到(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇在DMF(5毫升)中所形成的溶液中。往反应混合物中加入二异丙基乙胺(0.505毫升，2.9毫摩尔)，三正丁基膦(0.24毫升，0.968毫摩尔)和水(20微升，0.968毫摩尔)，并在4℃搅拌14小时。标题化合物可在HP20SS树脂(100毫升)上进行层析来提纯，用乙腈/水(30∶70)作为洗脱剂。蒸发并冷冻干燥即给出标题化合物(0.375克，49%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(t，15H);1.25(2d，6H);1.95(m，1H);2.81(m，1H);3.15(q，2H);3.3(m，1H);3.42(m，1H);3.5-3.7(m，3H);3.9-4.2(m，3H);4.2-4.35(m，1H);4.35-4.55(m，1H);5.15-5.45(m，4H);7.35-8.05(m，8H);8.15(s，1H);8.18(s，1H).实例2(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸(二钾盐)把(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯二异丙基乙胺盐(等价于0.49克游离酸，0.7毫摩尔)在THF(25毫升)中形成的溶液用三苯基膦(20毫克，0.076毫摩尔)，己酸钾(0.46M在乙酸乙酯中的溶液，3.2毫升，1.47毫摩尔)，己酸(0.235毫升，1.47毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(70毫克)在室温处理1小时。然后往反应混合物中加入乙酸乙酯并通过过滤来收集沉淀。把沉淀用乙酸乙酯洗涤后干燥(0.45克，87%)。粗产物被溶解于水(10毫升)中并在大气压下用钯/炭催化剂(10%，0.35克)进行氢化。用分析用的HPLC跟踪脱保护基的过程。当反应终了(通常约0.5至1小时)时，滤出催化剂，滤液浓缩后经制备性色谱提纯(Nucleosil C-18)，用水作洗脱剂，把洗脱液中需要的馏份浓缩并冷冻干燥后，即给出标题化合物(0.13克，38%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(2d，6H);1.75(m，1H);2.5-2.7(m，2H);3.18(dd，1H);3.2-3.65(m，3H);3.9-4.05(m，2H);4.15(dd，1H);7.55(d，1H);7.98(d，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫代醋酸酯这标题化合物是用类似于实例1的方法，由3-硝基-2-噻吩羧酸制备的，只是不必甲硅烷基化。氨基酸可用二异丙基乙胺增溶，使溶解于二氯甲烷中。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4，TFA-d)δ2.15(m，1H);2.27(s，3H);2.85(m，1H);3.4(m，1H);3.85-4.3(m，2H);4.53(dd，1H);5.22(d，2H);7.5(d，2H)，7.75(d，1H);7.92(d，1H);8.05(d，2H).(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(二异丙基乙胺盐)这标题化合物是用类似于实例1的方法，由(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇和(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基膦酰氧基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(s，15H);1.3(2d，6H);2.05(m，1H);2.88(m，1H);3.15(q，2H);3.25(dd，1H);3.32-3.58(m，2H);3.62(qi，2H);3.9-4.05(m，2H);4.05-4.3(m，2H);4.4-4.65(m，3H);5.0-5.4(m，4H);5.85(m，1H);7.45(d，1H);7.64(d，1H)，7.7(d，1H);7.85-8.02(m，2H);8.25(d，1H).实例3(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-4-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸(二钾盐)。这标题化合物是用相似于实例2的方法，由(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(4-烯丙氧羰基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙酯二异丙基乙胺盐制备的NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.16(2xd，6H);1.67(m，1H);2.55(m，1H);2.64(m，1H);3.2(dd，1H);3.39-3.43(m，2H);3.60(m，1H);3.93-3.97(m，2H);4.15(dd，1H);7.15(s，1H);7.67(s，1H).2-硝基-4-噻吩羧酸烯丙基酯在室温，在碳酸钾(4克，28.9毫摩尔)存在的条件下把2-硝基-4-噻吩羧酸(2.5克，14.45毫摩尔)悬浮于DMF(25毫升)中。往这溶液中加入烯丙基溴(5毫升，57.8基摩尔)并把混合物在室温搅拌过夜。混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。浓缩后，残余物通过硅胶层析提纯，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂(10∶30)，即给出标题化合物(2.45克，77%)。NMR(CDCl3)δ4.78(m，1H);4.80(m，1H);5.25(m，1H);5.45(d，1H);6.0(m，1H);8.25(d，1H);8.75(d，1H).2-氨基-4-噻吩羧酸烯丙基酯在0℃把2-硝基-4-噻吩羧酸烯丙基酯悬浮于浓HCl中(25毫升)。加入SnCl2·2H2O(7.44克，32.36毫摩尔)并在室温搅拌4小时后用NaOH把pH值调节到10，用乙酸乙酯提取并通过快速硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/石油醚(25∶75)作为洗脱剂，即给出标题化合物(1.15克，55%)。NMR(CDCl3)δ3.75(m，2H);4.65(m，1H);4.72(m，1H);5.2(m，1H);5.35(d，1H);6.(m，1H);6.57(d，1H);7.35(d，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(4-烯丙氧羰基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯(二异丙基乙胺盐)这标题化合物是用类似于实例1的方法，由2-氨基-4-噻吩羧酸烯丙基酯制备的，不同之处是像实例2中所叙述的那样用二异丙基乙胺增溶，把2-氨基-4-噻吩羧酸烯丙基酯溶解于二氯甲烷中。NMR(DMSO-d6)δ1.9(m，1H);2.35(s，3H);2.75(m，1H);3.25(m，1H);3.85-4.25(m，2H);4.5(m，1H);4.65-4.85(m，2H);5.05-5.5(m，4H);6.0(m，1H)，6.9-8.4(m，6H).(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(4-烯丙氧羰基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。这标题化合物是用相似于实例2的方法，由(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(4-烯丙氧羰基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(2d，6H);1.9(m，1H);2.8(m，1H);3.25(dd，1H);3.35(m，1H);3.55(m，1H);3.9-4.05(m，2H);4.2(m，1H);4.4-4.75(m，5H);5.0-5.4(m，6H);5.8-6.1(m，1H);7.4-8.3(m，6H).实例4(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基-硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸(二钾盐)。这标题化合物是用类似于实例2的方法，由(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯二异丙基乙胺盐制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(2d，6H);1.60-1.85(m，4H);2.4-2.85(m，6H);3.18(dd，1H);3.3-3.65(m，3H);3.88-4.1(m，2H);4.15(dd，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯这标题化合物是用类似于实例2的方法，由2-氨基-3-羧基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.62-1.82(m，4H);2.15(m，1H);2.5-2.9(m，5H);3.45(m，1H);3.95-4.25(m，2H);4.6(dd，1H);5.15(d，1H);5.37(d，1H);7.5(d，2H);8.05(d，2H).(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羧乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(二异丙基乙胺盐)。这标题化合物是用类似于实例1的方法，由(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基膦酰氧基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯和(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(2d，6H);1.7(s，4H);2.05(m，1H);2.65(s，4H);3.25(dd，1H);3.3-4.75(m，10H);4.9-5.45(m，4H);5.75(m，1H);7.1-8.35(m，4H).实例5(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羧乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸(二钾盐)。这标题化合物是用类似于实例2的方法，由(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-羧酸烯丙基酯二异丙基乙胺盐制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD d4)1.15(2d，6H);1.7(m，1H);2.32(s，3H);2.52(m，1H);2.67(m，1H);3.18(dd，1H);3.19(m，1H);3.50(m，2H);3.95(m，1H);4.02(m，1H);4.15(dd，1H);6.55(s，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-乙氧羰基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯。这标题化合物是用类似于实例2的方法，由2-氨基-4-甲基-3-噻吩羧酸乙酯制备的，不同之处是在二异丙基乙胺存在的条件下把2-氨基-4-甲基-3-噻吩羧酸乙酯溶解于二氯甲烷中。NMR(CDCl3)δ1.35(m，3H);2.2(m，1H);2.35(2s，6H);2.82(m，1H);3.52(m，1H);4.0(m 1H);4.12-4.4(m，3H);4.4-4.7(m，1H);4.9-5.5(m，2H);6.42(s，1H);7.2-8.3(m，4H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇在60℃把(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-乙氧羰基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯(0.86克，1.6毫摩尔)在二烷(10毫升)和水(5毫升)中用1MNaOH(5毫升4.8毫摩尔)处理3小时。反应混合物在0℃用6MHCl中和至pH值为6。滤出沉出的白色固体，用水洗并在真空下干燥。(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(二异丙基乙胺盐)。这标题化合物是用类似于实例1的方法，由(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基膦酰氧基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯和(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇制备的。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)1.15(m，6H);2.05(m，1H);2.15(m，3H);2.9(m，1H);3.12(dd，1H);3.4-3.6(m，2H);3.9-4.15(m，2H);4.42(m，2H);4.6(m，3H);5.0-5.4(m，4H);5.6-6.05(m，1H);6.62(m，1H);7.2-8.3(m，4H).实例6(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸，二钾盐往(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-烯丙氧羰基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸-4-硝基苄酯(1克，1.2毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)的混合物中所形成的溶液中加入三苯基膦(32毫克，0.12毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(48毫克，0.04基摩尔)以及2-乙基己酸钾在乙酸乙酯中形成的0.4M溶液(3.5毫升，1.38基摩尔)。反应混合物在室温搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，滤出沉淀用醚洗并在真空下干燥。把粗品酸溶解于含有碳酸氢钾(132毫克，1.32毫摩尔)的水(30毫升)溶液中并与10%钯炭催化剂(0.5克)混合。混合物在氢气压下搅拌2小时。滤出催化剂，弃去有机相，水溶液相经部分浓缩后用反相层析提纯(Nucleosil C1810μ，3.5×20厘米)，用水做洗脱剂，冷冻干燥后即给出标题化合物(183毫克，27%)。NMR(DMSO-d6，AcOD-d4)δ1.15(d，3H);1.17(d，3H);1.75(m，1H);2.63(m，1H);2.76(m，1H);3.20(dd，1H);3.34-3.43(m，2H);3.64(m，1H);3.94-4.02(m，2H);4.15(dd，1H);6.87(d，1H);7.49(d，1H).MS(FAB+Ve)482(M+H)+;520(M+K)+。原料可用下面的方法制备5-硝基-2-噻吩羧酸这标题化合物是按前面实例1中所叙述的那样由2-噻吩羧酸作起始原料制得的，同时还得到4-硝基-2-噻吩羧酸。NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H);7.88(d，1H).5-硝基噻吩羧酸烯丙基酯往5-硝基-2-噻吩羧酸(20克，0.11摩尔)在DMF(140毫升)的溶液中相继地加入烯丙基溴(40毫升，0.46摩尔)和三乙胺(64毫升，0.46摩尔)，同时冷却以使反应混合物的温度维持在30℃以下。加完试剂后，反应混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，滤出沉淀出来的固体，滤液用水洗，用饱和氯化钠水溶液洗，在MgSO4上干燥后浓缩。残余物在硅胶柱上层析提纯，用CH2Cl2-石油醚(3∶7)的混合物作为洗脱剂，即给出标题化合物，为一白色固体(8.8克，38%)。NMR(CDCl3)δ4.84(d，2H);5.36-5.45(m，2H);6.00(m，1H);7.71(d，1H);7.88(d，1H).5-氨基-2-噻吩羧酸烯丙酯在冷却下，往5-硝基-2-噻吩羧酸烯丙基酯(3.2克，15克摩尔)在浓盐酸(35毫升)的溶液中加入SnCl2·H2O(10.1克，45毫摩尔)，混合物在室温搅拌3.5小时，用乙酸乙酯稀释，用5N NaOH碱化至pH10。有机相用水洗，用饱和氯化钠水溶液洗，用MgSO4干燥后浓缩。残余物通过硅胶层析提纯，用乙酸乙酯和石油醚(3∶7)的混合物作洗脱剂，即给出标题化合物，为一黄色油状物(1.94克，72%)NMR(CDCl3)δ4.34(br s，2H);4.73(d，2H);5.23(d，1H);5.36(d，1H);5.99(m，1H);6.09(d，1H);7.48(d，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-烯丙氧羰基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯。往(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(3.79克，10.3毫摩尔)在CH2Cl2(12毫升)中形成的溶液中加入亚硫酰氯(3.75毫升，51.5毫摩尔)和DMF(0.055毫升)。混合物在室温搅拌16小时，浓缩，把残余的油状物溶于CH2Cl2-甲苯中，再重新蒸发。残余物在真空下干燥并被溶解于CH2Cl2(25毫升)中。把这溶液冷至0℃并往其中加入N-二异丙基乙胺(2.05毫升，11.8毫摩尔)和5-氨基-2-噻吩羧酸烯丙基酯(1.9克，10.3毫摩尔)的溶液。在室温反应15分钟后蒸去溶剂，残余物溶于水和乙酸乙酯的混合物中。有机层用MgSO4干燥，并蒸发至干。残余物通过硅胶层析提纯，用CH2Cl2-醚(9∶1)的混合物作洗脱液，即给出标题化合物，为一黄色泡沫状物(4.68克，85%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ2.33(s，3H);2.80(m，1H);3.38(m，1H);4.00-4.15(m，2H);4.52(m，2H);4.77(d，2H);5.02-5.42(m，4H);6.00(m，1H);6.77(m，1H);7.45(m，1H);7.60-7.68(m，2H);7.95(m，1H);8.23(m，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-烯丙氧羰基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇在0℃，往(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-烯丙氧羰基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯(1.06克，2毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中所形成的溶液中加入乙醇(4毫升)，接着加入5N甲胺在乙醇中的溶液(0.8毫升，4毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌1.5小时。然后用6N HCl酸化至pH4。往溶液中加入乙酸乙酯，有机相用水和氯化钠水溶液洗，用MgSO4干燥并蒸发，即给出标题化合物，为一黄色泡沫状物(0.96克，97%)，NMR(DMSO-d6-TFA)δ1.87(m，1H);2.73(m，1H);3.29(m，1H);3.44(m，1H);4.01(m，1H);4.42(m，1H);4.72(br s，2H)，5.02-5.40(m，4H);6.01(m，1H);7.76(m，1H);7.43(d，1H);7.61-7.68(m，2H);7.93(d，1H);8.25(d，1H).(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-烯丙氧羰基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸-4-硝基苄基酯往(1R，5S，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基膦酰氧基-碳代青霉烯-3-羧酸-4-硝基苄酯(940毫克，1.9毫摩尔)在乙腈(10毫升)中所形成的溶液中相继地加入N-二异丙基乙胺(0.33毫升，1.9毫摩尔)，(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(2-烯丙氧羰基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(1克，1.9毫摩尔)在三-正丁基膦(0.095毫升，0.38毫摩尔)和水中形成的混合物，反应混合物在4℃保持过夜，蒸发至干，残余物通过硅胶柱层析提纯，用CH2Cl2-CH3CN(7∶3)的混合物作洗脱剂，即给出标题化合物，为一黄色泡沫状物(1.03克，72%)。NMR(DMSO-d6-AcOD-d4)δ1.17(d，3H);1.19(d，3H);1.95(m，1H);2.83(m，1H);3.30-3.62(m，3H);3.96-4.30(m，4H);4.47-4.60(dt，1H);4.73(br s，2H);5.03-5.44(m，6H);6.00(m，1H);6.77(dd，1H);7.44(d，1H);7.61(dd，1H);7.67(d，1H);7.7(d，2H);7.94(d，1H);8.21(d，1H);8.24(d，2H).实例7(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(5-羧基-3-羟基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羟酸把(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(-5-羧基-3-羟基-2-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸钠(92毫克，0.13毫摩尔)在水(5毫升)碳酸氢钠中形成的溶液(把pH值调节到7.5)在Pd/C催化剂(10%)(45%毫克)存在下在大气压力下氢化。用分析用HPLC监测，反应约进行45分钟。滤出催化剂，把水溶液浓缩，通过制备性HPLC提纯(Nucleosil C-18)，用水洗脱。把适当的馏份冷冻干燥即给出标题化合物(30毫克，42%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)δ1.15(m，6H);1.7(m，1H);2.65(m，2H);3.2(dd，1H);3.45(m，2H);3.6(m，1H);3.95(dq，1H);4.05(t，1H);4.15(dd，1H);7.18(s，1H).原料可按下法制备3-叔丁氧基-2-乙氧羰基-5-噻吩羧酸叔丁酯把3-羟基-5-羧基-2-噻吩羧酸乙酯(25克，0.115摩尔)在干燥的CH2Cl2(200毫升)中所形成的溶液在室温用二异丙基一叔丁基异脲(175毫升)滴加处理。这将引起放热并使混合物热至回流。然后把反应混合物搅拌12小时，过滤除去固体，并把CH2Cl2蒸发。残余的油状物进行硅胶层析，用石油醚∶乙醚(90∶10)洗脱，即给出两种产物的混合物(28.5克)。这两种产物通过快速层析分离，用CH2Cl2∶石油醚(1∶1)洗脱，即给出标题化合物(12.6克，33%)。NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H);1.36(s，9H);1.53(s，9H);4.25(q，2H);7.41(s，1H).3-叔丁氧基-2-羧基-5-噻吩羧酸叔丁酯把3-叔丁氧基-2-乙氧羰基-5-噻吩羧酸叔丁酯(11.5克，35毫摩尔)在二烷中与NaOH(2N)(34.5毫升，70毫摩尔)所形成的溶液在50℃加热1.45小时。混合物冷却至0℃，用HCl(2N)中和，蒸去溶剂，残余物与浓的Na2CO3水溶液(400毫升)以及醚(200毫升)一起研制，回收水溶液相，冷却至0℃，用HCl(5N)酸化，用醚提取。干燥后把醚相浓缩，用快速硅胶柱层析提纯，即得到标题化合物(3.45克)。NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H);1.58(s，9H);7.5(s，1H).2-叠氮羰基-3-叔丁氧基-5-噻吩羧酸叔丁酯在0℃，把2-羧基-3-叔丁氧基-5-噻吩羧酸叔丁酯(3克，0.01摩尔)在干燥丙酮(100毫升)中形成的溶液用三乙胺(1.7毫升，0.012摩尔)滴加处理。把混合物在0℃搅拌15分钟并滴加氯甲酸乙酯(1.25毫升，0.013摩尔)，30分钟之后，在0℃慢慢加入叠氮化钠(1.1克，0.017摩尔)在水(5毫升)中的溶液。在室温搅拌4小时后，把反应混合物过滤并蒸发溶剂。油状的残余物被溶解于CH2Cl2中，溶液用水洗(两次)，用MgSO4干燥，蒸发溶剂即给出标题化合物(3.25克，100%)。NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9H);1.60(s，9H);7.45(s，1H).2-烯丙氧羰基氨基-3-叔丁氧基-5-噻吩羧酸叔丁酯把2-叠氮羰基-3-叔丁氧基-5-噻吩羧酸叔丁酯(1.5克，4.6毫摩尔)在烯丙醇(0.5毫升，7.3毫摩尔)和干燥甲苯(15毫升)中所形成的溶液在100℃加热30分钟，直到氮气的放出停止。将混合物蒸发，残余物通过快速硅胶柱层析提纯，用石油醚∶乙醚(4∶1)作为洗脱液，即给出标题化合物(1.64克，100%)。NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H);1.49(s，9H);4.66(m，2H);5.25-5.37(m，2H);6.0(m，1H);7.25(m，1H).2-氨基-3-叔丁氧基-5-噻吩羧酸叔丁酯把2-烯丙氧羰基氨基-3-叔丁氧基-5-噻吩羧酸叔丁酯(1.64克，4.62毫摩尔)在无水THF(50毫升)中形成的溶液用PPh3(240毫克，0.923毫摩尔)，双甲酮(1.3克，9.23毫摩尔)和Pd(PPh3)4(300毫克，0.277毫摩尔)处理。30分钟后，蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶柱层析提纯，用石油醚∶乙醚(80∶20)作洗脱剂，即给出标题化合物(975毫克，98%)。NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H);1.45(s，9H);6.0(s，2H);7.08(s，1H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-叔丁氧基-5-叔丁氧羰基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯把(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-4-乙酰硫基-2-羧基吡咯烷(1.5克，4毫摩尔)溶解于干燥CH2Cl2中(15毫升)并用亚硫酰氯(1.5毫升，20毫摩尔)和催化量的DMF(20毫升)处理。混合物在室温搅拌12小时，蒸发溶剂，残余的油状物在真空下干燥2小时，溶解于CH2Cl2(15毫升)中，并在0℃加到2-氨基-3-叔丁氧基-5-噻吩甲酸叔丁酯(1.1克，4毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)和二异丙基乙胺(0.85毫升，4.9毫摩尔)中所形成的溶液中。混合物搅拌30分钟，蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶柱层析提纯，用石油醚∶乙醚(20∶80)作洗脱剂，即给出标题化合物(2.17克，85%)。NMR(CDCl3)δ1.56(s，9H);1.58(s，9H);2.32(s，3H);2.55(m，1H);2.74(m，1H);3.38(m，1H);4.01(m，1H);4.15(m，1H);4.63(m，1H);5.3(m，2H);7.39(s，1H);7.52(m，2H);8.22(m，2H).(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基-5-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇。把(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-叔丁氧基-5-叔丁氧羰基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代醋酸酯(1克，1.6毫摩尔)溶解于CH2Cl2(2毫升)和干燥的乙醇(5毫升)中，并用甲胺(4.24M)在乙醇中的溶液(1.15毫升，4.83毫摩尔)处理，反应的进行程通过tlc监测。1.5小时后，把混合物蒸发，残余物溶解于CH2Cl2(5毫升)中并在室温用TFA(5毫升)处理1.5小时。蒸发溶剂，残余物与醚一起研制即得标题化合物(1.1克，100%)。NMR(DMSO-d6)δ1.8(m，1H);2.7(m，1H);3.4(m，1H);4.00(m，2H);4.62(m，1H);5.00-5.26(m，2H);7.16(m，1H)，7.45(m，1H)，7.65(m，1H);7.94(m，1H);8.23(m，1H).(1R，5R，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基-2-(3-羟基-5-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟2基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯在氩气保护下把(1R，5R，6S，8R)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-二苯基膦酰氧基碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(800毫克，1.6毫摩尔)在DMF(8毫升)中所形成的溶液在室温用(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基-5-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫醇(752毫克，1.6毫摩尔)，二异丙基乙胺(0.835毫升，4.8毫摩尔)，三丁基膦(200微升，0.8毫摩尔)和水(5毫升，0.8毫摩尔)处理12小时。然后把混合物在HP20SS柱上进行层析提纯，用乙腈，水进行梯度洗脱，即得到标题化合物(286毫克，25%)。NMR(DMSOd6+AcOD-d4)δ1.1-1.3(m，6H);1.85(m，1H);2.75(m，1H);3.25(dd，1H);3.3(m，1H);3.5-3.7(m，1H);3.7-4.3(m，4H);4.5-4.8(m，3H);4.9-5.5(m，4H);5.9(m，1H);7.17(m，1H);7.46(m，1H);7.66(m，1H);7.96(m，1H);8.73(m，1H).(1R，5R，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基-5-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸。在氩气保护下，把(1R，5R，6S，8R，2′S，4′S)-2-(1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基-5-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(240毫克，0.335毫摩尔)在DMF(4毫升)中形成的溶液用Pd(PPh3)4(30毫克，0.026毫摩尔)和Meldrum氏酸(48毫克，0.335毫摩尔)处理。混合物在室温搅拌1小时，蒸去溶剂，残余物溶于水中，用NaHCO3把pH值调节到7.5，再经C18(Nucleosil)色谱提纯，用水乙腈(梯度)洗脱，即给出标题化合物(92毫克，39%)。NMR(DMSO-d6+AcOD-d4)1.15(m，6H);1.85(m，1H);2.5(m，1H)(underDMSO);2.77(m，1H);3.19(dd，1H);3.25-3.5(m，1H);3.8-4.2(m，3H);4.6(m，1H);4.7(m，1H);5.0-5.3(m，2H);7.15(s，1H);7.46(m，1H);7.67(m，1H);7.97(m，1H);8.24(m，1H).权利要求1.一种具有式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐或在体内可水解的酯；其中R1是1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；R2是氢或C1-4烷基R3是氢或C1-4烷基并且其中的噻吩环可进一步任意地被一个或两个选自下列的基团所取代卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基，三氟甲基、C1-4烷氧羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、磺酸、C1-4烷S(O)n-基，(其中的n值为0-2)C1-4烷酰胺基、C1-4烷酰-(N-C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-C1-4烷磺酰胺基；或者被连接在噻吩环的相邻两个碳原子上的四亚甲基所取代。2.一种权利要求1的化合物，其中的R1是1-羟乙基。3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中的R2是氢或甲基。4.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中的R2是甲基。5.一种权利要求1-4中任意一项中的化合物，其中的R3是氢。6.一种权利要求1-4中任意一项中的具有下式(Ⅳ)的化合物其中R3和噻吩环上的任意取代基的定义与权利要求1中的相同。7.一种权利要求6中的化合物，在其中的噻吩环上可任意地被卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羧基、羟基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、氨基、三氟甲基或四亚甲基所取代。8.一种权利要求6或7中的化合物，其中的R3是氢，并且噻吩环或者是未被进一步取代，或者是被一个选自甲基或羟基或四亚甲基的取代基所取代。9.一种权利要求1的化合物，它们是(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(3-羧基-2-(4，5，6，7)-四氢苯并[b]噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(3-羧基-4-甲基-2-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-5-噻吩基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-3-羟基-2-噻吩基氨基甲酰基)-吡咯烷-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-碳代青霉烯-3-羧酸;以及它们的药物上可接受的盐类。10.一种含有权利要求1至9的任何一项中的化合物的药物组合物和一种药物上可接受的载体。11.一种通过给需要治疗的患者服用抗菌有效剂量的式(Ⅰ)化合物来治疗感染的方法。12.一种制备权利要求1的化合物的方法，它包括把具有下式(Ⅴ)的化合物进行脱保护基的反应其中R2的定义与权利要求1中的相同;R10是一个R3基团(定义与权利要求1中的相同)或一个氨基保护基;R13是一个R1基团(定义与权利要求1中的相同)，保护的羟甲基或1-(保护的羟基)乙基;R11是氢或一个羧基保护基;R12是氢或一个氨基保护基，R18是羧基或一个保护的羧基，并且其中在噻吩环上的任意取代基的定义与权利要求1中的相同，并且是选择性地保护的;其中至少存在一个保护基;如果必需，还可进行下述后处理(ⅰ)形成药物上可接受的盐，(ⅱ)进行酯化以形成一种在体内可水解的酯。13.一种如在权利要求12中定义的具有式(Ⅴ)的化合物。14.一种制备权利要求1的化合物或权利要求12中式(Ⅴ)所定义的化合物的方法，它包括a)把具有下式(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物进行反应其中R2，R10，R11，R12，R13和R18的定义与权利要求12中的相同，噻吩环上任意的取代基的定义与权利要求12中的相同，并且L是一个离去基团，或者b)把具有下式Ⅷ的化合物进行环化反应其中R2，R10，R11，R12，R13和R18的定义与权利要求12中的相同，噻吩环上任意的取代基的定义与权利要求12中的相同，并且R14，R15和R16是独立地选自C1-6烷氧基，芳氧基，二-C1-6烷基氨基、二芳基氨基;或者R14-R16中的任意两个代表邻一亚苯基二氧基，或R14-R16中的一个是C1-4烷基，烯丙基，苄基或苯基，而另外两个基团是独立地选自C1-4烷基，三氟甲基或苯基，其中任意一个苯基上还可任意地取代着C1-3烷基或C1-3烷氧基;并且其中任何一个官能团都可任意地被保护，如果必需，还可进行下述后处理(ⅰ)除去保护基;(ⅱ)形成药物上可接受的盐;(ⅲ)酯化以形成在体内可水解的酯。15.一种如权利要求1中所定义的式(Ⅰ)化合物，是以非药物上可接受的盐的形式存在。16.一种权利要求14中定义的具有式(Ⅶ)或式(Ⅷ)的化合物。17.一种具有下式(Ⅸ)，(Ⅻ)或(ⅩⅣ)的化合物其中R2，R10-R13，R18的定义与权利要求12中的相同，并且R17是保护基。全文摘要本发明是关于青霉烯类抗生素，并提供一种具有上式(I)的化合物，及其可接受的盐或在体内可水解的酯。本发明也叙述了它们的制备方法，在它们的制备过程中涉及到的中间体，它们作为治疗药剂的应用以及包含它们的药物组合物。文档编号C07F9/568GK1077957SQ93102800公开日1993年11月3日 申请日期1993年3月26日 优先权日1992年3月26日发明者F·H·容 申请人:曾尼卡有限公司, 曾尼卡制药有限公司