具有心血管活性的喹唑酮的制作方法

专利名称：具有心血管活性的喹唑酮的制作方法技术领域：本发明涉及具有心血管活性的喹唑酮和含有它们的药物组合物。本发明化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构 式中Z是式 所示基团中的一个，其中氮原子直接与芳香环相连;R1和R2独立地为氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基;或R1与R2用碳原子相连在一起，形成5-7个碳原子的脂环基;R3是氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基， R6是氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基;OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，甲酰基，C2-C6脂酰基;CORd，COORd，CONRdRd′;Y是C2-C6烷撑基，环戊撑基，环己撑基，环庚撑基;Ra，Rb和Rc可相同或彼此不同，是氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基;Rd和Rd′除不是氢外，意义与Ra，Rb和Rc相同;Re是氢或C1-C5烷基，X是O或S。本发明也包括式(Ⅰ)化合物的药用盐，非对映异构体，对映体及它们的混合物。这里所说的烷基，优选指的是甲基，乙基丙基，异丙基，丁基，2-甲基丁基，戊基，3-甲基丁基，异戊基，己基和类似基团，而烷氧基优选选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，2-甲基丁氧基，叔丁氧基。C2-C6烷撑基链可以是直链或支链，为乙撑基，2-甲基乙撑基，1，3-丙撑基，1，4-丁撑基，2-乙基乙撑基，2-甲基丙撑基，1，5-戊撑基，2-乙基丙撑基，2-甲基丁撑基，1，6-已撑基，1-乙基-1-甲基丙撑基，3-甲基戊撑基及类似基团。US3908011公布了有抗心绞痛活性的6，7，8-三烷氧基-4-氨基喹唑啉，WO89/05808公布了有肌松作用的有机杂环的硝酸酯。本发明化合物具有心血管方面的活性。本发明化合物可根据如下通式1制备反应式1 式中Z，Y，R4和R5的意义同上，Hal为卤素，例如是氯、溴和碘。用常规卤化试剂，式(Ⅱ)化合物的游离羟基可被卤原子取代，例如氯化亚砜、氯化硫酰，三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、溴化硫酰等等。反应是在惰性有机溶剂中，温度由大约室温到反应混合物的回流温度间进行的。这样得到的式(Ⅲ)化合物，通过适当的方法引入-ONO2基团，变成式(Ⅰ)的所需产物，引入ONO2基例如在隋性有机溶剂如乙腈存在下用硝酸银处理。以式(Ⅲ)化合物计算，所用的硝酸银最好是摩尔过量，反应温度在反应混合物的沸腾温度到室温之间进行，在大约2-6小时时间内反应完全。然后按常规的方法得到所需的最终的式(Ⅰ)产物。另外，式(Ⅰ)化合物也可直接由式(Ⅱ)化合物与摩尔过量的三氟甲烷磺酸酐和硝酸四烷铵盐反应，开始温度为大约-60°-0℃。虽然三氟甲烷磺酸酐和硝酸四烷铵盐的用量对反应的进行不是很严格的，但以每摩尔起始的酸酐计，这些试剂最好用大约2或更多的摩尔当量。反应可在多种有机溶剂中进行，极性和非极性的均可。例如含有1-4个碳原子的卤代脂烃，苯，甲苯，环己烷，二噁烷，四氢呋喃，低碳脂酸的低碳烷酯，二-(C1-C4)烷醚、吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈和它们的混合物都可方便地使用。反应2小时后，温度升至大约25-50℃，并在此温度下反应大约1-4小时。然后按常规方法处理。相应于式(Ⅱ)化合物的式(Ⅱa)化合物，Z为 是氢，C1-C6烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6-脂酰基;式(Ⅱa)化合物可按反应式2制备。反应式2 化合物(Ⅳ)在乙酸酐或二氯亚砜或磷酰氯中于大约25°-100℃反应1-4小时，可得化合物(Ⅴ)。化合物(Ⅴ)与H2NYOH(Y的定义同前)在无溶剂或有惰性溶剂存在下，于大约30℃-130℃反应1-5小时，得到化合物(Ⅱa)，隋性溶剂例如苯，甲苯，硝基苯，卤代脂烃，四氢呋喃，四氢吡喃，二甲基甲酰胺。尤其是式(Ⅱa)化合物中R3是氢，Y的定义与式(Ⅰ)同时可按反应式3制备。反应式3 磷氨基苯甲酰胺(Ⅵ)，式中R6为氢，在无溶剂存在下，温度大约为50°-140℃与原甲酸三乙酯反应大约4-12小时缩合。相当时式(Ⅲ)化合物的式(Ⅲc)化合物(式中Z为 ，R1定义同前，但不包括C5-C7环烷基，R2为氢，R6选自CORa，COORd，CONRaRb)按如下反应式制备。反应式4 式中Y及Hal的定义同前，R4和R5的定义同反应式1，但基团 ＝NRa,-N＝CHNRaRb， ，-N=CH-ph除外。化合物(Ⅲa)转变成(Ⅲb)，或用硼氢化物如硼氢化钠，氰代硼氢化钠，硼氢化钾于醇性溶剂如甲醇，乙醇在温度为0°-70℃反应大约2-8小时，或用氢化方法在醇性溶剂如甲醇或乙醇，在酸的存在下如三氟乙酸，乙酸，用pd/c。pt/c，ptO2为催化剂在室温下压力为大约1-5atm反应5-72小时。化合物(Ⅲb)的酰化用酰卤，羧酸酐，卤素取代的碳酸酯，二取代的胺甲酰卤在惰性溶剂中如卤代烃，四氢呋喃，在碱的存在下如三乙胺，吡啶或在两相系统中如卤代烃和无机碱(如NaOH，KOH，Na2CO3)的水溶液，于温度大约为0°-50℃反应2-10小时。化合物(Ⅱb)相当于式(Ⅱ)中Z为 化合物，R6是氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，酯，酰胺，腈，R1，R2和Y的定义同式(Ⅰ)，式(Ⅱb)可按反应式5制备。反应式5 化合物(Ⅱb)由适当取代的邻氨基苯甲酰胺(Ⅵ)在稀酸中与羰基化合物反应而获得(The Chemistry of Heterocyclic，Compounds，Vol.25，P.392-393，Interscience出版社(1967))。化合物(Ⅱc)相当于式(Ⅱ)中Z为 化合物，X为S，R6的定义同反应式5，R4，R5和Y的定义同式(Ⅰ)，可由邻氨基苯甲酰胺开始，然后在若R6是氢，可转变成式(Ⅱd)的化合物，即式(Ⅱ)中Z为 的化合物，R3为卤素，-SRa， ;若R3是卤素或-SH，(Ⅱc)可转变为(Ⅱe)，(Ⅱe)中的R3定义与式(Ⅰ)同，但氢，卤素和含硫基团除外。反应按反应式6进行。反应式6 该化合物(Ⅱc)可由邻氨基苯甲酰胺(Ⅵ)与CSz在醇溶剂和无机碱如NaOH，KOH中于温度大约为25°-100℃进行缩合反应而获得，或者与硫代羰基二咪唑在隋性溶剂如苯、四氢呋喃、卤代烃中、于温度大约为0°-50°缩合大约1-5小时而得到。(Ⅱd)中R3为Cl的化合物由化合物(Ⅱe)与卤化试剂如氯、溴、氯化亚砜反应，反应在溶剂如卤代烃、冰乙酸中进行。(Ⅱd)中R3＝Cl，R4＝R5＝H的化合物可按The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol.25，P.244-245，Interscience publishers(1967)中所述的方法获得。(Ⅱd)中R3为SRa， ，的化合物的获得是用卤代烷烷基化(Ⅱc)化合物，是在无机碱如K2CO3，或金属氢化物如NaH，KH存在下于非质子偶极溶剂如丙酮或二甲基甲酰胺中进行，或者另外用酰卤，羧酸酐，卤代烷基或芳基碳酸酯，二烷基或二芳基氨甲酰卤进行碱化，反应是在惰性溶剂如苯，甲苯、卤代烃、四氢呋喃于有机碱如三乙胺、吡啶存在下进行，或在卤代烃和无机碱如NaOH，KOH，Na2CO3的水溶液构成的两相系统中进行。最后，式(Ⅱc)化合物(X＝O，R4，R5，R6和Y的定义同式(Ⅰ))可 邻氨基苯甲酰胺(Ⅵ)用卤代烷基或芳基碳酸酯处理生成化合物(Ⅶ)，后者用无机碱如NaOH，KOH处理，在醇溶剂如甲醇、乙醇于温度大约为20°-100℃反应大约1-10小时，生成化合物(Ⅱc)。如前所提及，本发明化合物具有心血管作用，尤其表现有离体显著的血管扩张性质和动物显著的抗心绞痛作用。这些有利的生物学性质伴有可忽略的降血压作用，而这种副作用是在已知用于治疗的硝基衍生物中是显著的。因此，本发明化合物可以认为是具有特异的抗心绞痛作用的潜在的药物。它们也证明有抗心律失常作用，这又是一有利的性质，因为心绞痛病往往多少伴有明显的心律失常。离体血管扩张作用用家兔主动脉条评价扩张血管作用(VSRL)，先用去甲肾上腺素使其收缩，再按K.Murakami等于Eur.J.Pharmacol.，141，195，1987叙述的方法试验。确定IC50，即使主动脉条收缩作用受50%抑制的受试有效物质的μmol/l浓度。表1报告了本发明中一些有代表性化合物的结果表1化合物 IC50(μmol/l)ITF 1427 2.8ITF 1428 0.078ITF 1437 0.19在体抗心绞痛作用按照M.Leitold等Arzneim.Forsch.36，1454，1986叙述的方法用体重为350-400g麻醉的Sprague Dawley大鼠评价在体的抗心绞痛作用。受试动物静脉注射Arg-血管加压素1国际单位/kg或3mg/kg，可诱发可重复的冠状动脉痉挛，用心电图可证明T波的宽度增加了。静脉注射以4种逐增剂量的本发明化合物，是在给Arg-血管加压素1小时之前注射的。抗心绞痛作用以ED50表示，即T-波与对照相比抑制其50%的增加量的剂量。下述实施例2的化合物作为一个实例，证明其ED50为0.18mg/kg。本发明也涉及这些新化合物作为抗心绞痛药物的用途，涉及它们在所有工业上可用的各方面以及用于制备药物组合物。这些药物组合物的实例有片剂，糖衣片剂，糖浆及安瓿剂，后者既可口服也可肌肉或静脉注射。组合物中可含单一有效成分或与药剂学常规用的载体和赋形剂合用。用于治疗心绞痛的活性成分的剂量根据所用化合物的特性和为使患者在24小时内获得最有效治疗效果时所选择的剂量，可以有较宽的范围。下面的实施例进一步说明本发明内容。H-NMR谱在Varian Gemini200核磁仪上于DMSO中测定;13C-NMR在Varian Gemini200核磁仪上测定，用DMSO在39.5ppm的峰作为参比峰。实施例1A.N-(2-羟乙基)邻氨基苯甲酰胺29g(0.191moles)邻氨基苯甲酸甲酯与100ml(1.66moles)乙醇胺的混合物加热到170℃，并保持此温度直至生成的甲醇完全蒸出。反应混合物冷至室温，用二氯甲烷溶解，饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发。得到25g本标题化合物，为油状物，可直接用于下步反应。B.3-(2′-羟乙基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮1A项制备的产物25g(0.138moles)与127ml(0.763moles)原甲酸三乙酯的混合物加热到130℃，8小时。得到的溶液冷却后，沉淀出本标题产物8g，mp.120-122℃(正己烷)。C.3-(2′-氯乙基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮1B项制备得到的产物7.7g(0.040moles)溶于250ml氯仿中，溶液冷至0℃，滴加入3.57ml(0.048moles)氯化亚砜，溶液于70℃加热5小时，然后用水洗，硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，得6g本标题产物，mp.122-123℃(乙酸乙酯)。D.3-(2′-硝基氧乙基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮1C项得到的产物5.2g(0.025moles)溶于100ml乙腈中，向此溶液中加入12.8g(0.075moles)硝酸银。混合物于85℃加热10小时。冷后，滤除生成的盐，蒸除溶剂。得到的粗产物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，得4.4g本标题产物。mp.109-110℃(己烷)。1HNMR(DMSO)(200 MHz)δs，1H，11.53;dd，1H，7.91;dt，1H，7.65;t，1H，7.19;d，1H，7.17;m，2H，4.76;m，2H，4.29.13CNMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm162.34;150.42;139.66;135.36;127.62;122.82;115.44;113.80;71.17;37.76.实施例2A.3-甲基-1，3-苯并噁嗪-4-酮N-乙酰基邻氨基苯甲酸15g(0.083moles)于100ml乙酸酐的溶液于130℃加热1小时。混合物蒸发至干得13.5g本标题产物，可直接用于下步反应。B.3-(2′-羟乙基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮2A项制备的产物13.5g(0.083moles)于170ml(2.83moles)乙醇胺的溶液，于130℃加热2小时。将生成的混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的粗产物用乙酸乙酯结晶，得8.5g本标题产物，mp.155-157℃。C.3-(2′-氯乙基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮2B项制备的产物7.5g(0.036moles)按1C项所述方法得本标题产物4.7g，mp.130-131℃(己烷)。D.3-(2′-硝基氧乙基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮2C项制备的产物4.3g(0.019moles)按1D项所述方法得本标题产物3.7g，mp.102-104℃(己烷)。1HNMR(DMSO)(200MHz)δdd，1H，8.11;dt，1H，7.82;d，1H，7.60;t，1H，7.50;t，2H，4.88;t，2H，4.47;s，3H，2.63.13CNMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm161.79;155.09;147.27;134.76;126.80;126.65;126.46;120.05;71.22;41.62.实施例3A.N-(2-乙氧羰基氧乙基)-2′-乙氧胺甲酰基苯甲酰胺N-(2-羟乙基)邻氨基苯甲酰胺25g(0.1387moles)于125ml氯代甲酸-乙酯的溶液于0℃下缓慢加入36ml三乙胺(0.2774moles)。反应混合物加热回流8小时，然后蒸发至干。得到的粗产物用水处理，乙酸乙酯萃取。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到43g本标题产物，为油状物，可直接用于下一步。B.3-(2′-羟乙基)-喹唑啉-2，4-二酮3A产物43g(0.1387moles)和氢氧化钾16g(0.2774moles)于350ml乙醇中加热回流3小时。蒸除溶剂，得到粗产物用水溶解，加乙酸调节pH到大约7，滤集得到的固体，水洗，干后得5.5g本标题产物，mp.247-249℃(水)。C.3-(2′-硝基氧乙基)-喹唑啉-2，4-二酮3B项制备的化合物4.7g(24.7mmoles)和硝酸四丁铵盐15g(49.42mmoles)于二氯甲烷140ml，二甲基甲酰胺140ml和吡啶4ml的溶液，冷却到-50℃，滴加入三氟甲烷磺酸酐8ml(49.42mmoles)于94ml二氯甲烷的溶液。于此温度下将反应混合物搅拌15分钟，升至室温，室温搅拌30分钟，然后用水、0.5%盐酸水溶液，5%碳酸氢钠水溶液和再用水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂后，得到的粗品用硅胶柱纯化，得1.6g本标题化合物，mp.192-193℃(乙酸乙酯)。1HNMR(DMSO)(200 MHz)δs，1H，8.41;dd，1H，8.18;dt，1H，7.86;d，1H，7.71;t，1H，7.58;t，2H，4.89;t，2H，4.40.13CNMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm160.70;148.13(2);134.75;127.49;127.43;126.35;121.72;71.40;43.60.实施例41-乙酰基-3-(2′-硝基氧乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-酮A.1-乙酰基-3-(2′-氯乙基)1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-酮按照实施例1C所述制备的3-(2′-氯乙基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮8.6g(0.412mmoles)于300ml乙醇和1.5ml三氟乙酸的溶液中加入10%钯碳860mg。室温下氢化，于2atm反应24小时，滤除催化剂，蒸发溶剂。粗产物溶于200ml四氢呋喃和30ml吡啶中，然后于0℃下慢慢加入乙酰氯29.3ml(0.338moles)。室温下搅拌反应混合物4小时，再于0℃下加入15ml吡啶和15ml乙酰氯(0.1731moles)，室温搅拌此混合物过夜。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用1M盐酸溶液洗液，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得本标题产物10.5g，可直接用于下步。B.1-乙酰基-3-(2′-硝基氧乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-酮4A得到产物6.3g(0.0251moles)和硝酸银8.4g于乙腈140ml的溶液加热回流2小时。冷后，滤除生成的盐，蒸发溶剂。得到的粗产物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得6.5g粗产物，经硅胶柱层析，乙酸乙酯/己烷3∶2为洗脱剂，得到4.5g本标题产物，mp.85-86℃(己烷)。1H-NMR(DMSO)(200 MHz)δd，1H，7.90;m，2H，7.69-7.57;t，1H，7.38;s，2H，5.23;t，2H，4.73;t，2H，3.99;s，3H，2.30.13C-NMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm169.29;162.77;140.43;132.58;127.98;125.87;123.91;123.54;71.60;58.33;42.42;22.38.权利要求1.通式(Ⅰ)化合物，其药用盐，以及非对映异构体，对映体及其混合物式中Z是式基团中的一个，其中氮原子直接与芳香环相连；R1和R2独立为氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基；或R1与R2用碳原子相连在一起，形成5-7个碳原子的脂环基；R3是氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任选1或2个独立选自下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基；或R1与R2用碳原子相连在一起，形成5-7个碳原子的脂环基；R3是氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任选1或2个独立选自下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6-脂酰基；或R6是氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基CORd，COORd，CONRdRd′；Y是C2-C6烷撑基，环戊撑基，环已撑基，环庚撑基；Ra，Rb和Rc可相同或彼此不同，是氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6-烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基；Rd和Rd′除不是氢外，意义与Ra，Rb和Rc相同；Re是氢或C1-C5烷基；X是O或S。2.含有治疗有效量的权利要求1的至少1个化合物与药用载体混合而成的药物组合物。3.权利要求1的化合物以制备治疗抗心绞痛的药剂。4.按照权利要求1的化合物作为抗心绞痛药物的用途。全文摘要式(I)化合物、及其药用盐、制备方法和作为抗心绞痛药物的用途。文档编号C07D239/90GK1078465SQ9310423公开日1993年11月17日 申请日期1993年4月15日 优先权日1992年4月17日发明者A·萨拉, F·本那迪尼, G·伯托里尼, G·多纳, G·格罗莫, S·利瓦伊 申请人:伊塔尔法马科联合股份公司