对位取代的苄胺及含它们的药物组合物的制作方法

专利名称：对位取代的苄胺及含它们的药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及式Ⅰ的对位取代的苄胺类化合物和由它们制得的药物组合物 式中W是羰基或一个单键，R1是低级烷基，R2是具有5-20、优选6-18、特别是8-18个碳原子且可以是直链或支链的烷基，它还可以含有1-3个双键，可以在链中结合有或作为取代基含有具有3-7、优选5-6个碳原子的饱和环，并且可以被1-3、优选1个芳香环取代以及可以含有硫或氧原子，X是OR3或NR4R5，其中R3是一低级烷基氨基羰基或二低级烷基氨基羰基，优选为低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基或氢，R4是低级烷基或氢，R5是氢、氨基羰基、一低级烷基氨基羰基或二低级烷基氨基羰基，优选为低级烷基、低级烷基羰基或低级烷氧基羰基，Y是氢或甲基。低级烷基是指C1-5、优选C1-3烷基。相似的化合物虽然没有治疗作用，但公开在B.Loubinoux等人，TetrahedronLetters30，(1989)1939-1942和J.Griffiths等人J.Appl.Chem.Biotechnol.27(1977)558-564.00中。适当时，可将本发明的式Ⅰ化合物用生理上可耐受的酸转化成它们的酸加成盐。合适的生理上可耐受的有机酸和无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它酸参见FortschrittederArzneimittelforschung，Vol.10，pp.224及以后各页，BirkhaeuserVerlag，BasleandStuttgart，1966。上述酸加成盐通常按常规方法通过在有机溶剂例如低级醇如甲醇、乙醇或丙醇、醚如甲基叔丁基醚(MTB)、酮如丙酮或甲乙酮或酯如乙酸乙酯中通过将所述游离碱或其溶液与适当的酸或其溶液混合来制备。也可以用所述溶剂的混合物来改善结晶。还可以通过将所述游离碱溶于所述酸的水溶液中来制备药学上可接受的本发明化合物Ⅰ的酸加成化合物的水溶液。本发明化合物适用于控制疾病，特别是治疗心血管疾病和真菌感染。它们可按常规口服或非经胃肠道(皮下、经皮、静脉内、肌内、腹膜内)给药。也可以通过鼻腔吸入或喷雾给药。剂量取决于病人的年龄、状况和体重以及给药方法。通常，活性物质的日剂量就每个病人每天口服而言约为10-1000mg，就每个病人每天经非胃肠道给药而言约为1-500mg。所述的新化合物可以常规的固体或液体药物形式使用，例如未包衣或(薄膜)包衣的片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、栓剂、溶液或喷雾剂。它们可按常规方法制备。为此目的，可将活性物质与常规的药物助剂如片剂粘结剂、填料、防腐剂、片剂崩解剂、流动性调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、延迟剂、抗氧剂和/或抛射剂气体一起加工(参见H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以这种方式得到的形式通常含有1-99重量)的活性物质。式Ⅰ化合物可以例如如下列反应式所示的那样制备 Ra和Rb各自为C1-3烷基;Y、R1、R2、R3、R4和R5在式1-21中具有与在式Ⅰ中的同样的意义;PG是保护基，例如，在Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Vol.6/1b，pp.735-784中所述的保护基。反应1.)当Y是氢时，式Ⅰ的苄胺是已知的。它们可例如通过与醛或酮的还原性键合而转化成式2化合物。醛或酮的还原性胺化方法通常是已知的，描述在例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Vol.4/1b，pp.355-364和Vol.4/1c，pp.427-457中。所述还原反应可以用复合金属氢化物如NaBH4或NaCNBH3进行或通过催化氢化进行。需要的话可以通过加入路易斯酸如氯化锌或通过加入催化量或等摩尔量的酸如乙酸来活化羰基组分。其中Y是甲基的式1的苄胺可以例如通过4-羟基-3-甲基苯甲醛与低级烷基胺进行还原性胺化来合成。式3化合物可以通过用适当的烷基囟化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硫酸酯或其它烷化剂烷基化或通过用适当的酰氯或酸酐酰化或通过与适当的氯甲酸酯、氯甲酰胺或与例如异氰酸酯(Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie，Vol.E4，pp.64-97，154-155，181-189)按常规方法反应来制备。反应2.)为了制备式8和9的酰胺，通过常规方法将市售4-羟基苯甲醛或4-羟基-3-甲基苯甲醛4的羟基保护起来。醛5可以通过例如按常规方法用适当的烷基胺进行还原性胺化而转化成苄胺6。然后化合物6可以通过例如按常规方法与酰氯反应而转化成式7的酰胺。脱除保护基后形成了式8化合物，该化合物可以如反应1.)所述的那样继续反应，得到式9化合物。反应3.)市售的4-硝基苯甲醛可以通过例如相似于化合物5转化成化合物6的还原性胺化方法转化成式11苄胺。一些式11的苄胺已经是已知的(例如对于R1＝CH3)。然后式11化合物可以按相似于反应1.)中的化合物1的方法与适当的醛或酮还原性键合，得到式12的苄胺。通过按常规方法例如参见J.March“AdvancedorganicChemistry”，WileyInterscience(1985)，p.396中的方法还原市售的4-硝基-3-甲基苯甲酰氯得到4-硝基-3-甲基苯甲醛。另一种得到化合物12的方法是用适当的烷基囟化物、甲苯磺酸酯等对化合物11进行烷基化。可以通过如在Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemieVol.11/1，pp.360-473)中所述的常规方法将硝基还原成氨基。合适的还原方法有例如催化氢化、用碱性金属如铁、锌或锡还原或用肼或连二亚硫酸盐还原。可以通过例如用醛或酮进行还原性键合将式13化合物的氨基转化成一烷基氨基(R4＝低级烷基)，后者可以象化合物13那样进一步用适当的酰氯或酸酐化或通过与适当的氯甲酸酯、氯甲酰胺或异氰酸酯(Houben-Weyl.Methoden der organischen Chemie，Vol.E4，pp.154-155，335-367)按常规方法反应或用适当的烷基囟化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硫酸酯或其它烷化剂烷基化，得到式14化合物。使式11的苄胺与酰氯按常规方法反应以及如对将化合物12转化成化合物13所述的那样还原式15化合物，得到了式16的酰胺。后者可以如前文中将化合物13转化成化合物14时所述的那样进一步反应，得到式17化合物。反应4.)式20和21的对位二烷基氨基苄胺也可以从市售的对位二烷基氨基苯甲醛18合成。如在反应2.)中所述，例如，可以先用适当的烷基胺进行还原性胺化，随后通过与适当的酰氯反应得到式21化合物，或与适当的醛或酮进行还原性键合得到式20化合物。实施例1对羟基苄基(甲基)-6，10-二甲基-5-十一烯-2-基胺将7g(0.051mol)对羟基苄基甲基胺、10g(0.051mol)6，10-二甲基-5-十一烯-2-酮、7.7g(0.056mol)氯化锌和1大匙分子筛(3 )在150ml无水甲醇中于室温下搅拌2.5小时。然后缓慢地滴加3.5g(0.062mol)基硼氢化钠在70ml无水甲醇中的溶液，并将混合在室温下搅拌过夜。抽滤滤掉分子筛，浓缩滤液，向残留物中加入氨水，混合物用MTB提取三次。用硫酸镁干燥有机相，浓缩，通过硅胶层析(流动相二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化残留物。得到6.6g无色油状的上述中间体(＝41%)。IR数据[cm-1]3260，2955，2929，2868，1613，1514，1460，1258，891。实施例2对乙酰氧基苄基(甲基)-6，10-二甲基-5-十一烯-2-基胺将3.3g(0.0104mol)对羟基苄基(甲基)-6，10-二甲基-5-十一烯-2-基胺、6ml三乙胺和4ml乙酐在50ml二氯甲烷中于室温下搅拌24小时。然后依次用水、稀盐酸和稀氢氧化钠溶液洗涤二氯甲烷相，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(流动相环己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化残留物，得到2.1g无色油状的上述最终产物(＝58%)。IR数据[cm-1]2957，2930，2870，1766，1505，1367，1213，1192，1162。实施例3对氨基苄基(甲基)-6，10-二甲基-2-十一烷基胺a)如在1.a)中所述那样从对硝基苄基甲基胺和6，10-二甲基-2-十一烷酮合成对硝基苄基(甲基)-6，10-二甲基-2-十一烷基胺。b)将2g(0.00575mol)硝基化合物溶于10ml冰乙酸和2ml盐酸(10%浓度)中，加热至90℃。向该溶液中一点一点地加入1.3g(0.020mol)锌粉，将混合物在90℃搅拌20分钟，然后冷却。用水稀释混合物，用氢氧化钠溶液碱化，抽滤除去氢氧化锌，水相用MTB提取三次，用硫酸镁干燥有机相，浓缩，得到1.7g(＝93%)，黄色油状的最终产物。IR数据[cm-1]3360，3205，2954，2926，2867，1621，1516，1462，1377，1366，1274。下表中所列实例按相似方法制备。实施例23对乙酰氨基苄基(甲基)-6，10-二甲基-2-十一烷基胺a)对乙酰氨基苄基甲基胺可以如WilliamJ.Dunn，M.J.Greenberg，J.Pharm.Sci66(1977)1416-1419中所述的那样从市售对乙酰氨基苯甲醛和甲胺制备。b)如在1a)中所述的那样，通过从23.a)得到的胺与6，10-二甲基-2-十一烷酮反应合成对乙酰氨基苄基(甲基)-6，10-二甲基-2-十一烷基胺。IR数据[cm-1]3310，3270，2955，2927，2867，1664，1606，1542，1513，1408，1368，1316。实施例24如实施例23所述那样制备对乙酰氨基苄基(甲基)-1-十二烯-2-基胺。 IR数据[cm-1]3310，3270，2959，2926，1664，1606，1542，1513，1408，1369，131权利要求1.式Ⅰ的对位取代的苄胺及其与生理上可耐受的酸的加成盐，式中W是羰基或一个单键，R1是低级烷基，R2是具有5-20个碳原子、可以是直链或支链并可以含有1-3个双键的烷基，此外还可以在链中结合有或作为取代基含有具有3-7个碳的饱和环，并且可以被一个或多个芳香环取代以及可以含有硫或氧原子，X是OR3或NR4R5，其中R3是低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、一低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基或氢，R4是低级烷基或氢，R5是氢、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、一低级烷基氨基羰基或二低级烷基氨基羰基，Y是氢或甲基。2.一种供口服的药物，除了含常规的药物助剂外，就每单剂量而言，它含有10-1000mg权利要求1中所要求保护的式Ⅰ化合物作为活性物质。3.一种供非经胃肠道给药的药物，除了含常规的药物助剂外，就每单剂量而言，它含有1-500mg权利要求1中所要求保护的式Ⅰ化合物作为活性物质。4.一种治疗心血管疾病的药物，它除了含有常规的药物助剂外，还含有权利要求1中所要求保护的式Ⅰ化合物作为活性物质。5.一种抗真菌剂，它除了含有常规的药物助剂外，还含有权利要求1中所要求保护的式Ⅰ化合物作为活性物质。6.权利要求1所要求保护的式Ⅰ化合物用于生产治疗心血管疾病的药物的应用。7.权利要求1所要求保护的式Ⅰ化合物用于生产治疗真菌性疾病的药物的应用。全文摘要式I的对位取代的苄胺及其与生理上可耐受的酸的加成盐，它们被用作药物。式I中各基团的定义同说明书中。文档编号C07C219/28GK1084504SQ93106150公开日1994年3月30日 申请日期1993年5月22日 优先权日1992年5月22日发明者B·海伦达尔, F·勒尔, M·拉沙克, M·哈夫纳 申请人:Basf公司