制备芳基哌嗪基-杂环化合物的方法

专利名称：制备芳基哌嗪基-杂环化合物的方法技术领域：本发明涉及制备芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-杂环化合物，及其可药用的酸加成盐的新方法。美国专利4，831，031指出，芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-杂环化合物，可以通过N-芳基哌嗪与稠合的双环化合物的反应进行制备。此偶联反应一般是在极性溶剂(如低级醇、二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮)中，并在弱碱存在下进行的，此反应优选在还有催化量的碘化钠和象碳酸钠这样的盐酸中和剂存在下进行。Yevichetal.，J.Med.Chem.，29，No.3，pp.359-369(1986)，涉及一种制备1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-和(1，2-苯并异噁唑-3-基)哌嗪衍生物的方法。公开了几种反应路线，包括在游离碱中进行偶联的反应路线。这里引用的所有文献，包括上述文献在内，全部并入本申请中。本发明涉及一种进行哌嗪衍生物和烷基卤衍生物的偶联反应的新的有用方法，这种方法得到的芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-杂环化合物的产率高于已知方法。在本发明中，偶联反应是在水中进行的。这种在水溶液中进行的偶联方法不仅更加有效，而且环境污染也低得多，因为省却了有机溶剂的操作和处理。此方法并未显示出有副产物的形成，也不需要特别的分离步骤，如萃取、蒸馏和重结晶。本发明涉及制备下式化合物及其可药用酸加成盐的新方法 其中Ar是任选地被1-4个取代基取代的萘基，这些取代基独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基;喹啉基;异喹啉基;6-羟基-8-喹啉基;苯并异噻唑基及其氧化物或二氧化物，它们都可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基;苯并噻唑基;苯并噻二唑基;苯并三唑基;苯并噁唑基;苯并噁唑酮基;吲哚基;任选被一或二个氟取代的2，3-二氢化茚基;任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基;以及2，3-二氮杂萘基;n为1或2;X和Y与它们所连接的苯基一起形成一个环体系，此环体系选自喹啉基、2-羟基喹啉基、苯并噻唑基、2-氨基苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、2-羟基吲唑基、吲哚基、螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚基]、以及羟吲哚基;其中所述环体系可以任选地被一个到三个独立地选自(C1-C3)烷基的取代基取代，或被一个选自下列基团的取代基取代氯、氟、苯并噁唑基、2-氨基苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、2-氨基苯并噁唑啉基、苯并噻唑酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并三唑基、以及任选被一个氯或氟取代的苯基;此方法包括在含有用以中和氢卤酸的试剂的水中，使式Ⅱ的哌嗪与式Ⅲ的含烷基卤化合物反应 其中Z为氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯;n′是0或1;Ar的定义如上所述 其中n、X和Y的定义如上所述，而Hal为氟、氯、溴或碘，在适于进行所述哌嗪和所述含烷基卤化合物的偶联反应的条件下，加热此反应混合物，如果需要的话，制备相应的可药用酸加成盐。优选使用过量的试剂中和氢卤酸，并将混合物加热到回流温度左右。特别优选的是，使式Ⅰ化合物与盐酸水溶液反应，形成盐酸盐-水合物。在萘基和羟吲哚基上的任选取代，可以分别发生在萘基和羟吲哚基的任何一个环上。这种取代的例子有6-氟萘基、4-甲氧基萘基、1-乙基羟吲哚基和6-氟羟吲哚基。在2，3-二氟化茚基上任选的取代发生在2，3-二氢化茚基的饱和环上。羟吲哚基被(C1-C3)烷基的优选取代是被1-3个亚甲基或一个乙基的取代。在本发明方法中使用的优选化合物是n等于1的化合物、X和Y与它们连接的苯基一起形成羟吲哚基的化合物、Ar为萘基或苯并异噻唑基的化合物、以及n′为1的化合物。可以根据本发明制备的具体优选化合物是5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的盐酸盐-水合物。一般来讲，本发明的方法在中和试剂的存在下进行，中和试剂的例子有碱类，包括但不限于象碳酸钠或碳酸钾这样的碱金属或碱土金属碳酸盐;象碳酸氢钠这样的碳酸氢盐;氢化物以及象三乙基胺或二异丙基乙基胺这样的三级胺。不论哌嗪还是含有烷基卤的化合物，在这里均称作作用物。为达到本发明的目的，这些作用物可以以等摩尔量存在，或者其中一种作用物过量。在一优选具体方案中，本发明的方法包括使用约1-5摩尔当量的中和试剂(按未过量的作用物计)和约3-10倍体积的水(按未过量作用物的重量例如克计)。在一更加优选的具体方案中，本发明方法包括使用大约2-3摩尔当量的中和试剂(按未过量作用物计)和大约5倍体积的水(按未过量作用物的重量例如克计。在进一步的优选具体方案中，中和试剂是碳酸钠。将哌嗪衍生物和烷基卤衍生物混合，并加热足够长的时间以使反应进行，一般至少需要约8-12小时，优选至少10-12小时。反应一般在约80-100℃的温度下进行，优选在包含溶剂在内的反应混合物的回流温度下进行。此回流温度一般约为100℃。反应瓶一般冷却至大约室温(20-25℃)或低于室温，但不能冷至冰冻状态，将产品滤出。此反应未显示有副产物形成。式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐可以用惯用方法进行制备，即通过用约1个化学当量的可药用酸处理游离碱(Ⅰ)的溶液或悬浮液。采用习用的浓缩和重结晶技术来分离这些盐类。适宜的酸的实例有乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸)、及相关酸类。一水合物可以通过将无水5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与盐酸的水溶液反应进行制备。此反应一般在约室温至100℃的温度下进行，通常在约60℃-65℃下进行。根据反应温度和其它条件的不同，反应时间一般在约2小时至约48小时之间，方便的是在约3-24小时之间。反应液中盐酸的浓度范围约为0.3-3.0M，优选为0.7M。利用本发明方法制备的化合物的精神抑制活性，使这些化合物可用于治疗人的精神病。例如，这些化合物可用于治疗精神分裂型的精神病，尤其是，此类化合物可用于消除或改善精神病患者的诸如焦虑、激动、过度攻击行为、紧张、以及社交或情绪孤僻等症状。式Ⅰ的精神抑制化合物及其可药用盐类(以后也称为“活性化合物”)可以单独给予人体，或者优选地，按照药学上的常规做法，使其与可药用的载体或稀释剂混合，以药物组合物的形式给药。化合物可以通过口服或者非经肠道的方式给药。非经肠道的给药方式尤其包括静脉内和肌内给药。此外，在含有活性化合物的的药物组合物中，活性成分与载体的重量比范围一般是1∶6到2∶1，优选1∶4到1∶1。但是，在任何特定情况下，所选比例将依据诸如活性成分的溶解性、预期的剂量以及给药的具体途径而定。对于活性化合物的口服使用来说，此化合物可以(例如)以片剂或胶囊剂的形式给药，或者以水溶液或悬浮液形式给药。在供口服的片剂中，可以使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，而且也可以加入象硬脂酸镁这样的润滑剂。对于以胶囊形式口服给药来说，有用的稀释剂是乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水悬浮溶液时，活性成分可以与乳化剂和助悬剂混合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或芳香剂。对于肌内和静脉内使用来说，可以制备活性成分的无菌溶液。而且溶液的pH值应该适当进行调节和缓冲。对于静脉内使用来说，应该控制溶质的总浓度，以使得到的制备物是等渗的。当活性化合物准备用于治疗人体的精神病时，日剂量一般应由处方医生来决定。而且，所用剂量还将依据每个患者的年龄、体重和反应，以及患者病情的严重程度而有所不同。但是，在多数情况下，治疗精神病的有效剂量为每天5-500mg，优选50-200mg，而且任选50-100mg，以单次或分次剂量以口服或非经肠道方式给药。在某些情况下，可能有必要使用这些范围以外的剂量。仅为进一步说明而提供下述实施例。实施例15-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐向一洁净的12升三颈圆底烧瓶中，加入500g(2.28摩尔)3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑;525g(2.28摩尔)2-氯乙基-6-氯羟吲哚;535g(5.05摩尔)碳酸钠和2.54升水。混合上述原料，在100℃回流过夜，即回流至少约9-12小时。(因为此混合物在回流4小时后开始冒出气泡，所以需留有足够的液面上空间。)在大约16小时以后，将回流的烧瓶冷却至室温，即一般约在20-25℃，将混合物搅拌约1小时，然后进行过滤。回收到863g褐色的游离碱(91%重量产率)。高压液相色谱(HPLC)分析显示出此产品未经纯化时的纯度为94.5%。此游离碱产物可以利用质子核磁共振谱、薄层色谱、以及熔点(即m.p.218-220℃)进行鉴定。然后将此游离碱转化为盐酸盐，并以86%重量产率分离得到，利用质子核磁共振谱、薄层色谱、低分辨质谱、高压液相色谱以及熔点(即m.p.＞300℃)进行鉴定。MS(%)488(1)，256(4)，232(100)，177(15);元素分析C21H21CIN4·OS·HCl·H2OC 52.50，H 4.71，N 11.39.实测值C 52.83，H 4.93，N 11.42。此产品与分析标准物对照，纯度为99.5%。实施例25-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备在氮气气氛中，向-20加仑的搪瓷罐中，加入33.5升水和9.4千克碳酸钠(浓稠的，89.1摩尔，3.4当量)。所得混合物进行搅拌，得到一种溶液。向此溶液中加入6.4千克2-氯乙基-6-氯羟吲哚(27.8摩尔，1.06当量)，然后加入6.7千克3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(26.2摩尔，1.0当量)。将上述溶液搅拌，并加热至回流(100℃)。11小时后，对此反应取样进行高压液相色谱(HPLC)分析。再继续回流2小时，然后将反应冷却至25℃，所得浆液继续搅拌1小时。对产品进行观察发现，它基本没有浆块和胶状物质。在直径为30英寸的Lapp上过滤收集产物。将14升水洗涤液加入罐中，冷却至12℃，然后用于洗涤产品。将滤饼尽可能吸干，然后将产品与40升异丙醇一起再送回罐中。将其冷却，然后搅拌2小时，过滤收集产品。滤饼用13.4升新鲜异丙醇洗涤，然后于30-40℃下真空干燥。干燥后，得到17.3千克标题化合物。因为在粗产物中存在一些残余的碳酸盐，而使其产率超过理论重量产率。实施例35-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的重结晶向一洁净而且干燥的100加仑搪瓷罐中，加入9.0千克实施例2的产品和86加仑四氢呋喃。将此浆液加热至回流并保持1小时。此混浊液通过预涂了助滤剂并衬有Fulflo滤膜的直径为14英寸的滤器，过滤到放在低处的洁净、干燥、无规格(specfree)的搪瓷罐中。此批溶液经真空蒸馏进行浓缩。在上边的罐中再将8.3千克实施例2中的产品溶于83加仑四氢呋喃中，将其过滤到下边的罐中。罐的衬里和滤器用10加仑四氢呋喃洗涤。此批溶液浓缩至约22加仑，然后冷却至5℃，并搅拌1小时。在无规格条件下，通过在直径为30英寸的Lapp上过滤收集产品。然后将20加仑新鲜的无规格异丙醇在罐中冷却，并用于洗涤产品的滤饼。收集产品并在45℃进行减压干燥;得到9.05千克产品(偶联和重结晶的产率为83.8%)。产品的核磁共振谱数据与标准谱相吻合，经HPLC分析表明它具有正确的保留时间，纯度为99.7%。实施例45-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备向250ml烧瓶中加入25ml水和6.91g Na2CO3(65.3毫摩尔，3.4当量)。然后搅拌此混合物，得到溶液。向此溶液中加4.86g 2-氯乙基-6-氯羟吲哚(20.35毫摩尔，1.06当量)和4.90g 3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(19.2毫摩尔，1当量)。搅拌并加热至回流(大约100℃)。所得产品未变成胶状或块状。14小时后，对反应取样进行HPLC分析。再继续回流2小时，然后将反应冷却至约20℃，并将此浆液搅拌约1小时。过滤收集产物。将滤饼尽量吸干，所得产物用25ml异丙醇再送回烧瓶中。过滤收集产品，用少量异丙醇洗涤，并在真空下干燥。干燥以后，得到7.29g标题化合物，这表明重量产率为92.1%。此产物的核磁共振谱数据与标准谱相吻合，经HPLC分析表明它具有正确的得留时间，纯度为98.6%。权利要求1.制备下式化合物及其可药用酸加成盐的方法其中Ar是任选地被1-4个取代基取代的萘基，这些取代基独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基；苯并异噻唑基及其氧化物或二氧化物，它们都可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或二个氟取代的2，3-二氢化茚基；任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；以及2，3-二氮杂萘基；n为1或2；X和Y与它们所连接的苯基一起形成一个环体系，此环体系选自喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚基]；以及羟吲哚基；其中所述环体系可以任选地被1-3个独立地选自(C1-C3)烷基的取代基取代；或被一个选自下列基团的取代基取代氯、氟、苯并噁唑基、2-氨基苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、2-氨基苯并噁唑啉基、苯并噻唑酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并三唑基、以及任选被一个氯或氟取代的苯基；此方法包括在含有用以中和氢卤酸的试剂的水中，使式Ⅱ的哌嗪与式Ⅲ的含烷基卤化合物反应其中Z为氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、或三氟乙酸酯；n′是0或1；Ar的定义如上所述其中n、X和Y的定义如上所述，而Hal为氟、氯、溴或碘，在适于进行所述哌嗪和所述含烷基卤化合物的偶联反应的条件下，加热此反应混合物，如果需要的话，制备相应的可药用酸加成盐。2.根据权利要求1的方法，其中n′＝1，而哌嗪盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。3.根据权利要求1的方法，其中哌嗪与含烷基卤化合物的偶联是在中和试剂的存在下进行的。4.根据权利要求3的方法，其中使用约1-5摩尔当量的中和试剂(按未过量作用物计)和约3-10倍体积的水(按未过量作用物的重量计)。5.根据权利要求4的方法，其中使用约3摩尔当量的中和试剂和约5倍体积的水。6.根据权利要求5的方法，其中中和试剂选自碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物和三级胺。7.根据权利要求6的方法，其中中和试剂为碳酸钠。8.根据权利要求7的方法，其中将哌嗪、含有烷基卤的化合物、碳酸钠和水混合，并加热至回流。9.根据权利要求1的方法，其中将混合物加热至约回流温度。10.根据权利要求9的方法，其中回流温度约为100℃。11.根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物为5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。12.根据权利要求11的方法，该方法包含将式Ⅰ化合物与盐酸水溶液反应形成5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐-水合物的反应步骤。13.根据权利要求1的方法，该方法包含将哌嗪和含烷基卤化合物，在水和中和试剂中进行反应，将此混合物回流至少约8-16小时，冷却此混合物，滤出产品。14.根据权利要求13的方法，其中使用约1-5摩尔当量的中和试剂(按未过量作用物计)和约3-10倍体积的水(按未过量作用物的重量计)。15.根据权利要求14的方法，其中n′＝1，并且使用大约3摩尔当量的中和试剂和约5倍体积的水。16.根据权利要求15的方法，其中中和试剂为碳酸钠。17.根据权利要求16的方法，其中将哌嗪盐、含烷基卤的化合物、碳酸钠和水混合，并加热至回流。18.根据权利要求17的方法，其中回流温度约为100℃。19.根据权利要求13的方法，其中式Ⅰ化合物为5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。20.根据权利要求19的方法，该方法包括将式Ⅰ化合物与盐酸水溶液反应生成5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐-水合物的反应步骤。全文摘要制备下式化合物或其可药用酸加成盐的方法，该方法包括在含有用以中和氢卤酸的试剂的水中，使式II的哌嗪(如说明书中所述)与式III的含烷基卤化合物(如说明书中所述)反应，并在适于进行所述哌嗪和所述含烷基卤化合物的偶联反应的条件下，加热此混合物。文档编号C07D417/12GK1083061SQ93106669公开日1994年3月2日 申请日期1993年6月4日 优先权日1992年8月26日发明者P·包尔斯 申请人:美国辉瑞有限公司