膦酰羧化物化合物及含有该化合物的药用组合物的制作方法

专利名称：膦酰羧化物化合物及含有该化合物的药用组合物的制作方法技术领域：本发明涉及新的膦酰羧化物化合物。本发明进一步涉及含有膦酰羧化物化合物的药用组合物，以及涉及采用本发明化合物或药用组合物治疗或预防以钙和磷酸盐代谢异常为特征的新陈代谢骨异常的方法。具体地说，本发明涉及采用本发明的化合物或药用组合物治疗或预防骨质疏松症，或关节炎，特别是类风湿关节炎和骨关节炎的方法。很多困扰人和温血动物的病理症状涉及钙和磷酸盐的代谢异常。这些症状可分成两大类(1)一类症状，其特征为钙和磷酸盐异常活动导致普通或特异性骨质损失，诸如骨质疏松症和佩吉特病，或是体液中过高的钙和磷酸盐含量，如起因于肿瘤的血钙过多。这类症状有时在本文中称作病理硬组织失矿质作用。(2)另一类是由钙和磷酸盐在体内异常沉积，引起或造成的症状，例如关节炎，包括类风湿关节炎和骨关节炎。这类症状有时在本文中称作病理沉钙作用。第一类包括最常见的新陈代谢骨异常，骨质疏松症;骨质疏松症是骨硬组织与新硬组织形成不成比例造成骨损失的症状。骨质疏松症通常可定义为骨质量的降低，或骨骼组织萎缩。骨髓和骨空间变大，纤维结合减弱，并且密质骨变脆。骨质疏松症可细分为绝经的，老年的，药剂(例如，可出现在类固醇治疗中的肾上腺皮质样物质)诱导的;疾病(关节炎和肿瘤)诱导的骨质疏松症等等;然而，表现基本上相同。通常，有两种类型的骨质疏松症原发和继发性。“继发性骨质疏松症”是间隔的病程或病因造成的。然而，大约90%的骨质疏松病例为“原发骨质疏松症”，这样的原发骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症，废弃(disuse)骨质疏松症，与年龄有关的骨质疏松症(影响大多数年龄过70至80岁的患者)，和影响中年和年轻男女的特发骨质疏松症。对于某些骨质疏松患者，骨组织损失之大引起骨结构的承受力衰竭。骨折经常发生在，例如，患有绝经后骨质疏松症的妇女的髋骨和脊椎骨。还造成驼背(胸脊梁的弯度不正常增加)。人们认为，骨质疏松患者中骨损失的机理涉及“骨重建”过程中的不平衡。骨重建更新骨骼和保持骨的强度，贯串人的一生。这种重建涉及通过称作“基础多细胞单位[basic multicellular units)”或“BNUs”的有组织的细胞群，在骨的表面侵蚀和填充稀疏位点。BMU主要由“破骨细胞”，“成骨细胞”，和它们的细胞前体组成。在重建循环中，骨通过破骨细胞在“活化的”BMU位点被再吸收，形成再吸收孔，然后通过成骨细胞将该孔用骨填上。通常，在成人中，由于再吸收孔的不完全填充，骨重建循环在骨上造成小的缺损。因此，既使在健康的成人身上，也会出现与年龄有关的骨损失。然而，在骨质疏松患者中，活化的BMU的数量会有所增加，这种增加的活化加速了骨重建，造成骨损失不正常增高。虽然其病原学还不完全清楚，但许多危险因素与骨质疏松症相关。这些因素包括体重轻，钙摄入低，身体迟钝，和雌激素缺乏。目前骨质疏松症治疗主要是施用钙和雌激素。除骨质疏松症外，骨损失可由关节炎包括类风湿关节炎和骨关节炎造成。类风湿关节炎是一种慢性全身性和关节发炎的疾病，特征为关节囊和韧带无力，接着损坏软骨，韧带，腱和骨，并使滑液粘度降低及发生其它变化。类风湿关节炎的症状包括全身性虚弱，疲乏，局部痛疼，发僵和无力以及身体关节肿大和变形。类风湿关节炎常见于40-60岁的妇女中。骨关节炎是先天性的活动关节的非炎症异常，特征在于关节软骨的变质和磨损以及在关节表面形成新骨。随骨关节炎加剧，关节软骨的表面破裂并且磨损颗粒进入滑液，而它反过来刺激巨噬细胞吞噬。因此，在骨关节炎症中最终诱导出发炎反应。骨关节炎的普通临床症状包括手指关节的软骨和骨肿大，并且醒时发僵和活动时疼痛。曾建议使用各式各样的聚膦酸衍生物来治疗和预防涉及钙和磷酸盐代谢异常的疾病。例如，许多参考文献(全部引入本文作为参考)公开了含聚膦酸类的组合物，特别是含二膦酸类，例如乙烷-1-羟基-1，1二膦酸(“EHDP”)，及其于抑制动物组织内的钙和磷酸盐异常沉积和活动的应用美国专利3，683，080，1972年8月8日出版和美国专利4，230，700，1980年10月28日出版(两份专利均属Franis)，和Ebetino的美国专利4，868，164，1989年9月19日出版。许多其它文献描述用于治疗骨质疏松症和/或关节炎的取代的膦酸，并在此引入本文作为参考Ebetino等的美国专利5，071，840，1991年12月20日出版，Ebetino等的美国专利4，868，164，1989年9月19日出版;Benedict等的美国专利5，104，863，1992年4月14日出版;Blum等的美国专利4，267，108，1981年5月12日出版;Breliere等的美国专利，1988年5月24日出版;Barbier等的美国专利4，876，247，1989年10月24日出版;Breliere S.A.的欧洲专利申请公开100，718号，1984年2月15日公开;Boehringer Mannheim GmbH的欧洲专利申请公开170，228号，1986年2月5日公开，Benedict和Perkins的欧洲专利申请公开186，405号，1986年7月2日公开;Ebetino的欧洲专利申请公开298，533号，1989年1月11日公开，Bosies等的US4，754，993，1988年11月15日出版;Jaeggi等的US4，939，130，1990年7月3日出版;Bosies等的US4，971，958，1990年11月20日出版;Dunn等的WO 90/12017，1990年10月18日出版;Youssefyeh，R.等的WO 91/10646，1991年7月25日公开;Jaeggi，K.A.的AU-A-26738/88，公开日1989年6月15日，Ciba-Geigy的AU-A-45467/89，公开日1990年5月31日。文献中公开的含膦酰羧化物部分的化合物数量有限。然而，这些公开的参考文献没有一个提到本发明的膦酰羧化物化合物用于预防和治疗骨新陈代谢的效用。意外地发现本发明的具有膦酰羧化物部分的化合物具有很强的骨抗再吸收活性和在治疗骨质疏松和关节炎上有治疗效用。而且，与二膦酸类化合物相比，这些化合物可降低骨化合亲合力。该亲和力降低，可使通常伴随具高骨亲合力的二膦酸类的付作用减小。这些付作用包括抑制骨的形成和抑制骨重建活化频率。本发明的某些化合物含季氮部分。这些化合物显示出不寻常的溶解性。因此，本发明的含季氮的膦酰羧化物化合物会更容易口服吸收。增加口服吸收性即在较低剂量下获得改善治疗效果。较低的剂量通常是优选的，因为不良付作用相应地减少。因此，本发明的目的之一是提供一类新的强功效化合物，它用在骨质疏松症治疗上是很强的骨再吸收抑制剂，用在治疗关节炎，特别是骨关节炎和类风湿关节炎上是抗关节炎药剂。本发明的进一步的目的是提供用于治疗和预防钙和磷酸盐异常代谢的药用组合物。此外，本发明的另一个目的，是提供治疗或预防人或其它哺乳动物体内特征为钙和磷酸盐代谢异常的疾病的方法。下文中提供的本发明的详细描述会使本发明的这些和其它目的变得很清楚。本发明涉及的是药用组合物，它包含安全和有效量的具有式Ⅰ结构的膦酰羧化物及其医药学上可接受的盐 其中(A)(1)A是选自下组的基团氢;卤素;SR1;R2SR1;氨基;羟基;和取代或未取代C1-C8烷基;(2)B为(a)NH2;(b)被一个或多个选自下组取代基-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2取代的饱和或不饱和C1-C15烃基链;(c)取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链，具有2至15个链原子，其中一个或多个链原子为氮;(d)取代或未取代，饱和或不饱和杂烃链，具有2至15个链原子，其中一个或多个链原子选自S和O;且所述的杂烃链被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2;或(e)R6-L其中(ⅰ)L选自下组基团不存在;N;-N(R5)3+;S;O;取代或未取代，饱和或不饱和C1-C15烃基链，和具有2至15个链原子其中一个或多个链原子为N，S或O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链;和(ⅱ)R6是选自下组基团饱和单环或多环碳环;不饱和单环或多环碳环;饱和单环或多环杂环;和不饱和单环或多环杂环;其中R6可以被一个或多个分别选自下组基团的取代基取代氢;-R3SR1;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;芳烷基;硝基;取代或未取代芳基;和羟基;和(3)(a)R1分别选自下组基团氢;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基;(b)R2为取代或未取代C1-C8烷基;(c)R3选自不存在，取代或非取代C1-C8烷基;(d)R4分别选自下组基团氢;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;和(e)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苄基;和-R2SR1;或(B)A和B与C＊一起共价相连形成具有下列结构的单环或二环 其中(1)W为包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环;所述的碳环具有总数为3至6个环碳原子;或包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为4至6个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O或S;(2)V为不存在;包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环，所述的碳环具有总数为3至8个环碳原子;或包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为3至8个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O，或S;和(3)X和X′分别为N或C;除了假如V或W都不是含氮杂环外，则V或W至少有一个被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。本发明进一步涉及膦酸羧化物化合物及其医药上可接受的盐。本发明新的化合物根据式Ⅰ进一步定义为当B为含吡啶基部分，含季氮部分，或含硫部分时，A选自氢，卤素，SR1，R2SR1，氨基，羟基，或取代或未取代C1-C8烷基。当B不是含吡啶基部分，含季氮部分，或含硫部分时，A选自卤素，SR1，R2SR1，氨基或羟基。最后，本发明涉及治疗或预防人或其它哺乳动物中的特征为钙或磷酸盐代谢异常的病理学症状的方法。这些方法包含对需要这种治疗的人或其它哺乳动物施用安全和有效量的本发明的化合物或组合物。含有膦酰羧化物化合物的药用组合物本发明的组合物包含膦酰羧化物或其医药上可接受的盐。本发明的方法包含施用膦酰羧化物，或含有膦酰羧化物的组合物。用于本发明的组合物和方法的化合物式(Ⅰ)的结构式 其中(A)(1)A选自下组基团氢;卤素;SR1;R2SR1;氨基;羟基;和取代或未取代C1-C8烷基;(2)B为(a)NH2;(b)被一个或多个选自下组取代基-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2取代的饱和或不饱和C1-C15烃基链;(c)具有2至15个链原子，其中一个或多个链原子为氮的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链;(d)具有2至15个链原子其中一个或多个链原子选自S和O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃链;且所述的杂烃链被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2;或(e)R6-L其中(ⅰ)L选自下组基团不存在;N;-N(R5)3+;S;O;取代或未取代，饱和或不饱和C1-C15烃基链;和具有2至15个链原子其中一个或多个链原子为N，S或O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链;和(ⅱ)R6是选自下组饱和单环或多环碳环;不饱和单环或多环碳环;饱和单环或多环杂环;和不饱和单环或多环杂环;其中R6可以被一个或多个分别选自下组基团的取代基取代氢;-R3SR1;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;芳烷基;硝基;取代或未取代芳基;和羟基;和(3)(a)R1是分别选自下组的基团氢;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基;(b)R2为取代或未取代C1-C8烷基;(c)R3选自不存在和取代或非取代C1-C8烷基;(d)R4分别选自下组基团氢;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;和(e)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苄基;和-R2SR1;或(B)A和B与C＊一起共价连接形成具有下列结构的单环或二环 其中(1)W为包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环;所述的碳环具有总数为3至6个环碳原子;或包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为4至6个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O或S;(2)V为不存在;包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环，所述的碳环具有总数为3至8个环碳原子;或包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为3至8个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O，或S;和(3)X和X′分别为N或C;除了假如V或W都不是含氮杂环外，则V或W至少有一个被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。下面列出本文所采用的术语的定义“杂原子”是氮，硫，或氧原子。含有一或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。“烃基(alkyl)”为未取代或取代，直链或支链，饱和或不饱和烃链，所述的烃链可以是饱和的具1至15个碳原子，除非另有说明，优选1至4个碳原子;所述的烃链可以是不饱和的，具2至8个碳原子，除非另有说明，优选2至4个碳原子，因此，术语“烃基”(alkyl)如本文中所采用的，包括具有至少一个烯双键的链烯基烃不饱和链和具有至少一个三键的链炔基烃不饱和链。优选的烃基包括(但不限于)甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基。“杂烃基”(Heteroalkyl)为未取代或取代的，饱和或不饱和的，直链或支链杂烃链，所述的链具有2至15，优选2至8个链原子，且包含至少一个碳原子和至少一个杂原子。术语“杂烃基”，如本文中所采用的，包括具有至少一个烯双键的链烯杂烃基不饱和链和具有至少一个三键的链炔杂烃基不饱和链。本文中所用的“碳环”为取代或未取代的，饱和，不饱和的或芳族烃环。碳环可以是单环或多环单环通常含3至8个原子，优选5至7(或8)个原子。含二环的多环含6-16，优选10至12个原子，而带三环的多环通常含13至17，优选14至15个原子。本文中所用的“杂环”为环中包含碳原子和一或多个杂原子的未取代或取代的，饱和，不饱和的或芳族的环。杂环可以是单环或多环。单环通常含有3至8个原子，优选5至7个原子，由二环组成的多环环系通常含6至16，优选10至12个原子。由三环组成的多环状系通常含13至17个原子，优选14至15个原子。除非另有指明，杂原子可以分别选自氮，硫，和氧。不饱和，非芳族杂环包括(但不限于)取代或未取代噻吩，取代或非取代噁噻唑，取代或未取代吡喃，和取代或未取代呋喃。“芳基”为芳族碳环。优选的芳基包括(但不限于)苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙基苯基和萘基。“杂芳基”为芳族杂环。优选的杂芳基包括(但不限于)噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，和四唑基。“烃氧基”(alkoxy)为具有烃链取代基的氧原子，其中烃链为烷基或烯基(例如，-O-烷基或-O-烯基)。优选的烃氧基包括(但不限于)甲氧基，乙氧基，丙氧基，和烷氧基。“羟基烷基”为具有羟基取代基(例如，-OH)，并可代有其它取代基的取代烷链。优选羟基烷基包括(但不限于)羟乙基和羟丙基。“羧基烷基”为具有羧基取代基(例如，-COOH)并可代其它取代基的取代烃链。优选的羧基烃基包括羧甲基，羧乙基，及其酸和酯。“氨基烷基”为被氨部分(例如，NH-烷基)取代的烷链(例如，烷基)，如氨基甲基烷基。“烷基氨基”为具有一或两个烷基取代基的氨基部分(例如-N-烷基)，如二甲基氨基。“链烯基氨基”为具有一或两个链烯基取代基的氨基部分(例如，-N-链烯基)。“链炔基氨基”为具有一或两个链炔基取代基的氨基部分(例如-N-链炔基)。“烷基亚氨基”为具有一或两个烷基取代基的亚氨基部分(例如，-N-烷基-)。“芳基烷基”为被芳基取代的烷基部分，优选芳基烷基包括苯甲基或苯乙基。“芳基氨基”为被芳基取代的氨部分(例如，-NH-芳基)。“芳氧基”为具有芳基取代基的氧原子(例如，-O-芳基)。“酰基”或“羰基”为碳氧双键，例如R-C(＝O)。优选的酰基包括(但不限于)乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲酰基。“酰氧基”为具有酰基取代基的氧原子(如，-O-酰基)。例如-O-C(＝O)-烷基。“酰基氨基”为具有酰基取代基的氨基部分(例如，-N-酰基);例如，-NH-(C＝O)-烷基。“卤”，“卤素”，或“卤化物”为氯，溴，氟，或碘原子自由基。氯，溴和氟为优选的卤化物。此外，如本文中所称“低级”烃部分(例如，“低级”烷基)，除非另有指明，是指含有1至6，优选1至4个碳原子的烃链。本文中所用的术语“硫代取代基”(SR1或R2SR1)包括硫醇[-SH]其中R1＝H;硫酯[-SC(O)R7]其中R1＝C(O)R7;二硫酯[-SC(S)R7]其中R1＝C(S)R7;硫代氨基甲酸酯[-SC(O)N(R7)2]其中R1＝C(O)N(R7)2;二硫代氨基甲酸酯[-SC(S)N(R7)2]其中R1＝C(S)N(R7)2;硫代碳酸酯[-SC(O)OR7]其中R1＝C(O)OR7;和二硫代碳酸酯[-SC(S)OR7]其中R1＝C(S)OR7，R7为氢或C1-C8烷基。SR1取代基任何一个本身均可被R2部分取代。其中R2为取代或未取代C1-C8烷基。相应的，由R2SR1表示的其它硫取代基为烷基硫醇，烷基硫酯，烷基二硫酯，烷基硫代氨基甲酸酯，烷基二硫代氨基甲酸酯，烷基硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯。如本文中采用的术语“膦酰羧化物”涉及具有连于同一碳原子上的膦酸基(PO3H2)和羧基(CO2H)的化合物。“医药上可接受”的盐为在任何酸基(例如，羧基)形成的阳离子盐，或在任何碱基(例如，氨基)形成的阴离子盐。有许多这样的盐是本行业所知的，如1987年9月11日公开的，Johnston等的世界专利公开WO 87/05297中描述的(在此引入本文作为参考)。优选的阳离子盐包括碱金属盐(诸如钠和钾)，和碱土金属盐(诸如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)，乙酸和磷酸盐。“生物水解酯”是膦酰羧化物化合物的一种酯，它不影响该化合物的治疗活性，或者易于被人或其它哺乳动物代谢。许多这样的酯是本行业已知的，如在1987年9月11日公开的Johnston等的世界专利公开WO 87/05297中描述的(在此引入本文作为参考)。这些酯包括低级烷基酯，低级酰氧烷基酯(诸如，乙酸基甲基，乙酸基乙基，氨基羰氧基甲基，新戊酸基甲基，和新戊酸基乙基酯)，内酯(诸如，2-苯并[C]呋喃酮基和硫代2-苯并[C]呋喃酮基酯)，低级烷氧酰氧烷基酯(诸如甲氧羰氧基甲基，乙氧羰氧基乙基和异丙氧羰氧基乙基酯)，烷氧烷基酯，胆碱酯，和酰基氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。如上述定义并在本文中采用的，取代基本身可以被取代。这种取代可以带有一或多个取代基。这些取代基包括(但不限于)列在C.Hansch和A.Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中的那些(在此引入本文用作参考)。优选的取代基包括(但不限于)烷基，链烯基，烷氧基，羟基，氧代，硫代(-C(＝S)-);氨基，氨基烷基(例如，氨基甲基，等)，氰基，季铵基，季铵基烷基，脒基，脒基烷基，卤，羧基，烷氧乙酰(例如，carboethoxy等)，硫代，硫羟，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(例如，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，等)，亚氨基，硫代(thioxo)，羟基烷基，芳氧基，芳烷基，链炔基及其结合物。特别优选的取代基包括(但不限于)氨基，氨基烷基，季铵基，脒基，季铵烷基，和脒基烷基。此外，如在定义本发明化合物的结构中所使用的，具体的基团可定义为在多种位置使用的取代基，如本文所采用的，这种基团每次使用时独立地选用。对于包含式(Ⅰ)的化合物的组合物，当A为含硫部分时，该优选的部分为SR1，其中R1优选氢，或酰基。特别优选其中R1为氢。优选的A部分为氨基和羟基，特别优选A为羟基。正如所指出的，除了进一步定义的A，用在本发明组合物和方法中的化合物的优选实施方案也是本发明新化合物的优选实施方案。当B为饱和或不饱和C1-C15烃基时，烃链必须被一个或多个选自下组基团的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。优选所需取代基选自-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;和-R3N(R4)C(N)R4。最优选的所需取代基选自-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+和-R3N(R4)C(O)R4。该烃链还可以被一个或多个选自下组的取代基取代nil;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;和取代或未取代不饱和单环或多环杂环。优选C1-C8烷基链。当B为具2至15原子的饱和或不饱和杂烃基，其中所述的原子之一为氮时，该杂烃基链可以被一或多个选自下组基团的取代基取代-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;取代或未取代不饱和单环或多环杂环。优选的含氮杂烃基链具有2至8个链原子。当B为具2至15个原子的饱和或不饱和杂烃基，其中所述的原子之一为硫或氧，且其中杂烃链中无氮原子时，财杂烃链必须被一或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。所需的取代基优选下述之一-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;或-R3N(R4)C(N)R4。最优选其中所需的取代基为-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;或-R3N(R4)C(O)R4。该杂烃链也可以被一或多个选自下组的取代基取代nil;-R3SR1;氢;取代或非取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR2;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;和取代或未取代不饱和单环或多环杂环。优选的不含氮的杂烃链具有2至8个链原子。当B为R6-L-时，L部分可以被选自下组的取代基取代-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;取代或未取代不饱和单环或多环杂环。该L部分优选氮原子(包括季氮)，一个含氮杂烃基，或烃基。其中L为杂烃链或烃链，该链优选具有2至3个链原子。L部分优选的取代基为氢。R6部分可以是饱和或不饱和，单环或多环碳环或杂环。当R6为单环碳环时，优选环戊基或环己基。当R6为单环杂环时，优选六元含氮环包括吡啶，嘧啶，哌啶。也优选具有季氮环原子的六元杂环，包括吡啶鎓，嘧啶鎓，哌啶鎓，吡唑鎓。优选的单环杂环也包括五元含氮杂环，包括咪唑，吡咯，和吡咯烷。也优选具有季氮环原子的五元杂环，包括咪唑鎓，吡咯鎓，和吡咯烷鎓。当R6为多环时，优选具有六元环稠合在另一六元环的多环杂环和六元环稠合在五元环的多环杂环。优选的多环杂环包括具有季氮环原子的多环杂环。特别优选的R6部分包括环庚基或环己基。当B为R6-L时;优选化合物为其中R6和L之一或两者为含氮部分的化合物。R3部分优选不存在。R4部分优选氢。R5部分包含键合于三个含碳基团的氮原子，该R5部分取代在另一基团的碳原子上，由此提供季氮基团。如通式中所表示的，季氮部分可以是上述任何链或环部分上的取代基。B优选具有至少一个氮链原子的杂烃链，或R6-L-。特别优选的B部分为R6-L-。根据式(Ⅰ)，A和B部分可以与C＊，X和X′一起形成环结构。优选的环结构是其中V为具有至少一个环氮原子的杂环。该环氮原子可以是仲，叔或季胺。当V或W都不是含氮杂环时，那么V或W中至少有一个必须被一个或多个选自下组的基团所取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。除上述要求外，V和W都可以被一个或多个选自下组基团的取代基取代-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;卤素，-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基。用于本发明组合物和方法中的优选化合物是膦酰羧化物，及其医药上可接受的盐，其通式如式(Ⅱ) 其中(A)(1)A为羟基;且(2)B为 其中(a)m为0至10的整数;n为0至10的整数;且m+n为0至10的整数;(b)R8分别选自下组基团nil;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;取代或未取代不饱和单环或多环杂环;(c)R1分别选自下组基团氢;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基;(d)R3为不存在;(e)R4分别选自下组基团氢;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;(f)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基，苯甲基;和-R2SR1;(g)L选自下组基团不存在;-N(R8)-;[-N(R5)2-]+;-S-，-O-;和-D-C(＝E)-S-，其中D选自由共价键，O或S组成的一组基团，和E为O或S;和其中(ⅰ)当L为-N(R8)-，或当L为[-N(R5)2-]+且m为1至10的整数时，R9分别选自下组基团nil;氢;取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;(ⅱ)当L为[-N(R5)2-]+且m＝0时，R9选自下组基团取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;或(ⅲ)当L为不存在，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S时，R9为R10;(h)R10为饱和，不饱和的，或芳族单环或多环碳环;或饱和，不饱和，或芳族单环或多环且含有一或多个杂原子;其中所述的碳环或杂环被一或多个R11取代基取代;和(i)各R11分别选自下组基团-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和取代或未取代芳基;或(B)A和B与C＊共价相连形成具下列结构式的单环或二环 其中(a)A和B分别选自下组基团不存在;-O-，-S-，和-NR12-;(b)Q选自下组基团不存在;-NR12-;和[-N(R13)2-]+;(c)X和X′分别选自C或N;(d)R12分别选自下组基团不存在;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基;(e)R13选自下组基团不存在;取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苯甲基;和-R2SR1;(f)当Q不是nil时，k和j和k+j为0至5的整数;当Q为nil时，k和j和k+j为0至6的整数;和(g)p和q和p+q分别为0至3的整数;除Q为nil外，则R11或R12至少有一者是选自下组基团-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。优选的式(Ⅰ)和(Ⅱ)膦酰羧化物化合物具有通过连接链连于膦酰羧化物孪位碳上的含氮杂环。所包括的化合物为具有下列通式的膦酰羧化物(1) 其中含氮杂环为吡啶或吡啶鎓; 其中含氮杂环为除吡啶或吡啶鎓外的单环; 其中含氮杂环为多环。同样优选具有连于含孪位碳的膦酸上的含氮杂烃部分的膦酰羧化物化合物。这些化合物包括具有下列结构的化合物，其中R8和R9为非环取代基 同样优选具有下列结构的化合物，其中R9为环庚基环 也优选取代或未取代八氢膦酰羧化物氮茚，具有通式 该化合物本文中称作“未取代或取代八氢-5-膦酰-5-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“未取代或取代八氢-5-膦酰-5-羧基-2-氮茚”; 本文中称作“未取代或取代八氢-6-膦酰-6-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“未取代或取代八氢-6-膦酰-6-羧基-2-氮茚”; 本文中称作“八氢-7-膦酰-7-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“八氢-7-膦酰-7-羧基-2-氮茚”;也优选取代或未取代八氢膦酰羧化物氮茚鎓具有通式 本文中称作“八氢-5-膦酰-5-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“八氢-5-膦酰-5-羧基-2-氮茚”; 本文中称作“八氢-6-膦酰-6-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“八氢-6-膦酰-6-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“八氢-7-膦酰-7-羧基-1-氮茚”; 本文中称作“八氢-7-膦酰-7-羧基-2-氮茚”;本发明化合物的具体例子如下 及其医药学上可接受的盐。本文中所用的术语“医药学上可接受的盐”表示膦酰羧化物的这样一些盐，这些盐具有与衍生出它们的酸形式相同的一般药学性质，并且从毒性的角度来看是可接受的。医药上可接受的盐包括碱金属(例如，钠和钾)，碱土金属(例如，钙和镁)，无毒重金属(例如，亚锡和铟)，和铵及低分子量取代铵(例如，单，双和三乙醇胺)盐。优选化合物是钠，钾和铵盐。为确定和评估药理活性，采用各种本行业熟练技术人员已知的测定法在动物上进行膦酰羧化物化合物试验。因此，采用设计来测试这些化合物抑制骨吸收能力的测定法可以方便地证明体内骨抗再吸收活性，该骨再吸收以钙和磷酸盐代谢异常为特征。一种本行业熟练技术人员已知的这类试验是Schenk模式。另一种有用的已知试验是辅助关节炎试验。也可采用体外羟基磷灰石晶体生长抑制试验。这些和其它适合的测定药理活性的试验已公开过，和/或参考下列文献Shinod等，Calcified Tissue Internatial，35，pp87-99(1983)，Schenk等，Calcified Tissue Research，11，pp196-214(1973);Russell等，Calcified Tissue Research，6，pp183-196(1970);Muhlbauer and Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.，5，pp296-303(1981);Nancollas等，Oral Biol.15，731(1970);Francis的美国专利3，683，080，1972年8月8日出版;Schmidt-Dnnker的美国专利4，134，969，1979年元月16日出版;欧洲专利申请公开189，662号，1986年8月6日公开;所有这些文献和专利说明书的公开内容全部引入本文作为参考。某些用于测定药理活性的试验在下文所提供的实施例中也作了更详尽的描述。除了可用于治疗或预防以钙和磷酸盐代谢异常为特征的病理症状外，本发明的化合物还具有其它用途。例如，用99m锝标定后本发明化合物被认为可用作骨扫描剂。此外，本发明化合物可用作多价金属离子，特别是二价(例如，钙和镁)和三价(例如，铟)金属离子的螯合剂。因此，本发明化合物可用作洗涤剂和清洗剂组份，或用于处理水。它们还可用作化合物的稳定剂。此外，它们可用作预防牙垢(即，牙石)和或牙斑在牙齿上形成。最后，本发明化合物可用作对动物无毒的除草剂。根据非限定的实施例1至65，从市场上可得的材料制备本发明的膦酰羧化物化合物。含新的膦酰羧化物化合物的组合物本发明的膦酰羧化物化合物可以通过各种途径施于人或其它哺乳动物，这些途径包括(但不限于)口服剂量形式和注射(静脉，肌内，腹膜内和皮下)，许多其它的含本发明的新的膦酰羧化物化合物的剂量形式可以容易地由本行业技术人员采用如下定义的适合的药用赋形剂配制。考虑患者的顺应性，口服剂量形式通常是最优选的。本文中所用的术语“药用组合物”指包含安全有效量的膦酰羧化物化合物活性成分，或其混合物，和医药上可接受的赋形剂的结合物。本文中所用的短语“安全有效量”指，在合理的医疗评价范围内，化合物或组合物的量高到显著地积极改善被治疗的症状和/或状况，却小到避免产生严重的付作用(以合理的效益/风险比率)。本文中用于本发明方法的药用组合物中所用的活性成分的安全有效量随以下因素而变化;被治疗的具体症状，被治疗患者的年龄和身体状况，症状的严重程度，疗程长短，共同治疗的性质，所采用的具体活性成分，采用的具体的医药上可接受的赋形剂，以及在主治医生的知识和技能内的类似种种因素。本文中所用的术语“医药学上可接受的赋形剂”包括本行业熟练技术人员已知的任何生理学上惰性，医药学上无活性的物质，它与选用的具体膦酰羧化物化合物活性成分的物理和化学属性相容。医药学上可接受的赋形物包括(但不限于)聚合物，树脂，增塑剂，填料，粘合剂，润滑剂，助流剂，崩解剂，溶剂，助溶剂，缓冲系统，表面活性剂，防腐剂，增甜剂，芳香剂，药用级染料或颜料，和粘稠剂。本文中所用的术语“口服剂量形式”指任何这样的药用组合物，它旨在经由患者的口输送所述组合物于患者的胃肠道而将药全身性施于患者。为达到本发明的目的，该输送形式可以是裹衣或不裹衣的片剂;溶液;悬浮液，或裹衣或不裹衣的胶囊。本文所用的术语“注射剂”是指任何这样的药用组合物;靠穿刺患者(人或其它哺乳动物)的皮肤，以将溶液或乳液通过静脉内、肌内、腹膜内或皮下注射输送到患者的循环系统中，从而对人或其它哺乳动物输送入含活性组份的该溶液或乳液，由此达到全身给药。本发明药用组合物可以含按重量计的0.1%至约99.9%的本发明化合物。优选本发明药用组合物含按重量计约20%至约80%的本发明的化合物。因此，本发明的药用组合物包括15-95%的膦酰羧化物化合物活性成分，或其混合物;0-2%芳香剂;0-50%助溶剂;0-5%缓冲系统;0-2%表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%增甜剂;0-5%粘稠剂;0-75%填料;0.5-2%润滑剂;1-5%助流剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘合剂。适合的药用组合物在本文实施例66-68中加以描述。本行业熟练技术人员对本文中描述的非限定实施例加以改变以获得宽广的药用组合物范围是他们能力所及的。用于与本发明的膦酸类化合物混合的医药上可接受的赋形剂的选择基本上由膦酸类化合物施用的方式决定的。如果该化合物是被注射的，优选的药用载体是无菌生理盐水，其PH被调至约7.4。用于外部施用的适合的医药上可接受载体包括那些适合用于乳膏，凝胶，胶带等等的载体。用于与本发明膦酰羧化物化合物混合的医药上可接受的载体是以能提供与剂量相关的颗粒大小含足够浓度为条件来使用的。医药上可接受的载体的总量可以占本发明药用组合物重量的0.1%至99.9%，且优选占20%至80%。优选的施用本发明膦酰羧化物化合物的方式是口服。因此优选的单位剂量形式是包含安全有效量的本发明膦酸类化合物的片剂，胶囊等等，优选包含约1mg P至约600mg P本发明膦酰羧化物化合物的组合物。适合制备作口服用的单位剂量形式的医药上可接受的载体是本行业已熟知的。它们将依据第二种考虑如味道，费用，和贮藏稳定性来作出选择，这些考虑对本发明的目的来说是不重要的，本行业熟练技术人员可以不困难地作出选择。本行业熟练技术人员可以通过调节以下任意一种或多种因素，而满意地控制全身性输送的速率(a)活性成分(b)医药上可接受的赋形剂;只要改动不影响选择的具体活性成分的活性即可;(c)赋形剂的类型，和所述赋形剂的相应所需厚度和渗透性(溶胀性);(d)赋形剂本身和/或在赋形剂内的时间依赖性状况;(e)粒状的活性成分的颗粒大小;和(f)赋形剂的PH依赖性条件。具体地说，溶解度，酸度，和对不同膦酰羧化物活性成分(诸如酸加成盐，与羧基形成的盐，例如，碱金属盐，碱土金属盐，等，和酯，例如，烷基酯，链烯基酯，芳基酯，芳烷基酯)。水解的敏感性，可用作正确选择的指导。此外，根据所需释放型式，通过添加对活性成分适合的缓冲剂，可以口服剂型中达到适合的PH条件。如上所述，医药上适合的赋形剂包括(但不限于)树脂，填料，粘合剂，润滑剂，溶剂，助流剂，崩解剂，助溶剂，表面活性剂，防腐剂，增甜剂，芳香剂，缓冲系统，医药级染料或颜料，和粘稠剂。优选的溶剂是水。本文中可用的芳香剂包括在Remington′s Pharmaceutical Science 18th Edition，Mack Publishing Company，1990，pp.1288-1300(引入本文作为参考)所描述的。适合本文使用的药用组合物通常含0-2%的芳香剂。本文中可用的染料或颜料包括描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients，pp.81-90，1986，American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain中的(引入本文作为参考)。本文的药用组合物通常含0-2%的染料或颜料。优选的助溶剂包括(但不限于)乙醇，甘油，丙二醇，乙二醇。本发明的药用组合物包括0-50%的助溶剂。优选的缓冲系统包括(但不限于)乙酸，硼酸，碳酸，磷酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，乙酸，苯甲酸，乳酸，甘油酸，葡糖酸，戊二酸，谷氨酸和它们的钠，钾和铵盐。特别优选的是磷酸，酒石酸，柠檬酸，和乙酸及它们的盐。本发明的药用组合物通常含0-5%的缓冲系统。优选的表面活性剂包括(但不限于)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯单烷基酯，蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚，烷基硫酸盐，脂肪酸的钠，钾，和铵盐。本发明的药用组合物包括0-2%的表面活性剂。优选的防腐剂包括(但不限于)，苯酚，对羟基苯甲酸的烷基酯，邻苯基苯酚苯甲酸和其盐，硼酸及其盐，山梨酸及其盐，氯丁醇，苯甲醇，硫柳汞，乙酸苯汞和硝酸苯汞，硝甲酚汞，氯苄烷铵，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。特别优选的是苯甲酸盐，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。本发明药用组合物通常包括0-2%的防腐剂。优选的增甜剂包括(但不限于)蔗糖，葡萄糖，糖精，山梨醇，甘露糖醇，和阿斯巴特。特别优选的是蔗糖和糖精。本发明药用组合物包括0-5%的增甜剂。优选的粘稠剂包括(但不限于)甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，藻酸钠，Carbomer，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，金合欢胶，瓜耳胶，黄原胶和黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素，Carbomer，黄原胶，瓜耳胶，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，和硅酸铝镁。本发明药用组合物包括0-5%的粘稠剂。优选的填料包括(但不限于)乳糖，甘露糖醇，山梨醇，磷酸三钙，磷酸二钙，可压缩糖，淀粉，硫酸钙，右旋和微晶纤维素。本发明的组合物含0-75%的填料。优选的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁，硬脂酸，和滑石粉。本发明药用组合物包括0.5-2%的润滑剂。优选的助流剂包括(但不限于)滑石和胶体二氧化硅。本发明的组合物包括1-5%的助流剂。优选的崩解剂包括(但不限于)淀粉，淀粉甘醇酸钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，croscarmelose钠，和微晶纤维素。本发明的药用组合物包括4-15%的崩解剂。优选的粘合剂包括(但不限于)金合欢胶，黄蓍胶，羟丙基纤维素，预胶凝淀粉，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，糖溶液，如蔗糖和山梨醇，和乙基纤维素。本发明的组合物包括1-10%的粘合剂。本文中所用的术语“mg P”指存在于本发明膦酰羧化物化合物量中的磷原子的重量。该单位用来使本发明药用组合物和方法中所使用的本发明的膦酰羧化物化合物的量标准化。例如，2-羟基-2-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸分子量为247g/摩尔，其中12.5%(31g/摩尔)是该分子中存在的磷原子的量。因此计算出一毫克该化合物有0.125mg P。所以，为制备含0.125mg P这种化合物的药用组合物，组合物需含1mg该化合物。并且对于一位50Kg体重的患者，如以0.125mg P/Kg该化合物的剂量给药，则该患者需服用50mg该化合物。治疗或预防以钙和磷酸盐代谢异常为特征的疾病的方法本发明的另一方面是治疗或预防特征为钙和磷酸盐代谢异常的疾病的方法，这种方法包含给需要这种治疗的人或较低级动物施用安全有效量的本发明膦酰羧化物化合物。优选的给药方式是口服，但其它已知的给药方法也同样可行。例如，皮粘膜给药(例如，真皮，直肠给药等等)和非肠道给药(例如，通过皮下注射，肌内注射，关节内注射，静脉注射等等)。还包括吸入。因此，给药的具体方式包括(但不限于)口服，经皮，粘膜，经舌，肌内，静脉内，腹膜内和皮下给药，以及外部施用。本文中所用的术语“钙和磷酸盐代谢异常”指(1)以钙和磷酸盐活动导致总的或特异性骨损失，或者体液内钙和磷酸盐含量过高为特征的症状;和(2)由钙和磷酸盐在体内异常沉积引起或造成的症状。第一类包括(但不限于)骨质疏松症，佩吉特病，副甲状腺机能亢进，恶性高钙血，异位骨化，和骨质溶解骨转移。第二类包括(但不限于)进行性肌炎骨化症，全身性钙质沉着以及诸如关节炎，骨关节炎，神经炎，粘液囊炎，腱炎和易于涉及钙和磷酸盐类沉积组织的其它炎症等这类病症。本文中所用的术语“类风湿关节炎”指不知病因的慢性全身的和关节的炎症疾病。其特征是关节软骨，韧带，腱，和骨的破坏。本文中所用的术语“骨关节炎”指活动关节的非炎症疾病。其特征是关节软骨的退化或磨损，而新骨在关节表面形成。本文中所用的术语“处于危险中的个体”和“需要这种治疗的个体”指如果不治疗，则将陷入明显的钙和磷酸盐异常代谢危险之中的任何人或较低级的动物，和诊断出患有钙和磷酸盐异常代谢症的任何人或较低级动物。例如，绝经后妇女;经受某种类固醇治疗的个体;服某种抗惊厥剂的个体;被诊断患佩吉特病，副甲状腺机能亢进病，恶性高钙血，或骨质溶解骨转移的个体;被诊断患有一或多种类型的骨质疏松症的个体;属于已知处于显著高于群体患骨质疏松症平均机率的个体，例如，绝经后妇女，超过65岁的男性，和用已知会引起骨质疏松症付作用的药治疗的个体;被诊断患有进行性肌炎骨化症或全身性钙质沉着症的个体，和患有关节炎，骨关节炎，神经炎，粘液囊炎，腱炎和易于涉及钙磷酸盐类沉积组织的其它炎症的患者。本文中用的词组“安全有效量”指，在合理的医疗评价范围内，化合物或组合物的量高到足以对治疗的症状产生明显的积极改善，但却低到足以避免严重的付作用(以合理的效益/风险比率)。本发明膦酰羧化物化合物的安全有效量由于以下因素而有所变化被治疗的具体症状，被治疗患者的年龄和身体状况，症状的严重程度，疗程长短，合作治疗的性质，所采用的特定的二膦酸类化合物，所采用的具体的医药上可接受的载体，以及类似的其它主治医生知识和技能范围内的因素。然而，单剂量的范围可以是0.01mg P至3500mg P，或0.0002至70mg P/Kg体重(以50Kg体重为基准)。优选的单剂量是1mg P至600mg P，或0.02至12mg P/Kg体重(以50Kg体重为基准)。每天最多施用四个单剂量。日剂量大于500mg P/Kg对于产生所需的效果已无必要，但却可能产生不良的付作用。当然，在口服时由于吸收有限，需要在此范围内较高剂量。下列实施例进一步描述和说明本发明范围内的优选实施方案。所给实施例只作说明目的，而非构成对本发明的限制，因为在不偏离其精神和范围内它的各种变化是可能的。实施例14-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成 Ⅰ.2-氧代-3-丁烯酸乙酯的合成在氮气氛下，-78°浴中，搅拌41g(.30摩尔)乙基草酰氯的500ml无水乙醚溶液。在1-2小时的时间里于该溶液中滴加100ml(.10摩尔)的乙烯基溴化镁(1.0molar，溶于四氢呋喃)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟更长时间，然后在2小时内让其升温至0℃。将该反应混合物在真空下旋转蒸发器中浓缩，以去除多余的乙基草酰氯。用乙醚再悬浮残留物，并将所得的混合物在冰浴中搅拌。于其中缓慢地加入2g(0.01摩尔)的三乙胺的10ml乙醇溶液。让混合物升至室温，并过滤之。滤饼用乙醚充分洗涤。蒸发滤液，并将残留物在200ml乙醚和200ml水间分配。再用100ml乙醚萃取水层，将合并的乙醚层用100ml 1N乙酸水溶液洗涤两次，用100ml 1NNaHCO3水溶液洗涤两次，用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次。用Na2SO4干燥有机层并在旋转蒸发器上蒸发干燥得粗产品，在硅胶上以快速色谱纯化，得2-氧代-3-丁烯酸乙酯，为油状物。Ⅱ.4-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代-丁酸乙酯的合成在氮气氛下(冰浴中)在1小时时间里于搅拌的12.8g(0.10摩尔)2-氧代-3-丁烯酸乙酯的200ml无水乙醚溶液中，加入冷的4.5g(.10摩尔)二甲胺的200ml无水乙醚溶液。将该反应物在0°下搅拌几小时，然后在20-25°搅拌1天。去除溶剂，并用氯仿/甲醇作洗脱液，在硅胶上以快速色谱纯化所得的粗产品。Ⅲ.2-二乙氧基氧膦基-4-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基丁酸乙酯的合成在20-30°下，将8.05g(.05摩尔)的4-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代丁酸乙酯于31g(.225摩尔)的亚磷酸二乙酯的混合物搅拌3-5天。在高真空，50-70°浴温下，于旋转蒸发器中去除多余的亚磷酸二乙酯，得粘稠油状粗产品。将其用氯仿/甲醇作洗脱液，在硅胶上色谱纯化。Ⅳ.4-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成将上述三乙基酯(3.2g)在6N HCl中回流18小时，完成对其水解反应。在真空下去除HCl水溶液，并将所得的残留物溶于水中，用活性炭处理，并过滤。将滤液浓缩至几毫升，并加入乙醇沉淀出产物，过滤收集之，并在干燥器中干燥，得4-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸。实施例2碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)N，N，N-三甲基铵的合成 加入1N NaOH水溶液将2.27g(.01摩尔)4-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸(按实施例1所述制备)的20ml水和30ml乙醇溶液调至PH7.0。于其中加入7.1g(.05摩尔)碘代甲烷，并将该反应在30-50°搅拌1天。减压下将反应物蒸发至干。将所得的残留物溶于蒸馏水，用H+型阳离子交换树脂处理。过滤去除树脂，将水溶液浓缩至几毫升，并滴加入丙酮以沉淀该产品。用水/丙酮重结晶纯化得碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)N，N，N-三甲基铵。实施例3碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基-N-乙基铵的合成 加入1N NaOH水溶液将2.27g(.01摩尔)4-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸(按实施例1所述制备)的20ml水和40ml乙醇溶液调至PH7.0。于其中加入6.24g(.04摩尔)碘代乙烷，并将该反应在30-50°搅拌一天。减压下蒸发该反应物至干。将所得到残留物溶于蒸馏水，并用H+型阳离子交换树脂处理。过滤去除树脂，将水溶液浓缩至几毫升，并滴加入丙酮以沉淀产物。用水/丙酮重结晶纯化得碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)N，N-二甲基-N-乙基铵。实施例4溴化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基-N-(苯甲基)铵的合成 加入1N NaOH水溶液，将2.27g(.01摩尔)4-(N，N-二甲基氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸(按实施例1所述制备)的10ml水和40ml乙醇溶液调至PH7.0。于其中加入5.13g(.03摩尔)苄基溴，并将反应在约50°加热一天。减压下蒸发反应物至干。将所得残留物在水中形成淤浆，并用CHCl3萃取混合物几次。将水溶液稍加蒸发以去除痕量氯仿，并用H+型阳离子交换树脂处理。过滤去除树脂，并将水溶液浓缩至几毫升，并滴加入乙醇以沉淀该产物。用水/乙醇重结晶纯化得溴化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基-N-(苯甲基)铵。实施例5溴化N-(2-(乙酰硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基-N，N-二甲基铵的合成 加入1N NaOH水溶液将2.27g(.01摩尔)4-(N，N-二甲氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸(按实施例1所述制备)的20ml水和40ml乙醇溶液调至PH7.0。于其中加入9.16g(.05摩尔)S-乙酰基-2-溴乙硫醇，并将反应在40-80°加热几小时。减压下蒸发反应物至干。所得残留物用丙酮研制几次(弃去丙酮萃取物)。将所剩的固体溶于蒸馏水，并用H+型阳离子交换树脂处理。过滤去除树脂，将水溶液浓缩至几毫升，并滴加丙酮以沉淀产物。用水/丙酮重结晶纯化得溴化N-(2-(乙酰硫代)乙基-N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基铵。实施例6氯化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)N，N-二甲基-N-(2-硫代乙基)铵的合成 用氯仿中的阴离子交换树脂处理1g溴化N-(2-(乙酰硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基铵的50ml水溶液。将该溶液浓缩至20ml，并加入20ml 12N HCl。在氮气氛下，将溶液加热回流12小时，然后蒸发至干。将残留物溶于50ml新鲜的6N HCl中，并再蒸发至干。然后用几毫升水吸收，并用乙醇再沉淀得氯化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基-N-(2-硫代乙基)铵。所有步骤都采用脱氧溶剂在N2气氛下进行，以最大限度地减少二硫化物的形成。实施例72-羟基-4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-膦酰丁酸的合成 I.4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-氧代丁酸乙酯的合成在氮气氛，30-50°下，将10.1g(.10摩尔)N-甲基-N-戊基胺和12.8g(.10摩尔)2-氧代-3-丁酸乙酯(按实施例1所述制备)的50ml甲苯溶液搅拌几小时。将溶剂去除，并将所得粗产物在硅胶上经快速色谱纯化。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羟基-4-((N-甲基-N-戊基)氨基丁酸乙酯的合成将10.9g(.05摩尔)4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-氧代丁酸乙酯的31g(.225摩尔)亚磷酸二乙酯的混合物在20-30°下搅拌5天。在高真空50-70°浴温下，用旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯，得油状物粗产品。将其用氯仿/甲醇作洗脱液，在硅胶上色谱纯化。Ⅲ.2-羟基-4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-膦酰丁酸的合成将上述三乙酯(3.2g)在6N HCl中回流18小时使其水解。真空去除HCl水溶液，并将所得残留物溶于水，用活性炭处理，并过滤。将滤液浓缩至几毫升，并加入乙醇以沉淀产物。过滤收集之，并在干燥器中干燥得2-羟基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦酰丁酸。实施例8碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N，N-二甲基-N-戊基铵的合成 采用实施例2的方法，以2-羟基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦酰丁酸为原料制得此化合物。实施例9碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-乙基-N-甲基-N-戊基铵的合成 采用实施例3的方法，以2-羟基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦酰丁酸为原料，制得此化合物。实施例10溴化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-甲基-N-戊基-N-(苯甲基)铵的合成 采用实施例4的方法，以2-羟基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦酰丁酸为原料制得此化合物。实施例11溴化N-(2-乙酰硫代乙基)-N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-甲基-N-戊基铵的合成 采用实施例5的方法，以2-羟基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦酰丁酸为原料制得此化合物。实施例12氯化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-甲基-N-戊基-N-(2-硫代乙基)铵的合成 采用实施例6的方法，以溴化N-(2-(乙酰硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-甲基-N-戊基铵为原料制得此化合物。实施例132-羟基-4-(1-咪唑基)-2-膦酰丁酸的合成 Ⅰ.4-(1-咪唑基)-2-氧代丁酸乙酯的合成将6.8g(.10摩尔)的咪唑和12.8g(.10摩尔)的2-氧代-3-丁酸乙酯(按实施例1制备的)的50ml四氢呋喃混合物，在氮气氛50-80°下搅拌几小时。去除溶剂，并将所得的粗产品在硅胶上经快速色谱纯化。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羟基-4-(1-咪唑基)-丁酸乙酯的合成将9.81g(.05摩尔)4-(1-咪唑基)-2-氧代丁酸乙酯的31g亚磷酸二乙酯的混合物，在20-30°搅拌约4天。在高真空，浴温50-70°下用旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯得粗产品。用氯仿/甲醇作洗脱液在硅胶上色谱纯化之。Ⅲ.2-羟基-4-(1-咪唑基)-2-膦酰丁酸的合成将上述三乙酯(5g)在100ml 6N HCl中回流18小时，使其水解。真空下去除HCl水溶液，并将所得的残留物溶于水，用活性炭处理，并过滤。将滤液浓缩至几毫升，并加入丙酮以沉淀该产物，过滤收集之，用水/乙醇重结晶得纯化产品，将其在干燥器中干燥得2-羟基-4-(1-咪唑基)-2-膦酰丁酸。实施例142-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸的合成 Ⅰ.2-氧代-4-(1-吡咯烷基)丙酸乙酯的合成在氮气氛，30-40°下，将7.1g(.10摩尔)吡咯烷和12.8g(.10摩尔)2-氧代-3-丁酸乙酯(以实施例1的方法制备)的50ml甲苯溶液搅拌一天。去除溶剂，并在硅胶上经快速色谱纯化所得的粗产品。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羟基-4-(1-吡咯烷基)丁酸乙酯的合成将9.96g(.05摩尔)2-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁酸乙酯的31g(.225摩尔)亚磷酸二乙酯混合物，在20-30°下搅拌3-6天。在高真空，浴温50-70°下用旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯，得粘稠油状粗产品。用氯仿/甲醇作洗脱液，在硅胶上色谱纯化之。Ⅲ.2-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸的合成将上述三乙酯(3.2g)在6N HCl中回流18小时使其水解。真空下去除HCl水溶液，并将所得残留物溶于水，用活性炭处理，并过滤。浓缩滤液至几毫升，并且加入乙醇以沉淀该产物，过滤收集之，并在干燥器中干燥得2-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸。实施例15碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-甲基吡咯烷鎓的合成 采用实施例2的方法，以2-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸为原料制得此化合物。实施例16碘化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-乙基吡咯烷鎓的合成 采用实施例3的方法，以2-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸为原料制得此化合物。实施例17溴化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-1-N-(戊基甲基)-吡咯烷鎓的合成 采用实施例4的方法，以2-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸为原料制得此化合物。实施例18溴化N-(2-(乙酰硫代)乙基)-N-(3-羧基基-3-羟基-3-膦酰丙基)吡咯烷鎓的合成 采用实施例5中的方法，以2-羟基-2-膦酰-4-(1-吡咯烷基)丁酸为原料制得此化合物。实施例19氯化N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)-N-(2-硫代乙基)-吡咯烷鎓 采用实施例6的方法，以溴化N-(2-(乙酰硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羟基-3-膦酰丙基)吡咯烷鎓为原料制得此化合物。实施例204-氨基-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成 方法1Ⅰ.2-氧代-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸乙酯的合成于12.8g(.10摩尔)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(如实施例1所制备)的75ml无水乙醇溶液中，加入邻苯二甲酰亚胺(14.7g，.10摩尔)和邻苯二甲酰亚胺钾(.92g，.005摩尔)。将该混合物在50-80°加热约一天。将其在冰浴中冷却，并用20ml.5N HCl猝止反应。真空下去除THF，并将残留物于水和CH2Cl2中分配。将水层再用CH2Cl2萃取，并用5%NaHCO3水溶液洗涤合并的萃取液，并用MgSO4干燥。将去除溶液后的粗产品在硅胶上色谱提纯得所需的酯。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羟基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸乙酯的合成将13.76g(.05摩尔)2-氧代-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸乙酯的31g(.225摩尔)的亚磷酸二乙酯混合物在20-30℃搅拌几天。在真空，浴温50-70°下，以旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯，得粗产品。用氯仿/甲醇作洗脱液在硅胶上色谱纯化之。Ⅲ.4-氨基-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成将上述三乙酯(5.0g)悬浮于100ml 12N HCl中，并将该反应混合物加热回流1-2天。将反应冷却至室温，过滤去除邻苯二甲酸。真空中将滤液蒸发干燥，并将残留物再悬浮于水中，并用氯仿洗涤，以进一步去除邻苯二甲酸。将水层浓缩至5-10ml，搅拌下，滴加入乙醇以沉淀所需产品，将其过滤收集。用水/乙醇重结晶该固体得纯4-氨基-2-羟基-2-膦酰丁酸。实施例215-氨基-2-羟基-2-膦酰戊酸的合成 方法1Ⅰ.2-二乙氧基氧膦基环氧乙烷羧酸乙酯的合成于2.36g(.01摩尔)2-二乙氧基氧膦基丙烯酸乙酯(J.Org.Chem.43，1259(1978))的150ml二氯甲烷溶液中加入50ml.5N NaHCO3水溶液。将该混合物在室温下迅速搅拌，同时缓慢加入间-氯过苯甲酸(.01摩尔)。搅拌约长于6小时后，将二氯甲烷层分离出并用.5N NaOH溶液洗涤，接着再用水洗涤。用Na2SO4干燥并蒸发至干，得2-二乙氧基氧膦基环氧乙烷羧酸乙酯，为油状物。Ⅱ.4-氰基-2-二乙氧基氧膦基-2-羟基丁酸乙酯的合成在氮气氛下，于干燥玻璃器皿中，将4.1g(.10摩尔)乙腈的约30ml无水四氢呋喃溶液，在-78°的干冰/丙酮浴中搅拌。经注射器缓慢加入冷的.10摩尔二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液。将该反应混合物在-78°下搅拌30-60分钟，然后迅速加入2.52g(.10摩尔)2-二乙氧基氧膦基环氧乙烷羧酸乙酯。将该反应在-78°搅拌约30分钟，然后加入.1N HCl乙醇溶液猝止反应。将混合物升至室温，并真空去除溶剂。将所得残留物在水和CH2Cl2中分配，并将水层用CH2Cl2进一步萃取。用NaHCO3溶液洗涤合并的有机层，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并去除溶剂，得油状的氰基三酯，将其经硅胶快速色谱纯化之。Ⅲ.4-氰基-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成用10.7g(.07摩尔)溴代三甲基甲硅烷处理2.77g(.01摩尔)4-氰基-2-二乙氧基氧膦基-2-羟基丁酸乙酯的30ml CHCl3溶液。将该溶液在50°搅拌约一天。将其冷却至室温，并加入水。将该混合物搅拌约30分钟。将各层分开，并将水层用CHCl3洗涤几次。真空蒸发水层至干。并将残留物用丙酮研制以将其转化成固体(过滤收集之)，该固体物为4-氰基-2-羟基-2-膦酰丁酸。Ⅳ.5-氨基-2-羟基-2-膦酰戊酸的合成采用Freifilder的加氢技术(J.Am.Chem.Soc.，82，2386(1960))将4-氰基-2-羟基-2-膦酰丁酸加氢。将该氰基化物(2.09g，.01摩尔)置于20ml 10%甲醇氨液中。加入氧化铝载铑(5%)催化剂(.5g)，将混合物在40PSI，于Parr装置中加氢几小时(直至氢气完全被吸收)。过滤去掉催化剂，并蒸发滤液至干。用H+型阳离子交换树脂处理残留物，将其转换成酸型。将含该酸的溶液在真空下蒸发至干。将残留物溶于水中，加入乙醇使沉淀出而纯化该产品，过滤收集固体，用水/乙醇再次重结晶进一步纯化之。方法2Ⅰ.4-氰基-2-氧代-丁酸乙酯的合成于12.8g(.10摩尔)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(如实施例1所制备的)的100ml乙醇和50ml水的溶液中，加入6.5g(.10摩尔)氰化钾。将该混合物在30-50°搅拌约一小时，在此期间，缓慢滴加入6.0g(.10摩尔)乙酸的20ml乙醇溶液。添加完毕后，将混合物冷却至室温，并真空去除溶剂。将残留物于水和CH2Cl2间分配，将各层分开，并再用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并去除溶剂得粗产品。将其在硅胶上经快速色谱纯化，得4-氰基-2-氧代-丁酸乙酯，为油状物。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-4-氰基-2-羟基丁酸乙酯的合成将7.75g(.05摩尔)4-氰基-2-氧代丁酯乙酯的31g(.225摩尔)亚磷酸二乙酯混合物，在20-30°搅拌3-4小时。在真空，浴温50-70°下经旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯，得油状粗产品。将其在硅胶上色谱纯化。Ⅲ.4-氰基-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成用10.7g(.07摩尔)溴代三甲基甲硅烷处理2.77g(.01摩尔)4-氰基-2-二乙氧基氧膦基-2-羟基丁酸乙酯的30ml CHCl3溶液。将该溶液在50°搅拌约一天。将其冷却至室温，并加入水。将该混合物搅拌约30分钟。将各层分离，并将水层用CHCl3洗涤几次。真空下将水层蒸发至干，将将残留物用丙酮研制至转化成固体(过滤收集之)，该固体物为4-氰基-2-羟基-2-膦酰丁酸。Ⅳ.5-氨基-2-羟基-2-膦酰戊酸的合成采用Freifelder的加氢技术(J.Am.Chem.Soc.，82，2386(1960))将4-氰基-2-羟基-2-膦酰丁酸加氢。将该氰基化物(2.09g，.01摩尔)置于20ml 10%甲醇氨溶液中。加入氧化铝载铑(5%)催化剂(.5g)，并将混合物在40PSI于Parr装置中，加氢几小时(直至氢气完全被吸收)。过滤去掉催化剂，并将滤液蒸发至干。用H+型阳离子交换树脂处理该残留物将其转换成酸型。在真空下将含该酸的溶液蒸发至干。将残留物溶于水，加入乙醇使沉淀而纯化该产品，过滤收集固体物。用水/乙醇再次重结晶而进一步纯化之。实施例222-羟基-3-(1-咪唑基)-2-膦酰丙酸的合成 Ⅰ.2-氧代-3-(1-咪唑基)丙酸乙酯的合成将19.5g(.10摩尔)溴丙酮酸乙酯和13.8(.20摩尔)咪唑的约200ml无水四氢呋喃混合物加热回流15小时。在旋转蒸发器上去除溶剂，并用200ml 1N碳酸氢钠水溶液处理残留物。将该混合物用氯仿萃取几次，并将萃取液合并，干燥(MgSO4)，得粗产品。用二氯甲烷/乙醇混合物作洗脱液，在硅胶上经闪蒸色谱纯化之。Ⅱ.2-羟基-3-(1-咪唑基)-2-膦酰丙酸三乙酯的合成将14.62g(.10摩尔)-2-氧代-3-(1-咪唑基)丙酸乙酯的62g(.45摩尔)亚磷酸二乙酯悬浮液在20-30°下搅拌3-7天。于高真空浴温50-70°，以旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯。将所得的粘稠残留物用氯仿/甲醇作洗脱液，在硅胶上色谱纯化之。Ⅲ.2-羟基-3-(1-咪唑基)-2-膦酰丙酸的合成将上述三乙酯(.02摩尔)在6N HCl(100ml)中回流18小时水解。真空下蒸发反应混合物至干。所得的残留物用活性炭处理，过滤，并将滤液蒸发至接近干燥。加入乙醇使产物沉淀，过滤收集之。实施例232-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸的合成 Ⅰ.2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯的合成缓慢加入2.00g(.050摩尔)NaH(矿物油中含60%)于8.09ml(.050摩尔)膦酰乙酸三甲酯的50ml无水二甲基亚砜(DMSO)溶液中尽量不使其发泡，以制备溶液A。该反应混合物为淡黄色溶液(上述操作均在氮气氛室温下，烘干的玻璃器皿中进行)。在氮气下，缓慢地于8.20g(.050摩尔)3-吡啶甲基氯化物盐酸盐的50ml无水DMSO混合物中加入(超过5分钟时间，尽量不使其发泡)2.0g(.050摩尔)NaH(矿物油中含60%)。将该反应搅拌75分钟。然后于该混合物中在40分钟时间里加入溶液A。将所得溶液在室温下搅拌18小时。真空下去除溶剂得粘稠红棕色残留物。将其用100ml饱和NH4Cl水溶液吸取，并用3×100ml CH2Cl2萃取。合并萃取液，用MgSO4干燥并真空蒸发得11.3g油状物。用3×100ml己烷从中萃取矿物油，剩下9.6g红棕色物质。用丙酮作洗脱液，在硅胶柱上用制备型HPLC纯化得2.5g 2-膦酸-3-(3-吡啶基)丙酸三甲酯。Ⅱ.2-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸的合成用50ml 6N HCl一起回流3-6小时水解上述三酯(2.0g)。真空下去除水和HCl。将所得残留物再溶于水并再蒸发至干，以完全去除HCl。将其再一次溶于几ml H2O中，并缓慢加入乙醇，使所需产品沉淀。实施例24氯化3-(2-羧基-2-膦酰乙基)-1-甲基吡啶鎓的合成 将2.5g(.009摩尔)2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(如实施例23所制备的)和2.25ml(.020摩尔)碘代甲烷的5ml无水四氢呋喃溶液，在室温下搅拌18小时。在此期间形成胶状物。倾出溶剂，并将其用每份10ml的乙醚洗涤两次。将该胶溶于25ml 6N HCl中水解其酯基，并将所得溶液回流3小时。将溶液冷却，并用氯仿萃取几次以去除Ⅰ2。将水层在真空下蒸发产生一种棕色胶。将其溶于20-25ml热的无水乙醇中，将该溶液冷却，并加入10-15ml无水丙酮。搅拌溶液几小时，即有固体物形成。过滤收集，并用丙酮，然后用乙醚洗涤，得2.0g淡黄色固体物。将其与10ml无水乙醇一起搅拌2-3小时进一步纯化，然后过滤，并用几毫升乙醇，然后用丙酮，最后用乙醚洗涤。由此获得1.82g(71%产率)氯化3-(2-羧基-2-膦酰乙基)-1-甲基吡啶鎓。实施例25氯化3-(2-羧基-2-膦酰乙基)-1-乙基吡啶鎓的合成 将2.5g(.009摩尔)2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(如实施例23制备的)和3.12g(.020摩尔)碘代乙烷的5ml无水四氢呋喃溶液，在室温下搅拌18小时。在此期间形成一胶状物。倾出溶剂，将胶用每份10ml的乙醚洗涤两次。将胶溶于25ml 6N HCl中水解其酯基，并将所得的溶液回流3小时。将溶液冷却，并用氯仿萃取几次以去除Ⅰ2。将水层真空下蒸发得到一种胶。将其溶于20-25ml热的无水乙醇中，用活性炭处理并过滤。将滤液冷却，并加入10-15ml无水丙酮。搅拌该溶液几小时即有固体物形成。过滤收集之，并且用水/乙醇/丙酮再次重结晶得氯化3-(2-羧基-2-膦酰乙基)-1-乙基吡啶鎓。实施例26氯化(2-羧基-2-膦酰乙基)-1-(2-硫代乙基)吡啶鎓的合成 将2.5g(.009摩尔)2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(如实施例23制备的)和3.66g(.020摩尔)S-乙酰-2-溴乙硫醇的5ml无水四氢呋喃溶液在室温下搅拌2-3天。在此期间形成一胶状物。倾出溶剂，并将胶用每份10ml的乙醚洗涤两次。将胶溶于50ml 6N HCl中将其酯基水解，并将所得溶液在氮气氛下回流24小时。将溶液冷却，并用氯仿萃取几次。在真空下蒸发水层，并将残留物溶于20-50ml热的无水乙醇中，用活性炭处理并过滤。将滤液浓缩，并加入几毫升无水丙酮。搅拌该溶液几小时即形成固体物。过滤收集之，并用水/乙醇/丙酮再次重结晶得氯化3-(2-羧基-2-膦酰乙基)-1-(2-硫代乙基)吡唑鎓。实施例272-羟基-2-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸的合成 Ⅰ.2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯的合成将11.64g(.060摩尔)2-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(如Liebig′s Annalen der Chemie，703，37-43(1967)中的方法合成)的30.13g(.274摩尔)亚磷酸二甲酯悬浮液，在20-30°下搅拌3小时。在高真空，浴温约55°的旋转蒸发器中去除多余的亚磷酸二甲酯，得21.1g粘稠桔黄油状物。用氯仿/甲醇(20/1)作洗脱液，在硅胶上闪蒸色谱纯化，得约6-8g纯油状物产品。Ⅱ.2-羟基-2-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸的合成将约6g上述酯溶于50ml 12N HCl中，并将该溶液加热回流5小时。在旋转蒸发器上浓缩该溶液得粘稠油状物。将其溶于约5ml水中，并用玻璃棒磨擦烧瓶使固体物形成。过滤收集固体并用几毫升水洗涤。在高真空76°下干燥过夜后，得2.7g纯的2-羟基-2-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸，为一种白色固体物。实施例28氯化3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-甲基吡啶鎓的合成 根据实施例24中给出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯为原料制备此化合物。实施例29氯化3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-乙基吡啶鎓的合成 根据实施例25中给出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯为原料制备此化合物。实施例30氯化3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-(2-硫代乙基)-吡啶鎓的合成 根据实施例26中给出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯为原料制备此化合物。实施例31二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸的合成 在氮气氛冰浴下，于70ml无水二甲基亚砜(DMSO)中搅拌下，加入1.60g的于矿物油中60%的NaH(.04摩尔)。当其溶解时，将膦酰乙酸三乙酯(4.48g，.02摩尔)的DMSO溶液滴加入该溶液(仍在0℃搅拌)中。将反应混合物在室温下搅拌一小时。然后滴加入3.48g(.02摩尔)2，3-双(氯甲基)吡啶(见D.Tsada，et al.，Chem.Pharm.Bull.1，142(1953)的15ml DMSO溶液。将该混合物在室温下搅拌一小时，然后在80°搅拌1-3小时。真空下去除DMSO，并将残留物用5-15%乙醇的二氯甲烷梯度液洗脱，在硅胶上闪蒸色谱纯化之。将其在6N HCl中回流20小时将上述酯水解。浓缩反应溶液并将其在冰中冷却时，即形成沉淀物。将其用水重结晶得二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸。实施例32碘化二氢-6-羧基-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚鎓的合成 通过实施例2的方法，以二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸为原料制得此化合物。实施例33碘化二氢-6-羧基-1-乙基-6-膦酰-1-氮茚鎓的合成 通过实施例3中的方法，以二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-羧酸为原料制得此化合物。实施例34溴化二氢-6-羧基-1-苯甲基-6-膦酰-1-氮茚鎓的合成 通过实施例4的方法，以二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸为原料制得此化合物。实施例35溴化二氢-1-(2-(乙酰硫代)乙基)-6-羧基-6-膦酰-1-氮茚的合成 用实施例5的方法，以二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸为原料制备该化合物。实施例36氯化二氢-6-羧基-6-膦酰-1-(2-硫代乙基)-1-氮茚鎓的合成 将3.0g溴化二氢-1-(2-乙酰硫代乙基)-6-羧基-6-膦酰-1-氮茚鎓(实施例35)的水溶液通过氯化型阴离子交换树脂柱。将该洗脱液浓缩至10ml，并加入等体积12N HCl。将该溶液置于氮气氛下，并加热回流12小时，将溶液浓缩至干，并将残留物用水/乙醇重结晶(使用氮气尽量不暴露于空气)得氯化二氢-6-羧基-6-膦酰-1-(2-硫代乙基)-1-氮茚鎓。实施例37八氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸的合成 将50ml的1.0g二氢-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸氢氯化物溶液与.5g PtO2，在40PSI和50°下于Parr装置中加氢。过滤去除催化剂，并将滤液在真空下蒸干。将残留物用最小量的水吸收，并通过缓慢加入乙醇使沉淀得八氢-6-膦酰-1-氮茚-6-羧酸。实施例38八氢-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸的合成 将2.0g碘化二氢-6-羧基-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚鎓碘化物(实施例32)和1.0g PtO2的50ml水悬浮液，在40PSI和50°，于Parr装置中加氢2天。去除催化剂后，将滤液蒸发至干。将残留物用水/丙酮重结晶得八氢-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚-6-羧酸。实施例39碘化八氢-6-羧基-1，1-二甲基-6-膦酰-1-氮茚鎓的合成 通过实施例2的方法，以八氢-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚-6-羧酸为原料制得此化合物实施例40溴化八氢-6-羧基-1-甲基-6-膦酰-1-苯甲基-1-氮茚鎓的合成 通过实施例4的方法，以八氢-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸为原料制得此化合物实施例41溴化八氢-1-(2-(乙酰硫代)乙基)-6-羧基-1-甲基-6-膦酰-氮茚鎓的合成 通过实施例5的方法，以八氢-1-甲基-6-膦酰-1-氮茚-6-甲酸为原料制得此化合物。实施例42氯化八氢-6-羧基-1-甲基-6-膦酰-1-(2-硫代乙基)-氮茚鎓的合成 通过实施例36的方法，以溴化八氢-1-(2-(乙酰硫代)乙基)-6-羧基-1-甲基-6-膦酰氮茚鎓为原料制得此化合物。实施例432-膦酰-2-(2-吡啶基硫代)乙酸的合成 Ⅰ.2-(二乙氧基氧膦基)-2-(2-吡啶基硫代)乙酸乙酯的合成无水，氮气氛下，将.24g(.01摩尔)氢化钠的50ml无水甲苯悬浮液在冰浴中搅拌。在15分钟的时间里向其中滴加入2.24g(.01摩尔)膦酰乙酸三乙酯。将反应物从冰浴中取出，并在室温下搅拌1小时。再在冰中冷却，并迅速加入2，2′-二吡啶基二硫化物(2.20g，.01摩尔)的30ml甲苯溶液。将反应在0℃搅拌1小时，然后加入第二份NaH(.24g;.01摩尔)。让反应升至室温，并再搅拌18小时。将其过滤，并将滤液在真空下蒸发得油状物，在硅胶上以快速色谱纯化得三酯。Ⅱ.2-膦酰-2-(2-吡啶基硫代)乙酸的合成将上述三酯(2.0g)在25ml 6N HCl中加热回流12小时。然后在旋转蒸发器中将溶液真空干燥。将残留物再溶于水中，并再次蒸发至干以完全去除HCl。用水吸收残留物并缓慢加入乙醇将其沉淀，得2-膦酰-2-(2-吡啶基硫代)乙酸。实施例442-羟基-2-膦酰-4-(2-吡啶基氨基)丁酸的合成 Ⅰ.2-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成将9.4g(.10摩尔)2-氨基吡啶和12.8g(.10摩尔)的2-氧代-3-丁酸乙酯(实施例1)的50ml无水四氢呋喃溶液，在30-60°下搅拌1天。真空去除溶液，并在硅胶上以快速色谱纯化所得的粗产品。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羟基-4-(2-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成将3.36g(.01摩尔)2-氧代-4-(2-吡啶氨基)丁酸乙酯的6.9g(.05摩尔)亚磷酸二乙酯混合物在20-30°下搅拌4天。在旋转蒸发器上真空去除多余的亚磷酸二乙酸，交并用氯仿/乙醇作洗脱液，在硅胶上经快速色谱纯化粗产品。Ⅲ.2-羟基-2-膦酰-4-(2-吡啶基氨基)丁酸的合成将上述三酯在6N HCl中回流水解一天。真空去除HCl水溶液，并将残留物溶于水，用活性炭处理，并过滤。再将滤液蒸干。用几毫升水溶解残留物。进一步用水/乙醇重结晶得2-羟基-2-膦酰-4-(2-吡啶基氨基)丁酸。实施例452-羟基-2-膦酰-4-((2-亚哌啶基)丁酸的合成 在40PSI于Pass装置中，将2-羟基-2-膦酰-4-(2-吡啶氨基)丁酸(1.5g)，100ml蒸馏水，和.5g碳载钯催化剂的混合物加氢2天。过滤去除催化剂，并真空蒸发滤液至干。用水/乙醇重结晶纯化该粗产品得2-羟基-2-膦酰-4-((2-亚哌啶基)氨基)丁酸。实施例462-羟基-2-膦酰-4-(3-吡啶氨基)丁酸的合成 Ⅰ.2-氧代-4-(3-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成在30-50°下，将9.4g(.10摩尔)3-氨基吡啶和12.8g(.10摩尔)2-氧代-3-丁烯酸乙酸(来自实施例11)的50ml无水四氢呋喃溶液搅拌一天。真空去除溶剂，并将粗产品在硅胶上以快速色谱纯化。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羟基-4-(3-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成将3.36g(.01摩尔)2-氧代-4-(3-吡啶基氨基)丁酸乙酯的6.9g(.05摩尔)亚磷酸二乙酯混合物在20-30°下搅拌四天。真空下，以旋转蒸发器去除多余的亚磷酸二乙酯，并用氯仿/乙醇作洗脱液，在硅胶上以快速色谱纯化该粗产品。Ⅲ.2-羟基-2-膦酰-4-(3-吡啶基氨基)丁酸的合成将上述三酯在6N HCl中回流一天水解之。真空去除HCl水溶液，并将残留物溶于水中，用活性炭处理，并过滤，再将滤液蒸干。将残留物再溶于几毫升水，并加入乙醇沉淀产物。用水/乙醇进一步重结晶，得2-羟基-2-膦酰-4-(3-吡啶基氨基)丁酸。实施例472-羟基-2-膦酰-3-(3-哌啶基氨基)丁酸的合成 在40PSI，于Parr装置中，将1g 2-羟基-2-膦酰-4-(3-吡啶基氨基)丁酸和.5g 10% Pt/C催化剂的50ml蒸馏水混合物加氢2天。过滤去除催化剂，并将滤液浓缩至几毫升。缓慢加入乙醇以沉淀出产物，将其用水/乙醇重结晶进一步纯化。实施例484-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成 Ⅰ.4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2-氧代-丁酸乙酯的合成将8.8g(.10摩尔)2-(N，N-二甲氨基)乙胺和12.8g(.10ml)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(见实施例1)的50ml无水四氢呋喃溶液在室温下搅拌一天。真空去除溶液，并将所得粗产品在硅胶上以快速色谱纯化。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)2-羟基丁酸乙酯的合成将2.15g(.01摩尔)4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基-2-氧代丁酸乙酯的6.9g(.05摩尔)亚磷酸二乙酯混合物，在20-30°下搅拌4天。真空下于旋转蒸发器中去除多余的亚磷酸二乙酯，并将粗产品用氢仿/乙醇作洗脱液，在硅胶上以快速色谱纯化。Ⅲ.4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成在6N HCl中将上述三酯回流一天将其水解。真空去除HCl水溶液，并将残留物溶于水中，用活性炭处理，并过滤。将滤液再蒸干。用几毫升水溶解残留物，并加入乙醇沉淀该产物。用水/乙醇进一步重结晶，得4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2-羟基-2-膦酰丁酸。实施例494-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成 Ⅰ.4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代)-2-氧代丁酸乙酯的合成将10.5g(.10摩尔)2-(N，N-二甲基)乙硫醇和12.8g(.10摩尔)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(见实施例1)的50ml无水四氢呋喃溶液，在室温下搅拌一天。真空去除溶剂，并将残留物在硅胶上以快速色谱纯化。Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-4-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代)-2-羟基丁酸乙酯的合成将2.33g(.01摩尔)4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-氧代丁酸乙酯的6.9g(.05摩尔)亚磷酸二乙酯混合物，在20-30°下搅拌4天。真空下于旋转蒸发器中去除多余的亚磷酸二乙基，并将粗产品用氯仿/乙醇作洗脱液，在硅胶上以快速色谱纯化。Ⅲ.4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-羟基-2-膦酰丁酸的合成在6N HCl中将上述三酯回流一天将其水解。真空去除HCl水溶液，将将残留物溶于水中，用活性炭处理，过滤。将滤液再蒸干，用几毫升水溶解残留物，并加入乙醇以沉淀该产物。用水/乙醇进一步重结晶得4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-羟基-2-膦酰丁酸。实施例502-羟基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-膦酰丙酸的合成 Ⅰ.3-(咪唑并[1，2-a]吡啶)甲醛的合成在2-3小时的时间里，将1.75g(.01摩尔)3-(N，N-二甲氨基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(以Lombardino，J.Org.Chem.，30，2403(1965)中的方法制备)和1.40g(.01摩尔)六亚甲基四胺的15ml 60%丙酸溶液滴加入回流的1.4g六亚甲基四胺的10ml 66%丙酸溶液中。将反应再加热回流2小时，然后冷却到室温。加入水，使得3-(咪唑并[1，2-a]吡啶)甲醛沉淀出来。Ⅱ.2-氧代-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成于3.6g(.15摩尔)NaH的约100ml无水乙醚悬浮液中，搅拌下并以冰冷却加入12.85g(.088摩尔)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶)甲醛和23.4g(.178摩尔)N，N-二甲基甘氨酸乙酯的50ml乙醚混合物，加入时间约一小时。将反应混合物搅拌18小时，同时升至室温。然后在冰中冷却，并加入约50ml饱和NH4Cl水溶液。将各层分离，并用乙醚萃取水层。将合并的有机层干燥并在高真空下蒸馏，得2-(N，N-二甲氨基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶)丙烯酸乙酯。将其用乙醚(20ml)和1N HCl(20ml)的混合物吸收并迅速搅拌。其中加入浓HCl直至PH为1或更低。将混合物搅拌10分钟，并去除乙醚层(弃去)。用乙醚进一步萃取水层直至乙醚中不再有萃取物为止。用固体NaHCO3将水层调至约PH7。沉淀出固体，过滤收集之，用水洗涤，并干燥得2-氧代-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯。Ⅲ.2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成将2-氧代-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯(2.32g，.01摩尔)的5.5g(.05摩尔)亚磷酸二甲酯悬浮液在室温下搅拌3天。高真空下，浴温约55°于旋转蒸发器中去除多余的亚磷酸二甲酯，得粗产品。在硅胶上以快速色谱纯化，得2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯Ⅳ.2-羟基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-膦酰丙酸的合成将上述酯(1.5g)溶于20ml 12N HCl中加热回流6小时将酯水解。在旋转蒸发器上将溶液蒸干。加入蒸馏水(20ml)，并将溶液再蒸干。用所需最水量的热水重结晶残留物，得2-羟基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-膦酰丙酸。实施例512-羟基-2-膦酰-3-(2-吡啶基)丙酸的合成 Ⅰ.2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯的合成将11.64g(.060摩尔)2-氧代-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(由吡啶2-甲醛，通过相似于Liebig′s Annalen der Chemie，703，37-43(1967)所述的以吡啶3-甲醛合成的方法合成)的30.13g(.274摩尔)亚磷酸二甲酯悬浮液，在20-30°下搅拌3天。在高真空，浴温约55°的旋转蒸发器中去除多余的亚磷酸二甲酯，得粗产品。用氢仿/甲醇(20/1)作洗脱液，在硅胶上以快速色谱纯化。Ⅱ.2-羟基-2-膦酰-3-(2-吡啶基)丙酸的合成将约6g上述酯溶于50ml 12N HCl，将溶液加热回流5小时。在旋转蒸发器上浓缩得粘性油状物，将其溶于约5ml水，并用玻璃棒摩擦烧瓶以形成固体物。过滤收集固体物，以几毫升水洗涤，在干燥器中干燥，得2-羟基-2-膦酰-3-(2-吡啶基)丙酸。实施例52氯化2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-甲基吡啶鎓的合成 根据实施例24中给出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(由例51得来)为原料制备此化合物。实施例53氯化2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-乙基吡啶鎓的合成 根据实施例25中给出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(来源于实施例51)为原料制备此化合物。实施例54氯化2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-(2-硫代乙基)-吡啶鎓的合成 根据实施例26中给出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羟基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(来源于实施例51)为原料制备此化合物。实施例552-羟基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦酰丙酸的合成 将1g碘化1-甲基-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)吡啶鎓和.5g炭载钯催化剂的50ml蒸馏水混合物，在40PSI下的Parr装置中加氢约2天。过滤去除催化剂，并将滤液蒸发至干。将残留物用乙醇研制得固体物，过滤收集之。用水/乙醇重结晶得2-羟基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦酰丙酸。实施例56碘化N，N-二甲基-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例2的方法，以2-羟基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦酰丙酸为原料制备此化合物。实施例57碘化N-乙基-N-甲基-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例3中的方法，以2-羟基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦酰丙酸制备此化合物。实施例58溴化N-[2-(乙酰硫代)乙基]-N-甲基-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例5的方法，以2-羟基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦酰丙酸为原料制备此化合物。实施例59氯化N-甲基-N-(2-硫代乙基)-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例6的方法，以溴化N-[2-(乙酰硫代)乙基]-N-甲基-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓为原料，制备此化合物。实施例602-羟基-3-(2-哌啶基)-2-膦酰丙酸的合成 在40PSI下，Parr装置中，将1g 2-羟基-2-膦酰-3-(2-吡啶基)丙酸和.5g炭载钯催化剂的50ml蒸馏水混合物加氢2天。过滤去除催化剂，并将滤液浓缩至几毫升。缓慢加入乙醇以沉淀出固体物，用水/乙醇重结晶得2-羟基-3-(2-哌啶基)-2-膦酰丙酸。实施例612-羟基-3-(3-哌啶基)-2-膦酰丙酸的合成 通过实施例60的方法，以2-羟基-2-膦酰-3-(3-吡啶基)丙酸为原料，制备此化合物。实施例622-羟基-3-(1-甲基-3-哌啶基)-2-膦酰丙酸的合成 用实施例55的方法，从氯化3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-甲基吡啶鎓为原料，制备化合物。实施例63碘化N，N-二甲基-3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例2的方法，以2-羟基-3-(1-甲基-3-哌啶基)-2-膦酰丙酸为原料，制备此化合物。实施例64溴化N-(2-(乙酰基硫代)乙基)-N-甲基-3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例5的方法，以2-羟基-3-(1-甲基-3-哌啶基)-2-膦酰丙酸为原料，制备此化合物。实施例65氯化N-甲基-N-(2-硫代乙基)-2-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓的合成 采用实施例6的方法，以溴化N-(2-(乙酰基硫代)乙基)-N-甲基-3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)哌啶鎓为原料，制备此化合物。实施例66制备下面组合物的胶囊活性成分 Mg每粒胶囊2-羟基-2-膦酰-3-(吡啶基)丙酸 350.0赋形剂乳糖 90.0单晶纤维素 60.0硬脂酸镁 1.0上述组合物的胶囊采用下述的常规方法制备将活性成分与单晶纤维素在回转壳式掺合机中混合约10分钟。将所得的混合物通过带80目筛的锤式粉碎机。将混合物与乳糖一起放回双壳掺合机，然后混合约15分钟。接着加入硬脂酸钙，并再掺合5分钟。然后将所得的混合物在活塞驱动胶囊灌装机上压制。根据实施例1至65制备的任何化合物，都可以替代上述制备的胶囊中的活性成分。实施例67制备下列组合物的片剂活性成分 Mg每片氯化3-(2-羧基-2-羟基-2-膦酰乙基)-1-(2-硫代乙基)-吡啶鎓 700.00赋形剂乳糖(喷雾干燥过的) 200.00淀粉(1500) 100.0硬脂酸镁 25.0采用如下描述的常规方法制备具有上述组合物的片剂在球磨机中将活性成分粉碎约30分钟。然后在双浆混合器中将研磨过的活性成分与喷雾干燥的乳糖一起混合约20分钟。将淀粉加入混合物中，然后再混合15分钟。将混合物在标准压片机上压制成片。可用根据实施例1至65制备的任何化合物代替上述制备的片剂中的活性成分。实施例68采用10.0ml生理盐水溶液和实施例30的7.0mg P调至PH＝7.4，通过常规方法制备注射溶液。一个注射疗程(每日一次，注射4天)给体重约70公斤的恶性高钙血患者带来明显的改善。可用任何根据实施例1至65制备的化合物代替上述制备的注射剂中的活性成分。实施例69一位体重约92Kg，年龄72岁的白人男性患者，右膝患有中度到重度痛疼，并时常肿胀，大约一年持续不断的加重肿痛之后就医，临床诊断为右膝患有骨关节炎，随后由X光诊断所证实。经一段时间各种非类固醇抗炎药物(包括阿斯匹林，萘普生(naprosen)，和酮洛芬)改善治疗后，该患者症状不断加重并且病情明显恶化。再去就医时，医生开具如实施例67中所制备的片剂，饭前或饭后两小时服用每日两次，服用三个月。3个月治疗后，疼痛和肿胀临床症状，特别是伴随大步行走的疼痛和肿胀，得到显著改善。三个月的每日2片的剂量结束后，无限期地继续以先前一半的剂量(即，每日一片)进行治疗。实施例70一位体重约65公斤，年龄55岁的黑人女性患者，双手的指关节出现肿大和变形，手和手指的力气和/或灵活性部分丧失。通过观察和X光检查及各种被美国风湿病学会(ARA)认可的适宜的临床试验，诊断患有风湿性关节炎。在无效的止痛和消炎治疗之后，医生给其开具实施例67中制备的片剂，让其饭前或饭后两小时服用每日两次连服四个月。一个月治疗之后，她的指关节肿大症状显著改善，并且手指的活动范围显著增加;继续治疗四个月期所剩的时间之后，医生继续给其开具两个月的药剂。实施例71一位体重约37公斤，年龄12岁的西班牙裔女性患者，就医时患有特发性青少年类风湿关节炎。她的症状包括多处关节明显发炎，并发热和发脆，而且表明关节功能迅速和病理恶化。她的医生将其交给一位风湿病医生，该医生马上按Ⅳ施用如实施例68中所述制备的溶液，对其进行为期三天的积极治疗，在此期间，每日注射一剂，注射给药时间超过两小时。静脉疗期(Ⅳ)结束后，该医生开具如实施例67中所述制备的片剂，让其服用二个月，在此期间，她的活动力增加，痛疼减轻，表现出明显的改善。在以后的两个月里，该医生将其服用药量减至原口服药量的3/4，让其两天服3片，即，头一天2片，则第二天1片如此交替服用。此剂量治疗结束后，再将剂量减至原剂量的1/4，每日服用1片如实施例67中所述制备的片剂，再服用四个月。实施例72一位体重62Kg，患严重背痛的60岁的白人女性患者，在放射科医生的协助下，她的医生诊断其患有L1脊椎粉碎性骨折，推测由于骨质疏松症引起。该患者的处方是，每日服用一次根据实施例67中所述的方法制备的700mg片剂，服用三个月。可在任何一餐饭前或后两小时服用该700mg药片。三个月后，将剂量减至服用如实施例66中所述制备的350mg胶囊，每隔一天服一次，服用三个月。然后保持每天服用100mg胶囊，服用6个月。该剂量制6个月之后，病人不再背痛。接着的X光检查证实不再有骨折。实施例73一位体重73Kg，年龄75岁的东方女性患者，摔跤后髋部骨折，被送住院并被诊断患有骨质疏松症。拟采用注射钙通宁治疗方案，由于钙通宁注射很痛苦，病人不能承受该种治疗，于是转而让其口服膦酸类药物治疗方案，服用700mg根据实施例67中描述的方法制备的片剂，每日两次，服一个月。一个月治疗结束后，服用700mg片剂，一天一次，服用两个月。二个月时间结束后，每天服用一粒100mg根据实施例66中描述的方法制备的胶囊，服用三月。再去就医时，通过光吸收仪测定证实前臂的矿物质密度不再明显下降。实施例74一位体重65Kg的85岁美国男性患者，就医时患有严重背痛。X光证实，由于骨质疏松症造成的明显的骨损失，使多处小的脊椎体萎缩。给病人开具二个月的药，每天服用一片700mg片剂和一粒350mg胶囊。两种药服用间隔8小时，该两药分别根据实施例67和66的方法制备。此治疗方案进行二个月后，将其药量减至350mg，每天服一次，服二个月。经X光发现有另一处粉碎性骨折。然后让其保持服用根据实施例66描述的方法制备的100mg胶囊，一日一次服六个月。6个月过后观察，骨质密度不再显著降低。权利要求1.一种药用组合物，包含医药上可接受的载体和安全有效量的，具有式(Ⅰ)结构式的膦酰羧化物，或其医药上可接受的盐其中(A)(1)A选自下组基团氢；卤素；SR1；R2SR1；氨基；羟基；和取代或未取代C1-C8烷基；(2)B为(a)NH2；(b)被一个或多个选自下组基团的取代基-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；和-R3C(O)N(R4)2取代的饱和或不饱和C1-C15烃基链；(c)具有2至15个链原子其中一个或多个链原子为氮的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链；(d)具有2至15个链原子其中一个或多个链原子选自S和O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃链；且所述的杂烃链被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；和-R3C(O)N(R4)2；或(e)R6-L其中(ⅰ)L选自下组基团nil；N；-N(R5)3+；S；O；取代或未取代，饱和或不饱和C1-C15烃基链，和具有2至15个链原子其中一个或多个链原子为N，S或O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链；和(ⅱ)R6选自下组基团饱和单环或多环碳环；不饱和单环或多环碳环；饱和单环或多环杂环；和不饱和单环或多环杂环；其中R6可以被一个或多个分别选自下组基团的取代基取代氢；-R3SR1；取代或未取代C1-C8烷基；-R3OR4；-R3CO2R4；-R3O2CR4；-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；-R3C(O)N(R4)2；卤素；-R3C(O)R4；芳烷基；硝基；取代或未取代芳基；和羟基；和(3)(a)R1分别选自下组基团氢；-C(O)R7；-C(S)R7；-C(O)N(R7)2；-C(O)OR7；-C(S)N(R7)2；和-C(S)OR7；其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基；(b)R2为取代或未取代C1-C8烷基；(c)R3选自nil和取代或非取代C1-C8烷基组成的这组基团；(d)R4分别选自下组基团氢；取代或未取代C1-C8烷基；和-R2SR1；和(e)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基；取代或未取代苯基；苄基；和-R2SR1；或(B)A和B与C＊一起共价连接形成一种具有下列结构的单环或二环其中(1)W为包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环；所述的碳环具有总数为3至6个环碳原子；或包含C*，X，X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为4至6个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O或S；(2)V为不存在；包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环，所述的碳环具有总数3至8个环碳原子；或包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数3至8个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O，或S；(3)X和X′分别为N或C；除了如果V或W都不是含氮杂环外，则V或W至少有一个被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；和-R3C(O)N(R4)2。2.根据权利要求1的组合物，其中A为羟基，且其中B为取代或未取代，饱和或不饱和的具2至15个链原子，其中一或多个所述的链原子为氮的杂烃链或R6-L-。3.根据权利要求2的组合物，其中B为R6-L-。4.根据权利要求4的组合物，其中L为nil，N，N(R5)3+，C1-C15烷基链，或具有2至15个链原子的含氮杂烷链。5.根据权利要求6的组合物，其中L为C1-C15烷基链。6.根据权利要求5的组合物，其中所述的烷基链被一或多个选自下组取代基-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基，-R3OR4;和-R3CO2R4取代。7.根据权利要求7的组合物，其中L为含氮的杂烷链。8.根据权利要求7的组合物，其中所述的杂烷链被一个或多个选自下组的取代基取代-R3SR1;氢;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4。9.根据权利要求3的组合物，其中R6为单环杂环部分。10.根据权利要求9的组合物，其中R6为选自下组的六元杂环部分吡啶，嘧啶，哌啶，吡啶鎓，嘧啶鎓，和哌啶鎓;或R6为选自下组的五元杂环部分咪唑，吡咯，吡咯烷，咪唑鎓，吡咯鎓，和吡咯烷鎓。11.根据权利要求3的组合物，其中R6为多环杂环部分。12.根据权利要求11的组合物，其中R6为选自下组的与五元环稠合的六元环吲哚，吲哚鎓，氮茚，咪唑-(1，2a)吡啶，咪唑-(1，2-a)吡啶鎓，和氮茚鎓;或与六元环稠合的六元环，所述的多环杂环选自喹啉，异喹啉，四氢喹啉，八氢喹啉，喹啉鎓，异喹啉鎓，四氢喹啉鎓，和八氢喹啉鎓。13.根据权利要求3的组合物，其中R6为单环碳环部分。14.根据权利要求13的组合物，其中R6为环庚基或环己基。15.根据权利要求3的组合物，其中R6被一个或多个选自下组的取代基取代氢;-R3SR1;-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4。16.根据权利要求2的组合物，其中B为杂烷链，其中一或多个链原子为氮。17.根据权利要求16的组合物，其中所述的杂烷链被一个或多个选自下组的取代基取代-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4。18.根据权利要求2的组合物，其中R4为氢。19.根据权利要求2的组合物，其中R1为氢-C(O)R7;C(S)R7，或C(O)N(R7)2。20.根据权利要求1的组合物，其中A和B与C＊一起形成二环，其中两者和X和X′为碳原子。21.根据权利要求20的组合物，其中W为包含C＊，X和X′的五元碳环。22.根据权利要求21的组合物，其中Ⅴ为五元或六元环。23.根据权利要求22的组合物，其中Ⅴ为含有至少一个环氮原子的杂环。24.根据权利要求20的组合物，其中所述的二环被一个或多个选自下组的取代基取代-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。25.根据权利要求24的组合物，其中所述的二环被一个或多个-R3SR1;氢;-R3N(R4)2;-R3CO2R4;-R3[N(R5)3]+;或-R3N(R4)C(O)R4而R4为R3SR1或氢取代。26.根据权利要求25的组合物，其中R1为氢;-C(O)R7;-C(S)R7;或-C(O)N(R7)2。27.一种药用组合物，包含医药上可接受的载体和安全有效量的具有式(Ⅱ)结构式的膦酰羧化物，或其医药上可接受的盐其中(A)(1)A为羟基;且(2)B为其中(a)m为0至10的整数;n为0至10的整数;且m+n为0至10的整数;(b)R8分别选自下组基团nil;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;取代或未取代不饱和单环或多环杂环;(c)R1分别选自下组基团氢;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基;(d)R3选自nil;和取代未取代的C1-C8烷基;(e)R4分别选自下组基团氢;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;(f)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基，苯甲基;和-R2SR1;(g)L选自下组基团不存在;-N(R8)-;[-N(R5)2-]+;-S-，-O-;和-D-C(＝E)-S-，其中D选自由共价键，O或S组成的一组基团，和E为O或S;和其中(ⅰ)当L为-N(R8)-，或当L为[-N(R5)2-]+且m为1至10的整数时，R9分别选自下组基团nil;氢;取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;(ⅱ)当L为[-N(R5)2-]+且m＝0时，R9选自下组基团取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;或(ⅲ)当L为不存在，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S时，R9为R10;(h)R10为饱和，不饱和的，或芳族单环或多环碳环;或饱和，不饱和，或芳族单环或多环且含有一或多个杂原子的杂环;其中所述的碳环或杂环被一或多个R11取代基取代;和(i)各R11分别选自下组基团-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和取代或未取代芳基;或(B)A和B与C＊共价相连形成具下列结构式的单环或二环其中(a)A和B分别选自下组基团不存在;-O-，-S-，和-NR12-;(b)Q选自下组基团不存在;-NR12-;和[-N(R13)2-]+;(c)X和X′分别选自C或N;(d)R12分别选自下组基团nil;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基;(e)R13选自下组基团不存在;取代或未取代C1-C35烷基;取代或未取代苯基;苯甲基;和-R2SR1;(f)当Q不是不存在时，k和j和k+j为0至5的整数;当Q为nil时，k和j和k+j为0至6的整数;和(g)p和q和p+q分别为0至3的整数;除Q为不存在外，则R11或R12至少有一者是选自下组基团-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。28.一种治疗或预防需要治疗的人或哺乳动物中与钙和磷酸盐代谢异常有关的病理症状的方法，它包括施用于人或其它哺乳动物安全有效量的权利要求1的含磷酸羧化物的组合物。29.一种治疗或预防需要治疗的人或哺乳动物中与钙和磷酸盐代谢异常有关的病理症状的方法，它包括施用于人或其它哺乳动物安全有效量的权利要求2的含磷酸羧化物的组合物。30.一种治疗或预防需要治疗的人或哺乳动物中与钙和磷酸盐代谢异常有关的病理症状的方法，它包括施用于人或其它哺乳动物安全有效量的权利要求20的含磷酸羧化物的组合物。31.一种治疗或预防需要治疗的人或哺乳动物中与钙和磷酸盐代谢异常有关的病理症状的方法，它包括施用于人或其它哺乳动物安全有效量的权利要求27的含磷酸羧化物的组合物。32.具有式(Ⅰ)结构式的膦酰羧化物及其医药上可接受的盐其中(A)(1)B为(a)NH2;(b)被一个或多个选自下组基团的取代基-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2取代的饱和或不饱和C1-C15烃基链;(c)具有2至15个链原子其中一个或多个链原子为氮的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链;(d)具有2至15个链原子其中一个或多个链原子选自S和O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃链;且所述的杂烃链被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2;或(e)R6-L其中(ⅰ)L选自下组基团nil;N;-N(R5)3+;S;O;取代或未取代，饱和或不饱和C1-C15烃基链，和具有2至15个链原子其中一个或多个链原子为N，S或O的取代或未取代，饱和或不饱和杂烃基链;和(ⅱ)R6选自下组基团饱和单环或多环碳环;不饱和单环或多环碳环;饱和单环或多环杂环;和不饱和单环或多环杂环;其中R6可以被一个或多个分别选自下组基团的取代基取代氢;-R3SR1;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;芳烷基;硝基;取代或未取代芳基;和羟基;和(2)(a)当B是含吡啶基部份，含季氮原子部份或含硫原子部分，则A选自由H、卤素;SR1;R2SR1;氨基;羟基和取代或未取代的C1-C8烷基组成的基团;或(b)当B不是含吡啶基部份，含季氮原子部份，含硫原子部份时，则A选自由卤素;SR1;R2SR1;氨基和羟基组成的一组基团;(3)(a)R1分别选自下组基团氢;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基;(b)R2为取代或未取代C1-C8烷基;(c)R3选自不存在和取代或非取代C1-C8烷基组成的这组基团;(d)R4分别选自下组基团氢;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;和(e)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苄基;和-R2SR1;或(B)A和B与C＊一起共价连接形成一种具有下列结构的单环或二环其中(1)W为包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环;所述的碳环具有总数为3至6个环碳原子;或包含C＊，X，和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为4至6个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O或S;(2)V为不存在;包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和碳环，所述的碳环具有总数为3至8环碳原子;或包含X和X′的取代或未取代，饱和或不饱和杂环，所述的杂环具有总数为3至8个环原子，其中一个或多个所述的环原子为N，O，或S;和(3)X和X′分别为N或C;除了如果V不是含氮杂环外，则V或W至少有一个被一个或多个选自下组的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。33.具有式(Ⅰ)结构的膦酸羧化物及其医药上可接受的盐其中(A)(1)A为羟基;且(2)B为其中(a)m为0至10的整数;n为0至10的整数;且m+n为0至10的整数;(b)R8分别选自下组基团nil;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;硝基;羟基;取代或未取代饱和单环或多环碳环;取代或未取代不饱和单环或多环碳环;取代或未取代饱和单环或多环杂环;取代或未取代不饱和单环或多环杂环;(c)R1分别选自下组基团氢;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7为氢或取代或未取代C1-C8烷基;(d)R3选自不存在;取代或未取代C1-C8烷基;(e)R4分别选自下组基团氢;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;(f)R5分别选自下组基团取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基，苯甲基;和-R2SR1;(g)L选自下组基团不存在;-N(R8)-;[-N(R5)2-]+;-S-，-O-;和-D-C(＝E)-S-，其中D选自由共价键，O或S组成的一组基团，和E为O或S;和其中(ⅰ)当L为-N(R6)-，或当L为[-N(R5)2-]+且m为1至10的整数时，R9分别选自下组基团nil;氢;取代或未取代C1-C15烷基;R2SR1;和R10;(ⅱ)当L为[-N(R5)2-]+且m＝0时，R9选自下组基团取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;或(ⅲ)当L为nil，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S时，R9为R10;(h)R10为饱和，不饱和的，或芳族单环或多环碳环;或饱和，不饱和，或芳族单环或多环且含有一或多个杂原子的杂环;其中所述的碳环或杂环被一或多个R11取代基取代;和(i)各R11分别选自下组基团-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和取代或未取代芳基;或(B)A和B与C＊共价相连形成具下列结构式的单环或二环其中(a)A和B分别选自下组基团不存在;-O-，-S-，和-NR12-;(b)Q选自下组基团不存在;-NR12-;和[-N(R13)2-]+;(c)X和X′分别选自C或N;(d)R12分别选自下组基团不存在;-R3SR1;氢;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3C(O)N(R4)2;卤素;-R3C(O)R4;羟基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基;(e)R13选自下组基团不存在;取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苯甲基;和-R2SR1;(f)当Q不是nil时，k和j和k+j为0至5的整数;当Q为nil时，k和j和k+j为0至6的整数;和(g)p和q和p+q分别为0至3的整数;除Q为nil外，则R11或R12至少有一者是选自下组基团-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。全文摘要本发明涉及包含医药上可接受的载体和膦酰羧化物或其医药上可接受的盐的组合物。所述的膦酰羧化物具有式(Ⅰ)的结构；本发明进一步涉及新的膦酸羧化物及其医药上可接受的盐。最后，本发明涉及治疗或预防人或其它哺乳动物中，特征为钙和磷酸盐异常代谢的病理症状的方法。该方法包含施于需要这种治疗的人或其它哺乳动物安全且有效量的本发明的化合物或组合物。文档编号C07F9/38GK1089613SQ9310822公开日1994年7月20日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日发明者F·H·艾贝丁诺, S·M·丹泽罗-卡斯, A·V·贝列斯 申请人:普罗格特甘布尔药品有限公司