一种膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物及其制备与应用

(一)本发明属于有机化学领域及生物医药，特别涉及一种膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物及其制备方法与应用，利用3-(硝基亚甲基)吲哚啉-2-酮与双取代氧化膦进行snv反应，制备膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物，并在抗菌活性测试中挖掘出此类化合物优良的抗菌活性。

背景技术：

0、(二)背景技术

1、含有烯基膦结构的化合物，由于丰富的生物活性和固有的光学和电子特性，广泛存在于药物分子和功能材料中。此外，在有机化学领域，它们还可以作为合成结构重要的双功能加合物和含磷配体的活性前体。因此，如何开发方便、高效和区域选择性的方法来获得这种结构引起了合成化学家和药学研究人员的广泛研究。在过去的二十年中，合成烯基膦化合物的策略主要有四个，烯炔的烯丙基化反应、heck偶联反应、脱功能化偶联反应和脱氢偶联反应。尽管取得了令人瞩目的进展，但大多数方法仍存在一些限制，如金属催化剂价格昂贵，或者一些前体化合物难以制备。因此，开发温和、高效且实用的方式制备含有烯基膦结构的化合物具有重要意义。

2、多数α，β-不饱和羟吲哚结构，除在有机化学领域可作为重要的合成子外，在生物化学领域也表现出很好生物活性，因此广泛应用于制药行业[hong-bao sun,xiao-yanwang,et al.design,synthesis and biological evaluation of novel c3-functionalized oxindoles as potential pim-1kinase inhibitors.rsc adv.,2015,5,29456-29466.]。含有α，β-不饱和羟吲哚这类骨架的化合物的取代基多样性很重要。其中，膦酰基取代的只有一例，其构建方式仅在2011年gasperi’s发表的文章中报道过：使用亚甲基双膦酰四乙酯与靛红经过hwe反应得到，其中包含一步-50℃的低温反应，且其研究没有进行氧化膦反应物的产物拓展，总体底物拓展范围较小，且产率较低[tecla gasperi,etal.synthesis of aziridine-and oxirane-2-phosphonates spiro-fused withoxindoles.eur.j.org.chem.2011,385–391.]。因此，探索更简便且普适的合成途径构建膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物，在有机化学领域和药物化学领域均有重要意义。

技术实现思路

0、(三)技术实现要素：

1、本发明提供一系列膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物及制备方法与制备抗菌剂的应用，通过靛红衍生的硝基烯烃与双取代磷氢化合物进行snv反应，构建膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物(ⅰ)，本发明制备所述化合物的原料廉价易得，反应条件温和，易于规模化制备。此外，本发明利用生物活性测试发掘出其优异的抗菌活性。

2、本发明采用的技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种式(i)所示的膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物：

4、

5、式(i)中，r1为氢、甲基、乙基、丁基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、炔丙基、邻甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、邻氟苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻碘苄基、苄基、邻三氟甲基苄基、二氟甲基苄基、邻甲基苄基、3,5-二甲基苄基、3,5-二溴苄基、3,5-二叔丁基苄基、2,6-二甲基苄基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、2-乙氧基-2-氧代乙基叔丁氧羰基中的一种；

6、r2取代位包括c-5，c-6，c-7位，取代基为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丁基、叔丁基、甲氧基、羟基、乙氧基中的一种；

7、r3与r4各自独立为苯基、甲基苯基、二甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻硝基苯基、邻三氟甲基苯基、邻溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间硝基苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基甲基、环己基、正丁氧基、叔丁基、苯氧基、1-萘基、2-萘基中的一种；或者r3和r4与磷原子组成6-氧代二苯并[c，e][1,2]氧代膦-6-基基团。

8、优选的，式(i)中，r1为苄基、氢、甲基、烯丙基、炔丙基、苯基、2-乙氧基-2-氧代乙基中的一种；r2为氢、7-氟、5-甲基、6-甲氧基、5-甲氧基、6-氯、6-溴、5-氟中的一种；r3为苯基、甲基、环己基、乙氧基、正丁氧基、叔丁基、苯氧基、3，5-二叔丁基苯基、4-氟苯基、1-萘基、2-萘基、3，5-二甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基中的一种；r4为苯基、甲基、环己基、正丁氧基、苯氧基、3，5-二叔丁基苯基、4-氟苯基、1-萘基、2-萘基、3，5-二甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基中的一种；或者r3和r4与磷原子组成6-氧代二苯并[c，e][1,2]氧代膦-6-基基团。

9、进一步，优选式(i)所示膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物为下列之一：当r1为苄基，r2为氢时，r3与r4均为苯基、苯氧基、3，5-二叔丁基苯基、4-氟苯基、1-萘基、2-萘基、3，5-二甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基，或者为r3、r4与磷原子共同构成6-氧代二苯并[c，e][1,2]氧代膦-6-基基团；r3与r4均为苯基，r2为氢时，r1为苄基、氢、甲基、烯丙基、炔丙基、苯基、2-乙氧基-2-氧代乙基；当r3与r4均为苯基，r1为苄基时，r2为7-氟、5-甲基、6-甲氧基、5-甲氧基、6-氯、6-溴、5-氟。

10、更进一步，式(i)所示膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物为下列之一：

11、

12、

13、第二方面，本发明提供一种式(i)所示膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物的制备方法，所述方法的反应式如下：

14、

15、式(ⅱ)所示化合物中r1、r2同式(ⅰ)所示化合物中r1、r2；式(ⅲ)所述化合物中r3、r4同式(ⅰ)所示化合物中r3、r4；

16、所述膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物的制备方法按如下步骤进行：将式(ⅲ)所示化合物与碱加入到稀释剂中，此混合物在磁力搅拌下反应5分钟，后加入式(ⅱ)所示化合物在室温下反应5～15分钟，以体积比2：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行反应监测；反应完毕后，取出磁子，反应液混合物以体积比2：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，洗脱5-10个(优选7个)柱体积，洗脱速度5-15ml/min(优选10ml/min)，以体积比2：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行tlc监测，收集rf值为0.2-0.3的流出液，减压旋蒸至干，得到式(ⅰ)所示膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物。所述碱为碳酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、n,n-二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶或磷酸钾，优选为三乙烯二胺。所述稀释剂为水或惰性有机溶剂，所述惰性有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环或水，优选为氯仿。

17、优选的，所述式(ⅱ)所示化合物与碱投料物质的量比为1：0.5-2，优选1：1.5；所述式(ⅱ)所示的化合物与式(ⅲ)投料物质的量比为1：0.8-2，优选1：2；所述溶剂体积用量以式(ⅱ)所示化合物的量计为5-20ml/mmol，优选10ml/mmol。

18、第三方面，本发明还提供一种膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物在制备抗菌药物中的应用。

19、进一步，所述抗菌药物为金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性抑制药物。

20、与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：

21、本发明提供一种膦酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物，制备方法简单，原料易得，反应条件温和，易于规模化制备，为抗菌药物研发提供潜在选择。本发明发掘出优异的抗菌活性环化合物ⅰ-1、ⅰ-2、ⅰ-3、ⅰ-4、ⅰ-5、ⅰ-7、ⅰ-9、ⅰ-10、ⅰ-12、ⅰ-13、ⅰ-19、ⅰ-25。其中64μg/ml浓度下化合物ⅰ-2、ⅰ-3、ⅰ-4、ⅰ-7对于两种菌均有大于90％的抑制率，具有很好的应用前景。