一种N-取代-2-氨基丙烯酸酯的制备方法

本发明涉及药物制备，尤其是涉及一种n-取代-2-氨基丙烯酸酯的制备方法，特别涉及一种以二硒醚化合物为底物，不使用金属催化剂条件下利用氧化脱硒制备n-取代-2-氨基丙烯酸酯化合物。

背景技术：

1、具有胺基、取代胺基或酰胺基的末端烯胺化合物是许多药物的重要中间体，是一个具有多功能性的化合物，由该化合物开发新药或对相应药物进行传统工艺的改造，有着重要的学术意义和广阔的应用前景。

2、例如，ackermann课题组，近期利用电作为可持续氧化剂对n-取代-2-氨基丙烯酸酯进行荷电催化官能化的策略，以高效构建吡咯，该法具有广泛的应用范围以及高区域选择性和化学选择性(precis.chem.,2023,1,382)。suguru yoshida小组报道，利用邻碘芳基三氟酸与n-取代-2-氨基丙烯酸酯可制备异喹啉衍生物(org.lett.,2021,23,1868)。qi小组利用卡宾催化炔醛与n-取代-2-氨基丙烯酸酯发生[3+3]反环加成反应，合成了一系列具有潜在生物活性的吡啶类衍生物(asian j.org.chem.,2020,9,385)。shi小组报道了膦催化联烯与n-取代-2-氨基丙烯酸酯发生[3+2]加成反应的研究，高效构建了二氢吡咯类杂环化合物(catal.sci.technol.,2020,10,3959)。xiong小组利用了3-羟基(氨基)氧化吲哚与n-取代-2-氨基丙烯酸酯的不对称mannich反应，高效合成了一系列具有潜在生理活性的羟吲哚骨架四取代非环氨基酸衍生物(j.org.chem.,2020,85,9661)。随后，该课题组又利用噁唑酮与n-取代-2-氨基丙烯酸酯发生mannich反应构建了α,β-双氨基酸衍生物(j.org.chem.,2022,87,8709)。shi课题组利用活化烯烃与n-取代-2-氨基丙烯酸酯发生氮杂mbh反应构建了α,α-双取代的α-氨基酸衍生物(chem cat chem,2020,12,1143)。wang课题组通过有机不对称催化噁唑酮与n-取代-2-氨基丙烯酸酯反应，合成了α,γ-双氨基酸衍生物(org.lett.,2018,20,7080)。利用3-异硫氰酸氧化吲哚与n-取代-2-氨基丙烯酸酯发生

3、[3+2]环加成反应，可构建具有潜在生理活性的含有氨基季碳的螺环化合物，为药物研发提供参考(org.biomol.chem.,2018,16,9218)。qi小组利用氮杂卡宾催化α,β-不饱和醛与n-取代-2-氨基丙烯酸酯发生[3+3]环加成反应、不对称[3+2]环加成反应可分别构建戊内酰胺类衍生物以及手性丁内酰胺类衍生物(chem.commun.,2017,53,5985；org.lett.,2017,19,3943)。综上所述，n-取代-2-氨基丙烯酸酯在构建一系列功能活性化合物方面具有广泛的用途，因此n-取代-2-氨基丙烯酸酯的高效合成至关重要。

4、目前，关于n-酰基-2-氨基丙烯酸酯的合成主要有如下两种方法：

5、方法1，利用丙酮酸酯与磺酰胺经过缩合、重排反应得到n-磺酰基-2-氨基丙烯酸酯化合物，该方法需要甲苯高温回流且反应时间很长(2天)，却仅有40％的收率，如图1所示(org.lett.,2017,19,3943)。方法2，利用丝氨酸酯与酰氯，经酰化、脱水反应合成n-酰基-2-氨基丙烯酸酯，该方法也仅有34％的收率，而且酰氯在使用时，需要加碱除掉反应生成的hcl，易产生废液，如图2所示(synthetic.commun.,2015,45,391)。此外，最近有专利报道丙炔酸酯与磺酰胺在膦催化剂的作用可制备n-磺酰基-2-氨基丙烯酸酯化合物，如图3所示(cn115650885a)。

6、上述这些方法存在产率低、三废问题等问题，且均只能制备n-酰基-2-氨基丙烯酸酯，无法制备n-烷基-2-氨基丙烯酸酯。因此，需要一种成本低、无污染、收率高的方法来合成n-取代(酰基/烷基)-2-氨基丙烯酸酯。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种n-取代-2-氨基丙烯酸酯的制备方法，该方法以β-氨基二硒醚化合物作为底物，在不使用金属催化剂条件下，利用氧化脱硒的方法制备n-取代-2-氨基丙烯酸酯化合物，既n-酰基/烷基-2-氨基丙烯酸酯。该制备方法具有成本低、工艺稳定、收率高、无三废产生且产品纯度高等优点。

2、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案:

3、本发明提供了一种式i所示的n-取代-2-氨基丙烯酸酯的制备方法，包括以下步骤:

4、通式如下

5、

6、式ii所示的β-氨基二硒醚化合物和氧化剂在有机溶剂中发生氧化脱硒反应，分离纯化后得到式i所示的n-取代-2-氨基丙烯酸酯；

7、其中，式i或ii中,r1为氢原子、取代或未取代的c1-c6直链或支链烷基、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代的含1至4个选自氛、氧、硫中杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c3-c8环状烷基、取代或未取代的c3-c20烯烃、取代或未取代的c3-c20炔烃、取代或未取代的c2-c20环状酰基、取代或未取代的c3-c20芳香酰基等；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、疏基、卤素、苯基、c1-c6直链或支链烷基、c3-c6环状烷基、c2-c6直链或支链烯基、c1-c6直链或支链烷氧基；优选为甲基、乙基、异丙基、苄基、叔丁基，芳香酰基；特别为甲基、乙基、叔丁基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、吲哚甲酰基、取代的苯基甲酰；

8、r2为氢原子、取代或未取代的c1-c6直链或支链烷基、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c3-c8环状烷基、取代或未取代的c3-c20烯烃、取代或未取代的c3-c20炔烃、取代或未取代的c2-c20环状酰基、取代或未取代的c3-c20芳香酰基等；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、疏基、卤素、苯基、c1-c6直链或支链烷基、c3-c6环状烷基、c2-c6直链或支链烯基、c1-c6直链或支链烷氧基；优选为甲基、乙基、异丙基、苄基、叔丁基，芳香酰基；特别为甲基、乙基、叔丁基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、吲哚甲酰基、取代的苯基甲酰；

9、r3为取代或未取代的c1-c6直链或支链烷基、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c1-c20直链或支链烷基、取代或未取代的c3-c8环状烷基、取代或未取代的c3-c20烯烃、取代或未取代的c3-c20炔烃、取代或未取代的c2-c20环状酰基、取代或未取代的c3-c20芳香酰基等；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、疏基、卤素、苯基、c1-c6直链或支链烷基、c3-c6环状烷基、c2-c6直链或支链烯基、c1-c6直链或支链烷氧基；优选为甲基、乙基、异丙基、苄基、叔丁基，苄基、芳香基；特别为甲基、乙基、叔丁基、苄基等。

10、在一些实施方式中，所述氧化剂选自双氧水、氧气、臭氧、次氯酸钠、高锰酸钾、铬酸、硝酸、过氧乙酸等，优选双氧水。

11、在一些实施方式中，所述碱选自na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、et3n、dbu、dipea、吡啶等，优选naoh。

12、在一些实施方式中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢哄喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚讽和甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。

13、在一些实施方式中,所述反应条件包括：温度为25-100℃，优选30-100℃(例如30、40、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100℃)，和/或，时间为1-24h(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、18、20、24h)。

14、在一些实施方式中，反应产物通过硅藻土过滤即可纯化。

15、有益效果:

16、1、成本低、工艺稳定、收率高、无三废产生等优点

17、2、反应彻底且基本无杂质，硅藻土过滤、浓缩即可制备纯度高n-取代-2-氨基丙烯酸酯(经核磁初步确定纯度至少95％以上)，极大的提高效率、降低成本。