一类新型HsClpP激动剂的制备及其在抗炎抗肿瘤中的用途

本发明涉及一类三元拓扑结构的hsclpp激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶型在抗肿瘤抗炎中的用途，属于化学医药领域。

背景技术：

1、hsclpp是一种存在于线粒体基质中的atp依赖的去折叠酶肽酶蛋白复合物。hsclpp维持细胞器的动态平衡，控制蛋白质质量，调节线粒体代谢，在线粒体去折叠蛋白反应和氧化磷酸化完整性中发挥重要作用。当hsclpp异常表达或功能突变时，会导致线粒体功能障碍，诱发各类人体疾病。其中perrault综合征（prlts）、帕金森病（pd）、阿尔茨海默病（ad）等神经系统疾病，肿瘤，以及肥胖、糖尿病等代谢综合征已被深入研究。hsclpp在人类疾病中的作用机制包括调节ros水平和atp的产生，影响线粒体呼吸链复合物酶的活性和ca2+信号转导。目前各种临床前数据都支持将恢复hsclpp正常活性作为线粒体功能障碍的新治疗方案。该治疗方案为人hsclpp相关疾病的治疗提供了新的策略。

2、近年来，一些小分子已经被开发用于调控hsclpp蛋白水解活性。包括hsclpp抑制剂（如β-内酯类、苯酯类及硼酸拟肽类化合物）和hsclpp激动剂（如adep类、d9以及依米立酮类（imipridone）化合物）。其中依米利酮化合物onc201针对多个肿瘤的临床试验目前已进入ii期临床阶段，针对h3 k27m突变胶质瘤已进入iii期临床试验，但目前hsclpp的激动剂或抑制剂还未见报道用于治疗炎性疾病疾病，如炎性肠病（ibd）等。

技术实现思路

1、为了发现靶向线粒体的抗肿瘤药物和炎性肠病的治疗药物，本发明人进行了大量的调研与创造性工作，以hsclpp为靶点，开发了一类全新骨架的hsclpp激动剂及制备方法和用途。

2、具体而言，本发明的技术方案和内容涉及以下三个方面。

3、第一方面，本发明涉及一类q1-l-q2三元拓扑结构的化合物，其特征在于所述化合物如式ⅰ所示：

4、q1—l-q2

5、式i

6、其中q1独立选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧烷基、烷氧羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和烷基酰基、芳基酰基、芳烷酰基；q2独立选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧烷基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基胺基、芳胺基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基；连接臂l独立选自以下结构:

7、

8、r1～r8独立的选自氢，卤素，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基；r9～r12独立的选自氢，卤素，c1-c6取代的烷基、杂原子。

9、进一步的，所述的q1-l-q2三元拓扑结构化合物，其特征在于所示化合物为式iii所示

10、

11、其中ar1和ar2独立的选自0-5个r14或r15取代的苯基，r14、r15选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、c3-c9取代的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3、-nh2、-no2、-sh、-sr16、-oh、c1-c6取代的烷氧基、-nr16r17、(c3-c9)环烷基(c2-c6)炔基、(c4-c8)环烯基、(c4-c8)环烯基烷基、取代的芳基、取代的杂环芳基、-cooh、-coor18、-ocoor18、c2-c6炔基、c2-c8烯基、-so2or18、-so2nr18r19、-so2r18、-nr18so2r19、-conr18r19、-cor18、-nr18cor19；r1～r8独立的选自氢，卤素，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基；r10～r13独立的选自氢，卤素，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基、杂原子；r16～r17独立的选自氢、卤素、c1-c3取代的烷基；r18～r19独立的选自氢，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基。进一步的，所述的q1-l-q2三元拓扑结构化合物，其特征在于所示化合物为式iv所示

12、

13、r14、r15选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、c3-c9取代的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3、-nh2、-no2、-sh、-sr16、-oh、c1-c6取代的烷氧基、-nr16r17、(c3-c9)环烷基(c2-c6)炔基、(c4-c8)环烯基、(c4-c8)环烯基烷基、取代的芳基、取代的杂环芳基、-cooh、-coor18、-ocoor18、c2-c6炔基、c2-c8烯基、-so2or18、-so2nr18r19、-so2r18、-nr18so2r19、-conr18r19、-cor18、-nr18cor19；r1～r8独立的选自氢，卤素，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基；r9独立的选自氢，卤素，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基、杂原子；r10～r13独立的选自氢，卤素，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基、杂原子；r16～r17独立的选自氢、卤素、c1-c3取代的烷基；r18～r19独立的选自氢，c3-c6环烷基、c1-c6取代的烷基。

14、进一步的，所述q1-l-q2三元拓扑结构化合物，其特征在于所示化合物为式v所示

15、

16、r14、r15独立的选自氢、卤素、氰基、c1-c6的烷基、c3-c9取代的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3。

17、进一步地，所述q1-l-q2三元拓扑结构类hsclpp激动剂，其结构式为：

18、

19、进一步的，所述的q1-l-q2三元拓扑结构类化合物及其任一原子的同位素取代化合物的盐、水合物或晶型，所述的盐优选的为本发明化合物可以与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的盐。

20、本发明还提供了上述化合物在治疗hsclpp介导的炎性疾病和肿瘤相关疾病的治疗中的用途。所述炎性疾病为炎性肠病等，所述肿瘤为中枢神经系统肿瘤、脑肿瘤、外周神经系统肿瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经内分泌肿瘤、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、血液恶性肿瘤和淋巴系统肿瘤。

21、本发明通过大量的试验筛查，最终找到了具有较高活性的hsclpp激动剂，为临床上hsclpp介导的相关疾病治疗提供了更好的选择。

22、所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然属于本发明保护的范围。

23、本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）和局部给药。

24、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a）填料或增溶剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如强甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季铵化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

25、固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其他本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

26、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。

27、除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

28、除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂这些物质的混合物等。

29、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上课接受的无菌含水货无水溶液、分散液、悬浮液或乳液、和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

30、用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂或必要时可能需要的推进剂一起混合。

31、本发明化合物可以单独给药或者与其他药学上可接受的混合物联合给药。

32、本发明所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、35s等。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围内。

33、第二方面，本发明所述的化合物的制备方法，合成路线为：

34、路线一：

35、

36、反应条件:(a)hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),4-氯苯胺,干燥二氯甲烷,4小时,66％-85％收率；(b)三氟乙酸,二氯甲烷；(c)3,5-二三氟甲基苯甲酸,hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),干燥二氯甲烷,4小时,两步收率50％-71％.

37、路线二：

38、

39、试剂和条件:(a)3,5-二三氟甲基苯甲酸,hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),干燥二氯甲烷,4小时,收率88％；(b)氢氧化锂水溶液,四氢呋喃/水；(c)hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),r-nh2,干燥二氯甲烷,4小时,两步收率30％-80％；(d)boc酸酐,碳酸氢钠水溶液,1,4-二氧六环；(e)hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),4-氯苯胺,干燥二氯甲烷,4小时,两步收率80％；(f)三氟乙酸,二氯甲烷；(g)r-cooh,hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),干燥二氯甲烷,4小时,两步收率70-75％.(h)3-氰基苄溴,碳酸钾,乙腈,反应过夜；(i)hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),r-nh2,干燥二氯甲烷,4小时,三步收率30％-64％.

40、路线三:

41、

42、试剂和条件:(a)硼氢化钠(1.5eq),甲醇,0℃到室温,反应过夜；(b)甲磺酰氯(1.5eq),三乙胺(5eq),干燥二氯甲烷,0℃到室温,3天,两步收率50％；(c)氢氧化锂水溶液,四氢呋喃/水；(d)edci·hcl(1.5eq),三乙胺(3eq),干燥四氢呋喃,4小时,两步收率70-85％；(e)三氟乙酸,二氯甲烷；(f)r-cooh,hatu(1.5eq),三乙胺(3eq),干燥二氯甲烷,4小时,或r2-br,碳酸钾,乙腈,反应过夜,收率50％-67％。

43、第三方面，本发明的技术方案和内容涉及所述的式i化合物用于抗肿瘤药物和炎性疾病治疗的用途。所述式i化合物可用作hsclpp激动剂，可实现对线粒体的蛋白稳态进行调控，达到影响细胞的增殖、凋亡等。从而丰富了靶向线粒体药物的种类，为肿瘤药物和炎性肠病的治疗和机制研究提供了新的探针分子。