一类用于治疗神经内分泌肿瘤的PLD3激动剂及其制备方法、应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一类用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂及其制备方法、应用

背景技术：

1、神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,nens)起源于全身分布的肽能神经元和神经内分泌细胞，是一种异质性强、侵袭性高的实体肿瘤，根据美国流行病学统计报道，近30年来nens发病率逐年上升近7倍，增长速度远超其他恶性肿瘤，患病率现已超过胃癌、肝癌、食管癌，位居所有恶性肿瘤第4位，严重威胁人类的生命健康。

2、nens既往称为类癌，2010年才规范病理诊断为nens。全球范围内nens的基础与临床研究均明显滞后于其它恶性肿瘤，药物治疗手段极为匮乏，对于分化良好的晚期转移性nens，目前获得国际指南推荐的仅有长效生长抑素生物治疗和依维莫司靶向治疗，免疫检查点抑制剂治疗的客观有效率仅为0-10％。然而临床研究结果显示长效生长抑素及依维莫司均仅延长了患者无进展生存期，未显著延长总生存期。因此可以得出结论：目前对于分化良好的晚期转移性nens尚无有效药物使得患者预后获益。

3、pld3是磷酸二酯酶家族中(pld)的一员，主要定位于内质网，该家族的酶催化膜磷脂的水解。编码的蛋白质是一个单通道的ii型膜蛋白，包含两个pld磷酸二酯酶结构域。pld3失调可导致磷脂代谢异常，作为磷脂代谢的产物，磷脂酰胆碱pc和溶血磷脂酰胆碱lpc在膜结构的完整性、脂质依赖性信号通路的传导、介导炎症反应等多种重要生物学过程中发挥重要作用。另外，该蛋白也是调节核酸传感器tlr9的内体ssdna外切酶。pld3通过调节核酸传感器的配体影响免疫反应，并与广泛的自身免疫性、炎症性及肿瘤疾病相关。最近的研究表明pld3在nens转移组中显著下降，且在nens中发挥抑癌作用，因此，可作为研发nens治疗药物的靶点。

4、鉴于以上问题，本领域需要开发活性高、疗效强的pld3激动剂。

技术实现思路

1、发明目的

2、本发明提高一种全新的结构的治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂。

3、技术方案

4、为解决上述问题，本发明提供了式(i)所示的一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐:

5、

6、其中x可以独立地选自c，n，o；z可以独立地选自o，s；y可以独立地选自o，s，se；r1独立地选自h，卤素，氰基，c1-6烷基或c3-6环烷基；r2独立地选自不存在，c1-6烷基、炔基取代的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、n杂烷基或者c2-6烯烷基中的一种。

7、优选的，所述r1优选h，异丙基；r2优选不存在，甲基，乙基，异丙基，环丙基，环己基，环丙甲基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，甲酸乙酯基，甲酸苯甲基，乙酰基，n,n-二甲基，杂氧环丁基；x优选ch2，o，n；y优选o，s，se；z优选s。

8、本发明的典型化合物包括，但不限于以下化合物:

9、

10、

11、

12、

13、

14、本发明提供了一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体在制备pld3激动剂的用途。

15、所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂，喷雾剂或者注射剂的形式。

16、所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。包括但不限于任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等，这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域中的应用。

17、进一步地，所述一种pld3激动剂(pld3a，为上述ie化合物)或其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或者其药物组合物在治疗神经内分泌肿瘤的药物中的应用。

18、进一步所述的化合物由如下步骤获得：

19、a.首先不同取代丙酮、单质o或s或se与氰乙酸乙酯在乙二胺的碱性条件下发生gewald反应得到不同取代的2-氨基呋喃或噻吩或硒吩类化合物1。

20、b.将不同取代的2-氨基呋喃或噻吩或硒吩类化合物1与甲酰胺加热回流反应得到杂环并嘧啶酮衍生物2。

21、c.化合物2在五氯化磷和三氯氧磷条件下反应得到氯代杂环并嘧啶衍生物3。

22、d.化合物3与2-羟基或巯基乙酸在碳酸钾(k2co3)碱性条件下加热反应生成杂环并嘧啶氧代或硫代乙基羧酸衍生物4。

23、e.最后，化合物4与不同取代的胺在n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(hatu)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)条件下发生缩合反应得到目标化合物ia-s。

24、优选的，所述r1优选h，异丙基；r2优选不存在，甲基，乙基，异丙基，环丙基，环己基，环丙甲基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，甲酸乙酯基，甲酸苯甲基，乙酰基，n,n-二甲基，杂氧环丁基；x优选ch2，o，n；y优选o，s，se；z优选s。

25、具体合成路线如下所示：

26、

27、有益效果

28、本发明提供了全新结构的pld3激动剂，其含有o，s，se等杂原子的多芳香杂环结构，其通过激活pld3靶点，对神经内分泌肿瘤的治疗效果优于临床一线用药生长抑素类似物和依维莫司，为临床治疗神经内分泌肿瘤提供了新的候选药物。

技术特征：

1.一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，通式i所示结构：

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，其特征在于，所述r1为h或异丙基；r2为无取代、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、环丙甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、甲酸乙酯基、甲酸苯甲基、乙酰基、n,n-二甲基、或杂氧环丁基；x为ch2、o或n；y为o、s、或se；z为s。

3.根据权利要求1或2所述一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，其特征在于：所述的激动剂为如下化合物中任意一个：

4.根据权利要求2所述的一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其中pld3激动剂由如下步骤获得：

5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任意一项所述的一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的为片剂、胶囊、颗粒剂，喷雾剂或者注射剂。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

8.根据权利要求1-3任意一项所述的一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐及权利要求5-7任意一项所述的药物组合物在制备作为pld3激动剂药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于，所述pld3激动剂为磷脂酶d3激动剂。

10.根据权利要求1-3任意一项所述的一种用于治疗神经内分泌肿瘤的pld3激动剂或其水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，及权利要求5-7意一项所述的药物组合物在制备在治疗神经内分泌肿瘤的药物中的应用。

技术总结本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一类用于治疗神经内分泌肿瘤的PLD3激动剂及其制备方法、应用，具有通式I所示结构；本发明公开了一种新型磷脂酶D3(Phospholipase D Family Member 3，PLD3)激动剂，该抑制剂是一类含有O，S，Se等杂原子的多芳香杂环结构的化合物，包括式(I)所示的化合物或其异构体、水合物、溶剂化物，药学上可接受的盐，同时公开了该类化合物的制备方法和使用这些新型化合物治疗神经内分泌肿瘤。本发明提供了一类含有O，S，Se等杂原子的多芳香杂环结构的化合物，其通过激活PLD3靶点，对神经内分泌肿瘤的治疗效果优于临床一线用药生长抑素类似物和依维莫司，为临床治疗神经内分泌肿瘤提供了新的候选药物。技术研发人员：汤琪云,柏建安,田野受保护的技术使用者：江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）技术研发日：技术公布日：2024/6/18