一种制备低游离甲醛的羟甲基乙内酰脲和其组合物的方法

专利名称：一种制备低游离甲醛的羟甲基乙内酰脲和其组合物的方法技术领域：本发明涉及含有二羟甲基二甲基乙内酰脲(DMDMH)、一羟甲基二甲基乙内酰脲(MDMH)、和二甲基乙内酰脲(DMH)的组合物的制备方法，该组合物含有以100%总溶液重量计少于0.1%(重量)的游离甲醛，其中DMDMH∶MDMH的重量比在约1∶1.25至约3.5∶1的范围内。根据本发明制备的组合物预计会达到和优于现行的政府对甲醛含量的指标并可避免相对高游离甲醛含量的羟甲基乙内酰脲溶液的其它缺点，包括令人不快的气味、皮肤刺激、甲醛挥发损失和对生产工人健康有害的事物。甲醛是众所周知的抗菌剂，已广泛地用于延长易于微生物生长的某些制剂的贮存期限。这些制剂可包括工业产品如液体洗涤剂、水基表面活性剂、软皂、水基涂料、织物柔软剂、室内除臭剂/空气新鲜剂、聚合物乳剂、织物保护涂层、建筑涂层、水基凝胶、密封胶和嵌缝胶、纸张涂层胶乳、水基墨汁、木材防腐剂等。它们也包括个人护理产品，例如化妆品、香波、乳油、洗剂、底粉产品等。然而，甲醛，特别是高浓度甲醛有许多缺点，如令人不快的气味、刺激皮肤的倾向及由于其高挥发性的较短贮存期限。更重要的，由于甲醛的对健康危害的潜在因素使其越来越受到医疗界和管理机构的仔细检查。DMDMH是一种甲醛供体，它可在相对长的时间内缓慢地释放甲醛，其通常可通过1摩尔的DMH与2摩尔甲醛羟甲基化来得到。MDMH，另一种甲醛供体，也可通过用1摩尔甲醛的羟甲基化来制备。Foelsch在美国专利3，987，184中披露了一种制备DMDMH的方法，该方法包括在PH值为约7-9内，在约20分钟的时间内，在约22°-65℃温度下，在水中通过1.85-2.4摩尔的甲醛与1摩尔5.5-DMH反应。Foelsch假设用该方法制备的DMDMH溶液将含有少于1%(重量)的游离甲醛，但他例举的溶液中却含有1.2%(重量)的游离甲醛。为在DMDMH溶液中得到低游离甲醛的另外方法包括向DMDMH溶液中加入碳酸铵或从DMDMH溶液中真空汽提残余游离甲醛。然而，在低的游离甲醛含量，即低于0.1%(重量)时，这些尝试都没有获得成功。现在已发现一种直接反应方法和一种后添加方法从而产生二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲，和二甲基乙内酰脲的组合物，该组合物含有以100%总组合物重量计的少于0.1%(重量)的游离甲醛，其中DMDMH与MDMH的重量比在约1∶1.25到约3.5∶1的范围内。所产生的上述组合物可克服许多现有技术的缺点并可遵守现行的严格管理机构的要求。根据本发明，提供的一种制备这些组合物的方法(直接反应方法)包括将二甲基乙内酰脲与含甲醛源反应，其中甲醛与甲基乙内酰脲的摩尔比从1.2∶1，较好从1.3∶1到约1.55∶1，最好的比例为约1.35∶1。在另一实施方案(后添加方法)中，通过将(a)约80-90%(重量)的含有大于0.1%(重量)的游离甲醛的羟甲基化的二甲基乙内酰脲水溶液与(b)约20到10%(重量)的二甲基乙内酰脲(均基于100%(重量)的羟甲基化二甲基乙内酰脲的水溶液和混合的二甲基乙内酰脲)混合可制得二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲的水溶液。本发明同样仔细考虑的是组合物其是含有以100%组合物重量计少于0.1(重量)的游离甲醛的二羟甲基二甲基乙内酰脲，一羟甲基二甲基乙内酰脲，和二甲基乙内酰脲的组合物，其中DMDMH与MDMH的重量比在约1∶1.25至约3.5∶1的范围内。较好的组合物含有以100%组合物重量计的约10-25%(重量)总甲醛和约2-6%(重量)二甲基乙内酰脲。较好的组合物是水溶液，最好是如下所解释的稳定的组合物水溶液。这些组合物以杀伤生物有效剂量用于任何将要抑制生物生长的介质中，特别是用于工业或个人护理产品中。DMDMH是甲醛供体，其是DMH和甲醛的二甲酰化产品。MDMH首先作为中间体形成，其本身为含约19%(重量)键合的，但可得到的，甲醛的甲醛清除剂。接着MDMH与甲醛反应产生DMDMH，理论上含有31.9%键合的，但可得到的，甲醛。一般DMDMH在商业上以水溶液形式存在，其中含有以100%(重量)总DMDMH溶液计的至少1%(重量)的游离甲醛。直接反应方法本发明的直接反应方法包括使二甲基乙内酰脲和含甲醛源反应，其中甲醛与二甲基乙内酰脲的摩尔比在约1.2∶1到1.55∶1，较好在约1.3∶1至约1.55∶1的范围内变化。最好的摩尔比为约1.35∶1。适合用于本发明的含甲醛源可以是本领域普通技术人员任何已知的，其包括，但并不限于此，甲醛水溶液，如福尔马林或基本上无水甲醛，如仲甲醛。较好的是，该含甲醛源基于100%(重量)甲醛水溶液含有从约36到约38%(重量)的甲醛或基于100%(重量)仲甲醛含有约95%(重量)的甲醛。较好的是，在反应开始时，该甲醛水溶液的PH值在8.1至8.3范围内。用直接反应方法制备的组合物可以制备成水溶液或基本上无水的组合物，即少于1%(重量)的水。另外，这些基本上无水的形式也可稀释得到水溶液。在一个较好的实施方案中，该直接反应方法包括使用PH值为8.2至约8.3的甲醛水溶液，调节初始二甲基乙内酰脲/含水甲醛溶液反应产物的PH至约7，在约2 1/2 至3 1/2 小时的时间内加热已调PH的产物使其温度在约45℃至55℃范围内，冷却加热的产物至室温，最后调节PH值在约6.2至约7.2的范围内。后添加方法后添加方法包括将含有多于0.1%(重量)游离甲醛的约80-90%(重量)，较好为约83-90%(重量)，最好为约85%(重量)的羟甲基二甲基乙内酰脲相应地与含约20-10%(重量)，较好为约17-10%(重量)，最好为约15%(重量)的二甲基乙内酰脲混合。较好地为该二羟甲基二甲基乙内酰脲具有约10-18%(重量)的总甲醛和/或约25%至约60%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。本发明的后添加方法降低了任何方法制备的DMDMH溶液中游离甲醛的含量。然而，该方法不如直接反应方法那样很好适用于工业应用。因为后添加方法比直接反应方法需要更多的DMH量。另外，后添加方法增加了稳定的，低游离甲醛组合物产物的固体含量，该增加的固体含量可能导致不期望的产物结晶。用直接反应或用后添加方法制备的组合物基于100%(重量)总组合物较好地含有从约10%到25%(重量)的总甲醛。最好总甲醛含量在约12-17%(重量)范围内。在特别好的实施方案中，总甲醛含量是12%或17%(重量)。较好的是，本发明的组合物应具有约6.5-7.5的PH值，但可根据需要用氢氧化钠水溶液等来调节PH值。本发明的较好的DMDMH/MDMH/DMH组合物基于100%(重量)组合物含有约20-40%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。最好该组合物含有约25-35%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。此外，较好的低游离甲醛DMDMH/MDMH/DMH组合物基于100%(重量)组合物含有约2-6%(重量)的二甲基乙内酰脲。稳定性定义为在至少30天内，最好在至少6个月内保持小于0.1%(重量)的游离甲醛。在本发明方法中，组分的混合和组分的添加可通过本领域普通技术人员已知的常规设备来完成。一种第二次后添加过程可用作本文所述的直接反应方法的附加方法，实际上可以适用于本发明方法或其它方法制备的任何非专门批量。较好地为在这种类型的后添加方法中，基于100%(重量)总DMDMH/MDMH/DMH溶液DMH将以约1-10%(重量)较好地为约1-3%(重量)的量加入到DMDMH/MDMH/DMH水溶液中。下面的实施例用于举例说明本发明而不是限制本发明。除非特别说明，所有的份数和百分比都以重量计。使用下面的分析方法。通过与盐酸胲反应来测定游离的甲醛。每一摩尔的甲醛释放出一摩尔的氯化氢。后者用碱通过电势滴定来测定。碳-13NMR用于测定溶液中的组成(DMH，MDMH，和DMDMH的百分比)。用两种技术中的一种测定总甲醛。第一种是Hantzsch方法，其中通过与乙酸铵和乙酰丙酮反应从二甲基乙内酰脲环中释放出化合的甲醛。化合的和游离的甲醛与后两种试剂反应从而形成3，5-二乙酰-1，4-二氢卢剔啶。该卢剔啶衍生物的吸收度在413纳米下测量，通过与校准曲线比较确定甲醛的数量。测量总甲醛的第二种方法是用碱氧化法。在含过量氢氧化钾溶液中用过氧化氢氧化甲醛形成甲酸钾。过量的氢氢化钾用无机酸电势滴定。用KarlFischer技术测量水。直接反应方法实施例1向装配了搅拌器、温度调节器(ThermowatchTM和加热罩)和冷凝器的12升3-颈圆底烧瓶中装入3133g福尔马林(37%含水甲醛，1.2%甲醇)(39摩尔甲醛)和2163g水。用氢氧化钠水溶液调节PH值到8.3。在室温下以甲醛与DMH摩尔比为1.35∶1加入3704g(29摩尔)的DMH。观察到有放热，温度增加到31℃，在大部分DMH溶解后，达到温度最大值，并且放热停止。用氢氧化钠水溶液调节PH为7。将反应物在55℃下加热3小时，然后冷却到室温。然后将PH值调节到6.8-7.5。加入5g助滤剂(硅藻土)，过滤出产物。再将产物分析一次。然后将产物在25℃下贮存6个月，接着再分析一次。这些方法再重复4次，具有相似结果。将有代表性的性质归纳在表1中。对照例1A根据实施例1的方法制备DMDMH/MDMH/DMH水溶液。然而，调节加入的DMH量，从而使甲醛与DMH的摩尔比是2∶1。其性质归纳在表1中。当与对照例1A相比较时，实施例1表明当反应物中的甲醛与DMH的摩尔比在2∶1以下，特别是1.35∶1时，在DMDMH/MDMH/DMH水溶液中游离甲醛的含量保持在0.1%(重量)以下。实施例1进一步表明在得到有较高稳定性的含低游离甲醛的DMDMH/MDMH/DMH水溶液方面本发明混合物的直接反应的效果。表1直接反应产生的含水DMDMH/MDMH/DMH实施例11A甲醛:DMH摩尔比1.35:12:1总甲醛(%)12.4-12.6/12.3-1313(初始/6个月)游离甲醛(%)0.056-0.063/0.059-0.061(初始/6个月)H2O(%) 46.5-47.3/43-48.2 59(初始/6个月)MeOH(%)0.12/----(初始/6个月)DMH(%)3.5-3.8/--0(初始/6个月)MDMH(%)23.1-23.2/--7(初始/6个月)DMDMH(%)25.7-26.8/--33(初始/6个月)固体(%)52.5/--40(初始/6个月)PH7.2-7.5/6.8-7.4--(初始/6个月)实施例2向装配有搅拌器、温度调节器(ThermowatchTM和加热罩)和冷凝器的12升3-颈圆底烧瓶中装入4093g福尔马林(37%含水甲醛，12%甲醇)(51摩尔甲醛)和33g水。用氢氧化钠水溶液调节PH值到8.3。在室温下加入4874g(38摩尔)DMH，甲醛与DMH的摩尔比为1.35∶1。观察到有放热，温度增加到45℃，在大部分DMH溶解后，达到最高温度，放热停止。用氢氧化钠水溶液调节PH为7。将反应物混合物在55℃下加热3小时，然后冷却到室温。将PH值调节到6.8-7.2范围内。加入5g助滤剂(硅藻土)，过滤出产物。性质归纳在表2中。该步骤再重复四次，具有相似结果。表2直接反应产生的含水DMDMH/MDMH/DMH实施例2甲醛DMH摩尔比1.351总甲醛(%)16.9游离甲醛(%)0.04H2O(%) 29.1MeOH(%)0.26DMH(%)5.3MDMH(%)31.8DMDMH(%)33.4固体(%)70.6实施例3向装配有搅拌器、温度调节器(ThermowatchTM和加热罩)和冷凝器的12升3-颈圆底烧瓶中装入68.2g福尔马林(37%含水甲醛，1.2%甲醇)(0.84摩尔甲醛)和35.9g水。用氢氧化钠水溶液调节PH值到8.3。在室温下加入89.6g(0.7摩尔)的DMH，甲醛与DMH的摩尔比为1.2∶1。观察到有放热，温度增加到31℃，在大部分DMH溶解后，达到最高温度，放热停止。用氢氧化钠水溶液调节PH为7。将反应物混合物在55℃下加热3小时，然后冷却到室温。将PH值调节到6.8-7.2范围内。加入5g助滤剂(硅藻土)，过滤出产物。性质归纳在表3中。实施例4重复实施例3的步骤，只是将DMH的量调节到3840g(30摩尔)从而使甲醛与DMH的比是1.3∶1。性质归纳在表3中。将该方法再重复4次，具有相似的结果。实施例5重复实施例3的步骤，只是调整DMH的量(3558g)(27.8摩尔)使甲醛与DMH的比率为1.4∶1。性质归纳在表3中。实施例6重复实施例3的步骤，只是调整DMH的量(3328g)(26摩尔)使甲醛与DMH的比率为1.5∶1。性质归纳在表3中。对照例6A重复实施例3的步骤，只是调整DMH的量(3017g)(23.7摩尔)使甲醛与DMH的比率为1.6∶1。性质归纳在表3中。在与对照例6A相比时，实施例2-6表明，当使用本发明直接反应方法时，甲醛与DMH的摩尔比从较低的1.2到高达1.5而低于1.6时，可形成低游离甲醛的DMDMH/MDMH/DMH水溶液，而当比例为1.6∶1时却不行。表3直接反应产生的含水DMDMH/MDMH/DMH实施例34566A甲醛:DMH1.2:11.3:11.4:11.5:11.6:1摩尔比总甲醛(%)13.113131313游离甲醛(%)0.040.0480.0710.0860.13H2O(%) 42.6 - - - -DMH(%)5.77.85.93.22.9MDMH(%)2911.811.88.47.6DMDMH(%)22.734.530.526.420.5固体(%)-45.952.161.969A-计算的实施例7加入5g助滤剂(硅藻土)，过滤出产物。然后分析产物。将这些步骤再重复三次，具有相似的结果。然后将产物贮存6个月(在25℃下，)接着再分析。有代表性的性质归纳在表4中。实施例8重复实施例7的步骤，只是调整DMH的量使甲醛与DMH的比为1.37∶1。性质归纳在表4中。当按实施例2和4来观察时，实施例7和8表明甲醛与DMH的1.35∶1的摩尔比得到最低的游离甲醛含量。表4直接反应产生的含水DMDMH/MDMH/DMH实施例78甲醛:DMH摩尔比1.34:11.37:1总甲醛(%)16.7-17/16-16.717(初始/6个月)游离甲醛(%)0.04-0.047/0.043-0.0480.055(初始/6个月)H2O(%) 29.2-30.8/28.5-30.6 -(初始/6个月)DMH(%)4.6-5.5/4.7-5.3-(初始/6个月)MDMH(%)24.131.1-31.8/30.5-31.8-(初始/6个月)DMDMH(%)32.6-34.3/33.5-35.1-(初始/6个月)PH7.1-7.34/7.03-7.24-(初始/6个月)实施例9向500ml4颈烧瓶中装入128.1g(1摩尔)DMH、42.8g(1.35摩尔仲甲醛)(95%甲醛)和0.14g碳酸氢钠，使烧瓶在105℃油浴中加热的同时旋转。该混合物在55分钟内从自由流动的固体混合物转变成流动的淤浆最后转变成流体。将该产物冷却到25℃产生高粘度的、基本上无水的液体。分析产物发现含有24%总甲醛、0.007%游离甲醛，和0.91%水。实施例10将36.3g实施例9的产物溶于14.5g水中。分析该产物发现其含有17%总甲醛、0.03%游离甲醛，和29.5%水。实施例11将37.2g实施例9的产物溶于32g水中。分析该产物发现其含有12.7%总甲醛、0.043%游离甲醛，和47.1%水。实施例9-11表明，可通过本发明的直接反应方法制备基本上无水的羟甲基乙内酰脲。当用水稀释时，这些基本上无水的组合物保持低游离甲醛性质。后添加方法实施例12向250ml3-颈烧瓶中加入76.5份55%的DMDMH水溶液从而制备PH为7.2，具有13.5%(重)总甲醛的DMDMH水溶液。在用磁力搅拌棒搅拌的同时加入8.5份水。在室温下加入15份固体DMH，并连续搅拌直到所有的固体都溶解。溶液的PH值为6.2并用氢氧化钠水溶液调节到7。过滤除去任何残留固体。各性质归纳在表5中。对照例12A通过混合DMDMH粉末和水制备DMDMH的水溶液，从而产生13%的水溶液。各性质归纳在表5中。实施例13通过将17.5份的DMH加入到含有20.7%(重量)总甲醛和1.2%(重量)游离甲醛的浓DMDMH溶液中而制备DMDMH/MDMH/DMH水溶液。各性质归纳在表5中。对照例13A根据实施例2的步骤制备DMDMH/MDMH/DMH水溶液。然而，调节加入的DMH的量从而使甲醛与DMH的摩尔比为2∶1，固体含量为55%。性质归纳在表5中。通过分别与对照例12A和13A相比，实施例12和13表明根据本发明的后添加DMH方法使DMDMH/MDMH水溶液的游离甲醛的含量降到0.1%以下。表5DMH后添加方法1212A1313A总甲醛(%)13.51317.517.5游离甲醛(%)0.0310.0241H2O(%) 42.2 59 -- 44MeOH(%)0.16------DMH(%)4.203.30MDMH(%)27.471010DMDMH(%)26.13325.345固体(%)57.64061.555实施例14制备含40份DMDMH粉末，50份水和10份DMH的混合物。最初，测得游离的甲醛是0.038%(重量)，在45天后，测得游离甲醛是0.021%(重量)。性质归纳在表6中。对照例14A制备含40份DMDMH粉末和60份水的混合物，最初测得游离甲醛是0.46%(重量)，在57天后，测得游离甲醛含量是0.47%(重量)。其性质归纳在表6中。实施例15制备含40份DMDMH粉末，40份水，和15份DMH的混合物。最初测得游离甲醛是0.009%(重量)，在34天后，测得游离甲醛是0.019%(重量)。其性质归纳在表6中。在与对照例14A相比时，实施例14和15表明在得到具有较高稳定性的含低游离甲醛的DMDMH/MDMH/DMH水溶液的DMH后添加方法的效果。表6后添加方法的反应产物的稳定性。1414A15羟甲基化的二404040甲基乙内酰脲H2O 50 60 45DMH10--15最初游离0.0380.460.009甲醛(%)最终游离0.021/450.47/570.019/34甲醛(%/天)对照例16制备含有1-1.5%(重量)游离甲醛和10%(重量)亚硫酸氢钠的90份55%(重量)的含水DMDMH的混合物。最初，测得游离甲醛是0.01%(重量)。然而，在4天后，游离甲醛的含量升高到0.13(重量)。对照例17制备含有1-1.5%(重量)游离甲醛和6%(重量)碳酸铵的94份55%(重量)的含水DMDMH的混合物。测得游离甲醛含量是0.56%(重量)。对照例16和17表明亚硫酸氢钠或碳酸铵的加入不能降低和保持DMDMH水溶液中游离甲醛的含量在0.1%以下。第二次DMH添加方法实施例18向装备有磁性搅拌棒、ThermowatchTM温度控制器、玻璃塞子和冷凝器的250ml3-颈圆底烧瓶中加入81.2份福尔马林(37%甲醛)制备具有约20.7%(重量)总甲醛的DMDMH水溶液。PH值为3.6并调到8.18。第一次加入64.1份的DMH。观察到有放热，温度升到43℃。然后将该溶液加热到45℃并持续3小时，接着冷却到室温。取出11.5份试样。第二次添加DMH是加入17.5份的DMH。搅拌该溶液直到固体溶解。PH值是6.3并用氢氧化钠水溶液调至7。过滤除去任何残余的固体。其性质归纳在表7中。对照例18A重复实施例18的步骤，只是省去第二次DMH添加。其性质归纳于表7中。在与对照例18A比较后，实施例18表明向DMDMH/MDMH溶液中后添加DMH成功地将游离甲醛含量降至0.1%以下。表7第二次DMH添加方法实施例1818A总甲醛(%)17.617.5游离甲醛(%)0.071H2O(%) 29.9 44MeOH(%)0.19--DMH(%)2.90DMDH(%)29.510DMDMH(%)37.145固体(%)69.855实施例19用直接反应方法制备含有0.08%(重量)游离甲醛稳定的DMDMH/MDMH/DMH水溶液。接着加入3%(重量)的DMH。测得游离甲醛含量是0.051%(重量)。实施例19表明将DMH后添加到具有相对低的游离甲醛含量的DMDMH/MDMH/DMH水溶液中可用作直接反应制备方法的补充。生物活性使用下面的生物步骤。步骤A通过将5g牛肉提取液、5g氯化钠、15g琼脂和10ganatone粉末溶于1升蒸馏水中制得FD琼脂。将该混合物在搅拌下加热、煮沸1分钟，接着在121℃下杀菌20分钟。最终PH值为7。将保持一天的菌环量的培养基传递给三个FD琼脂的新鲜斜面制备出生长24小时的细菌绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)(ATCCNO.9027)。将接种剂均匀地分散在斜面的表面并在37℃下培育24小时。通过用无菌盐水洗涤每一斜面的表面并将流出物放入消毒容器中来收获培养物。加入另外的盐水，以得到每毫升接种物约1×108菌落形成单位的微生物计数。这可用标准的每一接种物的分光光度法测得。步骤B用细菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(ATCCNO.6538)代替绿脓杆菌进行步骤A的方法。步骤C用细菌大肠杆菌(Escherichiacoli)(ATCCNO.8739)代替绿脓杆菌进行步骤A的方法。步骤D将39g介质溶于1升蒸馏水并使溶液沸腾从而制备出马铃薯右旋糖琼脂。将该混合分散在1000ml的烧瓶中。使其在121℃下压热20分钟，然后将35-40ml无菌分散在无菌组织培养烧瓶中。最终PH值是5.6。将保持7天的菌环量的培养基传递到含新鲜马铃薯右旋糖琼脂的组织培养中制备生长7天的真菌黑曲霉(Aspergillusniger)(ATCC＃16404)。将接种剂均匀地分散在其表面并在25℃下培育7天。用含Triton X-100(异-辛苯氧基聚乙氧基乙醇)的无菌盐水洗涤该组织培养物获得7天培养物，该Triton X-100预先通过将8.5g试剂级氯化钠晶体溶于1升蒸馏水中，加入0.1g Triton X-100，完全混合，并在121℃下杀菌20分钟来制得。盐水的处理生长物用无菌玻璃珠从介质表面疏松。将流出物放到无菌组织研磨机中并被浸软。将浸软的接种物放入无菌容器中。加入有效的附加的无菌盐水从而得到每毫升接种物约1×108菌落形成单位的微生物计数。通过使用Neubauer血球计或比较室计数仪器由接种物的附加计数进行测定。步骤E通过将65g介质溶于1升蒸馏水中制备出Sabourauol右旋糖琼脂。将该溶液搅拌加热并煮沸1分钟。在121℃下将该溶液杀菌20分钟，最终PH值为5.6。通过将保持48小时菌环量的培养基传递到新鲜Sabourauol右旋糖琼脂的两斜面上制备生长48小时的酵母假丝酵母属白体(Candidaalbieans)(ATCC＃10231)。将接种剂均匀分散在斜面表面上并在25℃下培育48小时。用无菌盐水洗涤该表面并将流出物放入无菌容器中得到所说酵母。该生长物用无菌环从琼脂表面疏松。加入有效量的附加的盐水得到每毫升接种物约1×108菌落形成单位的微生物计数。该测定过程通过使用Neubauer血球计经接种物的视觉计数进行。实施例20将450g合成C12-C15脂肪醇与平均12-15摩尔环氧乙烷的混合物的聚乙二醇醚(Neodol 25-12，壳牌化学公司)和3825g无菌水混合制得10.5% Neodol溶液。将根据实施例1方法制备的含少于0.06%(重量)的游离甲醛、至少12.5%(重量)总甲醛，和3.6%(重量)DMH(均基于100%(重量)溶液)且其中DMDMH与MDMH的重量比为1∶1.25到3.5∶1的0.3%(重量)稳定的DMDMH/MDMH/DMH水溶液加入到上述10.5%Neodol溶液中。将由步骤A，B和C制备的等体积微生物悬浮液混合从而得到细菌悬浮液。将分别由步骤D和E制备的等体积真菌和酵母混合从而得到混合的真菌悬浮液。将40ml上述DMDMH/MDMH/DMH-Neodol溶液以每20mlDMDMH/MDMH/DMH-Neodol溶液0.1ml接种物的比率加入到每一个混合的细菌悬浮液和混合真菌悬浮液中。接种将导到最终微生物浓度为约5×106cFU/ml物质。通过将1ml接种物质无菌传递到含9ml磷酸盐缓冲液的无菌试管中并完全混合从而无菌稀释该接种物质。这一步骤被重复直到得到106的稀释因数。通过将1ml每一稀释试样传递到无菌皮特里盘然后加入适当使每一稀释试样成平板。将通过在1升容器中溶解24g介质和25ml中和剂贮存溶液、搅拌加热、煮沸1分钟，并在121℃下杀菌20分钟制备的Trypticase大豆琼脂和中和剂加入到上述细菌平板中。将通过在1升容器中溶解38g介质和25ml中和剂贮存溶液、搅拌加热、煮沸1分钟、并在121℃下杀菌20分钟制备的Sabouraud右旋糖琼脂和中和剂加入到真菌平板中。然后在37℃下将细菌平板培育48小时，在25℃下将真菌板培育5-7天。在每一次培育后，测量每一试样的增长数量并记录。在暴露于DMDMH/MDMH/DMH-Neodol防腐溶液的0、1、3、7、14、21和28天时测量每一试样。该培育试样在室温下贮存除非另有规定。结果例于表8中。对照例20A重复实施例20的步骤，只是用含有大于0.9%(重量)的游离甲醛和12%(重量)的总甲醛的0.3%(重量)的DMDMH水溶液代替DMDMH。结果列于表8中。实施例21重复实施例20的步骤，只是用由实施例1方法制备的0.5%(重量)的DMDMH/MDMH/DMH水溶液代替DMDMH/MDMH/DMH。结果列于表8中。对照例21A实施例20A的步骤只是用0.5%(重量)的DMDMH/MDMH/DMH水溶液代替DMDMH/MDMH/DMH。结果列于表8中。实施例22重复实施例20的步骤，只是用由实施例2的方法制备的0.2%(重量)的DMDMH/MDMH/DMH水溶液代替DMDMH/MDMH/DMH。结果列于表8中。实施例23重复实施例22的步骤，只是用0.4%(重量)的DMDMH/MDMH/DMH水溶液代替DMDMH/MDMH/DMH。结果列于表8中。对照例23A重复实施例20的步骤，只是没有DMDMH/MDMH/DMH水溶液加入到10%Neodol溶液中。结果列于表8中。表8DMDMH/MDMH/DMH和10%Neodol水溶液实施例2020A2121A222323A混合的细菌接种物(CFU/ml)0天7.6E+66.7E+65.2E+63.6E+65.3E+64.1E+61E+71天9E+51E+64E+56E+51E+66E+59E+63天3.7E+47E+38E+31.3E+27E+41.6E+48E+67天<10<10<10<10<10<107E+628天<10<10<10<10<10<104.8E+6混合的真菌接种物(CFU/ml)0天1E+64E+54E+53E+53E+56E+54E+51天3E+54E+55E+32E+41.7E+51E+59E+53天6E+47E+49E+49E+37E+47E+49E+47天5E+33E+41E+31E+42.4E+43E+44E+428天3.8E+52.1E+51.1E+51.1E+54.5E+51.5E+55.9E+5实施例24重复实施例20的步骤，只是用通过混合450g硫酸化乙氧基化月桂醇钠盐CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)nOSO3Na(n＝1-4)和3825ml无菌水制备的10.5%(重量)月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表9中。对照例24A重复对照例20A的步骤，只是用根据实施例24的步骤制备的10.5%(重量)的月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表9中。实施例25重复对照例21的步骤，只是用根据实施例24的步骤制备的10.5%(重量)的月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表9中。对照例25A重复对照例21A的步骤，只是用根据实施例24的步骤制备的10.5%(重量)的月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表9中。实施例26重复实施例22的步骤，只是用根据实施例24的步骤制备的10.5%(重量)月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%的Neodol溶液。结果列于表9中。实施例27重复实施例23的步骤，只是用根据实施例24的步骤制备的10.5%(重量)的月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表9中。对照例27A重复实施例23A的步骤，只是用根据实施例24的步骤制备的10.5%(重量)的月桂醚硫酸钠溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表9中。表9DMDMH/MDMH/DMH和10%月桂醚硫酸钠水溶液实施例2424A2525A262727A混合的细菌接种物(CFU/ml)0天9.4E+66.5E+61E+73.4E+64.7E+66.2E+61E+71天3.5E+47.5E+21.4E+3<101E+51E+48E+63天<10<10<10<10<10<103E+57天<10<10<10<10<10<109E+428天<10<10<10<10<10<101.7E+6混合的真菌接种物(CFU/ml)0天5E+56E+53E+54E+55E+53E+53E+51天9E+33.7E+21.3E+22E+11E+23E+11E+53天<10<10<10<10<10<105E+47天<10<10<10<10<10<109E+428天<10<10<10<10<10<109E+4实施例28重复实施例20的步骤，只是用一种液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%的Neodol溶液，该洗餐具洗涤剂通过将2700无菌水、67.5g氢氧化钠丸、540g十二烷基苯硫酸(Stepan BDA 96%)、99g 1∶1的月桂二乙醇酰胺(Carsonol SAL-9)、472.5g月桂醚硫酸钠、45g多山梨醇酯20(山梨醇月桂酯和山梨醇酐与约20摩尔环氧乙烷的混合物)、45g乙醇SDA-3A、21g0.1%氢氧化钠，和另外的285g无菌水混合制得。结果列于表10中。对照例28A重复对照例20A的步骤，只是用根据实施例28步骤制备的液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表10中。实施例29重复实施例21的步骤，只是用根据实施例28步骤制备的液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表10中。实施例29A重复实施例21A的步骤，只是用根据实施例28步骤制备的液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表10中。实施例30重复实施例22的步骤，只是用根据实施例28步骤制备的液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表10中。实施例31重复实施例23的步骤，只是用根据实施例28步骤制备的液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表10中。对照例31A重复实施例23A的步骤，只是用根据实施例28步骤制备的液体洗餐具洗涤剂溶液代替10.5%Neodol溶液。结果列于表10中。实施例20-31表明除10.5%Neodol溶液之外在本发明范围内的含有少于0.1%游离甲醛的DMDMH/MDMH/DMH水溶液在暴露所有试验物质中7天后消除了混合细菌污染并在暴露于所有试验物质中7天后消除了混合的真菌污染。对照例20A、21A、24A、25A、28A和29A表明含有大于1%游离甲醛的DMDMH水溶液在暴露在所有试验物质7天后可完全消除混合细菌污染。在高总甲醛浓度和除10%Neodol之外的低总甲醛浓度下在暴露于所有试验物质中7天后可完全消除混合真菌污染。因此，已经证明本发明的低游离甲醛组合物与现有技术中高游离甲醛组合物具有相同效果。表10含水DMDMH/MDMH/DMH和液体洗餐具洗涤剂实施例2828A2929A303131A混合的细菌接种物(CFU/ml)0天2.3E+61.3E+64E+65.2E+64.2E+62.9E+61.3E+71天<10<10<10<103E+1<101E+73天<10<10<10<10<10<104.9E+67天<10<10<10<10<10<104E+628天<10<10<10<10<10<103.2E+5混合的真菌接种物(CFU/ml)0天3E+53E+51E+51E+51E+53E+53E+51天<109E+1<103E+13E+2<109E+43天<10<10<10<10<10<101E+57天<10<10<10<10<10<108E+528天<10<10<10<10<10<106E+4上述提及的所有专利、申请和试验方法在此都作为参考。根据上述详细的描述本领域的熟练技术人员将提出本发明的各种变化，这些显而易见的变化都将完全落在附加的权利要求的范围中。权利要求1.一种制备含有二羟甲基二甲基乙内酰脲、-羟甲基二甲基乙内酰脲，和二甲基乙内酰脲的组合物的方法，该组合物以100%(重量)所说组合物计含有少于0.1%(重量)的游离甲醛；其中二羟甲基二甲基乙内酰脲与一羟甲基二甲基乙内酰脲的重量比在约1∶1.25至约3.5∶1之间，所说的方法包括(a)将二甲基乙内酰脲和含甲醛源反应，其中甲醛与二甲基乙内酰脲的摩尔比在约1.2∶1至约1.55∶1之间。2.一种制备含有二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲、和二甲基乙内酰脲的组合物的方法，该组合物以100%(重量)所说组合物计含有少于0.1%(重量)的甲醛其中二羟甲基二甲基乙内酰脲与一羟甲基二甲基乙内酰脲的重量比在约1∶1.25到约3.5∶1之间，所说的方法包括(a)将二甲基乙内酰脲和含甲醛源反应，其中甲醛与二甲醛乙内酰脲的摩尔经在约1.3至约1.55∶1的范围内。3.根据权利要求2定义的方法，其中所说的摩尔比是约1.35∶1。4.根据权利要求2定义的方法，其中所说的组合物含有一种二羟甲基乙内酰脲、一羟甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲的水溶液。的水溶液。5.根据权利要求2定义的方法，其中所说的含甲醛源包括仲甲醛。6.根据权利要求7定义的方法，其中所说的含甲醛源包括甲醛水溶液。7.根据权利要求4定义的方法，其中所说的组合物基于100%(重量)所说组合物含有约10-25%(重量)总甲醛和约2-6%(重量)二甲基乙内酰脲。8.根据权利要求7定义的方法，其中所说的组合物含有约12-17%(重量)的总甲醛。9.根据权利要求6定义的方法，其中所说甲醛水溶液以100%(重量)甲醛水溶液计含有约36-51%(重量)的甲醛。10.根据权利要求7定义的方法，其中所说的DMDMH、MDMH和DMH溶液以100(重量)总组合物计含有约20-40(重量)二羟甲基二甲基乙内酰脲。11.根据权利要求10定义的方法，其中所说的组合物基于100(重量)总组合物含有约25-35%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。12.根据权利要求4定义的方法，其中所说的组合物至少稳定30天。13.一种制备含二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲的水溶液的方法，且基于100(重量)溶液计所说溶液含有少于0.1%(重量)游离甲醛;其中二羟甲基二甲基乙内酰脲与一羟甲基二甲基乙内酰脲的重量比在约1∶1.25至约3.5∶1范围内，所说的方法包括(a)使二甲基乙内酰脲与PH值为约8.0-9.0的甲醛水溶液反应，其中甲醛与二甲基乙内酰脲的摩尔比在约1.3∶1-1.55∶1的范围内;(b)调节步骤(a)产物的PH值到约6.5-7.5;(c)加热步骤(b)的已调节PH值产物至约45℃-55℃，并持续约21/2-31/2小时;(d)冷却步骤(c)已加热的产物至约室温;(e)调节步骤(d)的产物的PH值至约6.8-7.2。14.一种制备二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲水溶液的方法，其中基于100%(重量)水溶液计所说溶液含有少于0.1%(重量)游离甲醛;其中二羟甲基二甲基乙内酰脲与一羟甲基二甲基乙内酰脲的重量比在约1∶1.25至约3.5∶1范围内，所说的方法包括将(a)约80-90%(重量)含有大于0.1%(重量)游离甲醛的羟甲基二甲基乙内酰脲水溶液与(b)约20-10%(重量)的二甲基乙内酰脲混合，所说重量百分数均基于100%(重量)的羟甲基二甲基乙内酰胺水溶液和混合的二甲基乙内酰脲。15.根据权利要求14定义的方法，其包含将(a)约83-90%(重量)的所说羟甲基二甲基乙内酰脲水溶液与(b)约17-10%(重量)的二甲基乙内酰脲混合。16.根据权利要求14定义的方法，其中所说的水溶液含有约10-18%(重量)的总甲醛手约2-6%(重量)的二甲基乙内酰脲。17.根据权利要求16定义的方法，其中所说的水溶液含有约12-17%(重量)的总甲醛。18.根据权利要求15定义的方法，其中所说的羟甲基二甲基乙内酰脲水溶液含有约20-40%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。19.一种二羟甲基二甲基乙内酰脲，一羟甲基二甲基乙内酰脲，和二甲基乙内酰脲的组合物，所说组合物基于100%(重量)所说组合物含于少于0.1%(重量)的游离甲醛;其中二羟甲基二甲基乙内酰脲与一羟甲基二甲基乙内酰脲的重量比在鸡1∶1.25至约3.5∶1的范围内。20.根据权利要求19定义的组合物，其是水溶液。21.根据权利要求20定义的组合物，其可至少稳定30天。22.根据权利要求19定义的组合物，其含有约10-25%(重量)的总甲醛和约2-6%(重量)的二甲基乙内酰脲。23.根据权利要求20定义的组合物，其含有约12-17%(重量)的总甲醛。24.根据权利要求23定义的组合物，其含有约12%(重量)的总甲醛。25.根据权利要求23定义的组合物，其含有约17%(重量)的总甲醛。26.根据权利要求19定义的组合物，其含有约20-40%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。27.根据权利要求23定义的组合物，其含有约25-35%(重量)的二羟甲基二甲基乙内酰脲。28.一种在易于微生物生长介质中阻滞微生物生长的方法，其包括将生物杀伤有效量的权利要求19定义的组合物与所说介质混合。29.根据权利要求28定义的方法，其中所说的介质选自个人护理产品、化妆品、工业产品，和家用产品。30.一种组合物，其含有易于微生物生长的介质和生物杀伤有效量的根据权利要求19定义的组合物。31.根据权利要求30定义的组合物，其中所说介质选自个人护理产品、化妆品、工业产品和家用产品。32.根据权利要求1定义的方法，其中所说的组合物包含二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲的水溶液。33.根据权利要求4定义的方法，其中所说的比率是约1.35∶1。34.根据权利要求2定义的方法，其中所说的含甲醛源包含甲醛水溶液。全文摘要本发明提供了基于100％(重量)总组合物含有少于0.1％(重量)游离甲醛的二羟甲基二甲基乙内酰脲、一羟甲基二甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲的组合物；其中二羟甲基二甲基乙内酰脲与一羟甲基二甲基乙内酰脲的重量比在约1∶1.25至约3.5∶1的范围内。这些组合物制备详见说明书。文档编号C07D233/72GK1087778SQ93108228公开日1994年6月15日 申请日期1993年5月21日 优先权日1992年5月21日发明者T·E·法瑞纳, M·罗森 申请人:伦萨公司