含硫的膦酸化合物,药物组合物,和治疗钙与磷酸盐异常代谢的方法

专利名称：含硫的膦酸化合物,药物组合物,和治疗钙与磷酸盐异常代谢的方法技术领域：本发明涉及新的含硫膦酸化合物，包括二膦酸、膦酰基烷基次膦酸、膦酰基羧酸和膦酰基磺酸化合物。本发明还涉及包含这些新化合物的药物组合物，以及采用本发明的化合物或药物组合物治疗或预防以钙和磷酸盐的异常代谢为特征的某些代谢性骨疾病的方法。此外，本发明涉及采用本文所公开的各种化合物治疗或预防关节炎(特别是类风湿性关节炎和骨关节炎)的方法。具体地说，本发明涉及采用本发明的化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松和关节炎(特别是类风湿性关节炎和骨关节炎)的方法。许多温血动物的疾病均与钙和磷酸盐的异常代谢有关。这些疾病大致可分成两类1.以钙和磷酸盐的异常活动为特征的疾病，它导致普通或局部的骨损失，如骨质疏松和佩吉特病;或体液中钙和磷酸盐的含量过高，如引起恶性血钙过多症。这种病理状况在本文中有时称之为病理性硬组织去矿化。2.引起或导致钙和磷酸盐在体内异常沉积的疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎。这些疾病在本文中有时称之为病理性钙化。第一类包括最普通的代谢性骨疾病，骨质疏松;骨质疏松是一种骨硬组织的丧失与新的硬组织形成不成比例的疾病。骨质疏松一般可以定义为骨的量减少或者骨骼组织萎缩。骨髓和骨骼空间变大，纤维性粘合减少，致密的骨骼变脆。骨质疏松病可再分成几类绝经性骨质疏松、老年性骨质疏松、药物引起的骨质疏松(如肾上腺皮质类固醇，如在类固醇治疗时发生);疾病(关节炎和肿瘤)引起的骨质疏松等;但是，其表观现象基本相同。一般说来，有两种类型的骨质疏松原发性和继发性骨质疏松。“继发性骨质疏松”是由单独的可识别的疾病过程或药剂引起的。但是，所有骨质疏松病例中约90%是“原发性骨质疏松”。这种原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松、废用性骨质疏松、年龄相关性骨质疏松(患者大多数年龄超过70-80岁)和特发性骨质疏松(患者为中年或青年的男人和妇女)。对于上些骨质疏松患者来说，骨组织的损失相当大以致于引起骨结构的机械性衰退。经常发生骨折，如，患有绝经后骨质疏松的妇女的髋部和脊柱。还可以引起脊柱后凸(胸脊柱曲率异常增加)。骨质疏松中骨损失的机理据信与“骨再造”过程中的不平衡有关。骨再造发生于整个生命过程中，更新骨骼并保持骨的强度。这种再造过程包括骨表面松散部分的侵蚀与补充，该过程借助一组被称为“基础多细胞单位”或“BMUs”的细胞组织完成。BMUs主要由“破骨细胞”、“成骨细胞”及其细胞前体组成。在再造循环过程中，在“活化的”BMU位置骨组织被破骨细胞吸收，形成一个吸收空洞。然后通过成骨细胞生成骨组织填充这个空洞。通常，成年人的再造循环由于吸收空洞的填充不完全引起骨的少量缺损。因此，既使在健康成人当中，也会发生年龄相关性骨损失。但是，在骨质疏松病例中，活化的BMUs数量会增加。这种活化的增加会加速骨再造引起异常的骨损失过高。尽管其病因学不完全清楚，但有很多危险因素被认为与骨质疏松有关。这些因素包括低体重、低钙摄取、体力活动少和雌激素缺乏。目前对骨质疏松的治疗主要是施用钙和雌激素。第二类涉及的病理状况表现为异常的钙和磷酸盐沉积的疾病，包括进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着，和下面一些病症如关节炎(包括例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经炎、滑囊炎、腱炎和使相关组织出现钙沉积的一些病症。除了骨质疏松以外，类风湿性关节炎和骨关节炎也可引起骨损失。类风湿性关节炎是一种慢性、系统性和关节性炎性疾病，其特征是关节囊和韧带无力，随后是破坏软骨、韧带、肌腱和骨，且滑液的粘性降低及发生其他改变。类风湿性关节炎症状包括全身无力、疲乏、局部疼痛、躯体关节的僵硬、无力、肿胀和畸形。类风湿性关节炎在四十至六十岁的妇女中最常见。引起关节损伤的类风湿性关节炎的发病机理其特征分为两个阶段1)渗出期，该阶段与微循环和滑膜细胞有关，使得血浆蛋白和细胞成分流入关节，和2)慢性炎性期，发生于滑膜下和软骨下，其特征是在关节腔内形成关节翳(肉芽组织)、骨侵蚀和软骨操作。这种关节翳可以形成粘性和疤痕组织，导致以类风湿性关节炎为特征的关节变形。类风湿性关节炎的病因学仍然是不清楚的。与感染物如细菌、病毒有关。目前的假说认为EB病毒(Epstein-Barr Virus)(EBV)是类风湿性关节炎的一种致病物质。目前类风湿性关节炎的治疗方法主要是通过使用非类固醇抗炎药物来缓解症状。非类固醇抗炎药物疗法主要是对早期的类风湿性关节炎有效;如果病程超过1年，则不可能对关节炎症产生抑制作用。曾试图用金、氨甲喋呤、免疫抑制剂和皮质类固醇治疗，产生的疗效有限。另一方面，骨关节炎是一种可移动关节内部的非炎性疾病，其特征是关节软骨的退化和磨损，以及在关节表面形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨表面损坏，磨损颗粒进入滑液，滑液反过来刺激巨噬细胞的吞噬。因此，最终诱发发骨关节炎中的炎性反应。骨关节炎的一般临床症状包括指关节的软骨性和骨性增大，以及醒来时关节僵硬、运动疼痛。对于骨关节炎的一般性症状治疗包括使用止痛药、抗炎药、类固醇和物理疗法。曾建议使用各种膦酸衍生物来治疗和预防与异常钙和磷酸盐代谢有关的疾病。例如许多参考文献(均引入本文作为参考)公开了含多膦酸的组合物，尤其是二膦酸，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，及其在抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积与迁移方面的应用，这些文献是US 3683080(1972年8月8日出版)和US4230700(1980年10月28日出版)(均由Francis申请)，以及Ebetino的US 4868164(1989年9月19日出版)。许多其他文献描述了适于治疗骨质疏松和/或关节炎的杂环取代的二膦酸，这些文献(均引入本文作为参考)是Ebetino等人的US4868164(1989年9月19日出版);Benedict等人的US5104863(1992年4月14日出版);Blum等人的US 4267108(1981年5月12日出版);Boehringer Mannheim GmbH的欧州专利申请公开170228(1986年2月5日公开);Benedict与Perkins的欧州专利申请公开186405(1986年7月2日公开);Bosies等人的US4754993(1988年11月15日出版);Jaeggi等人的US4939130(1990年7月3日出版);Bosies等人的US4971958(1990年11月20日出版);Jaeggi，K.的DE4011777(1990年10月18日公开);Dunn等人的WO90/12017(1990年10月18日公开);Youssefyeh，R.等人的WO 91/10646(1991年7月25日公开);Jaeggi的AU-A-26738/88(1989年6月15日公开);AU-A-45467/89(转让给Ciba-Geigy，1990年5月31日公开);和Bauman的US4208401(1980年6月17日出版)。另外，Ebetino的EP0298553(1989年1月11日公开)描述了大量其他取代基中的硫羟取代基，这些取代基适于用作亚甲基磷酰基烷基次膦酸上的取代基。但是该文献并未指出硫羟取代基比公开的多数其他取代基增加了抗吸收和抗关节炎活性。此外，有几篇文献描述含硫膦酸，据说它们适用于治疗炎性症状，例如参见Breliere等人的US4746654(转让给Sanofi，1989年5月24日出版);和Breliere等人的EPO100718(转让给Sanofi，1989年2月15日公开)。再有，Barbier等人的US4876247(转让给 Sanofi，1989年10月24日出版)描述了含硫亚甲基二膦酸衍生物，该衍生物适用于治疗炎性疾病，特别是治疗关节炎。Ebetino等人的US5071840(1991年12月10日出版)还公开了含硫杂环取代的二膦酸，其中二膦酸取代的碳部分连接到含氮六元环杂环的碳原子上。其中所述化合物适用于治疗与钙和磷酸盐异常代谢有关的疾病，特别是骨质疏松和关节炎。这些文献中没有一篇描述了采用其中含硫链具有羰基碳原子含硫二膦酸化合物。此外，这些文献中没有一篇描述了采用硫取代的膦酸化合物来防止和治疗骨质疏松和类风湿性关节炎以及骨关节炎。本文所定义的硫取代基包括硫羟基、烷基硫羟基、硫酯、烷基硫酯、二硫酯和烷基二硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸烷基酯、二硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、硫代碳酸酯、硫代碳酸烷基酯、二硫代碳酸酯和二硫代碳酸烷基酯。此外，本发明所公开的化合物对关节炎的关节损坏部位具有骨保护活性，并且在治疗关节炎上比上述仅缓解炎性症状的化合物具有作为附加优点的活性。本文中所用术语“骨保护活性”是指对关节损坏部位的骨及周围软组织的疾病缓和活性。令人惊奇地发现，本发明的化合物比没有硫取代基的杂环二膦酸化合物具有更有效的骨抗吸收活性，并且在治疗骨质疏松和关节炎方面也具有更大的治疗有效性。因而，本发明的一个目的是提供新的、更有效的化合物，该化合物是适用于治疗骨质疏松的有效的骨吸收抑制剂，并且是适用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的有效的抗关节炎剂。本发明的另一个目的是提供适用于治疗和预防异常钙和磷酸盐代谢以及治疗和预防关节炎(特别是类风湿性关节炎和骨关节炎)的药物组合物。此外，本发明的一个目的是提供以人或其他哺乳动物中钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病的治疗和预防方法，这些疾病包括骨质疏松和关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎。本发明的这些目的和其他目的由以下提出的本发明的详细描述会变得更清楚。本发明涉及新的含硫膦酸化合物和新的硫取代化合物包括二膦酸，膦酰基烷基膦酸、膦酰基羧酸和膦酰基磺酸，及其可药用盐和酯。本发明还涉及含有安全有效量本发明化合物及可药用赋形剂的药物组合物。最后，本发明涉及骨保护治疗和预防以人或其他哺乳动物中钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病的方法，包括治疗或预防骨质疏松和关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎。该方法包括给需要进行这种治疗的人或其他哺乳动物施用安全有效量的本发明化合物或组合物。这些化合物具有下列一般结构 其中m和n是0-10的整数，m+n等于0-10，并且其中(a)X是O或S;(b)Z是共价键;单环或多环碳环部分;或者含一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环;(c)Q是共价键;O或S;(d)R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(e)每个R1独立地选自-SR6;-R8SR6;不存在(nil);氢;未取代或取代的C1-C8烷基;单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-OR3;-C(O)N(R3)2;-N(R3)C(O)R3;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(f)R2独立地选自-SR6;-R8SR6;-CO2R3;-O2CR3;-C(O)N(R3)2;-N(R)3C(O)R3;和不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;未取代或取代的的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(g)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(h)R5选自-SR6、R8SR6、氢;羟基;氨基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;(i)R6独立地选自H;-C(O)R7;和C(O)NR72;其中R7是氢，或未取代或取代的C1-C8烷基;和(j)R8是取代或未取代的C1-C8烷基。在此通用结构中，Z是共价键，单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环部分，或单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的杂环部分。此外，m和n与m+n是约0至约10的整数，n优选为1-5，m+n优选为1-10。Q是共价键或者是选自氧或硫的部分;R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4。再者，在此通用结构中，每个R1、R2、R3和R5独立地选自不同的取代基;最优选的是R1、R2、R3和R5是烷氧基、氢、羟基和氨基。最优选的R4是C1-C8烷基，最优选的R5是氢、卤素、氨基或羟基。最优选的R6是H、C(O)R7或C(O)NR72，其中R7是氢或C1-C8烷基。最后，在此通用结构中，当Q是S或O时，含Q链不在杂环的杂原子处与Z杂环部分相连。本发明还涉及新的硫取代化合物，其可药用盐和酯，并且本发明涉及含有安全有效量所述新化合物和可药用赋形剂的药物组合物。最后，本发明涉及以人或其他哺乳动物的钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病的治疗或预防方法，特别是治疗关节炎。该方法包括给所述需要该治疗的人或其他哺乳动物服用安全有效量的本发明化合物或组合物。本发明新的硫取代化合物具有以下结构 其中m和n是0-10的整数，m+n等于0-10，并且其中(a)Z是共价键;单环或多环碳环部分;或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(b)R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(c)每个R1独立地选自-SR6;-R8SR6;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-OR3;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(d)R2独立地选自-SR6、-R8SR6;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R)3C(O)R3、-OR3;-C(O)N(R3)2;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;未取代或取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(e)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(f)R5选自-SR6;R8SR6;氢;羟基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;(g)R6是H、-C(O)R7;C(S)R7;C(O)N(R7)2;C(S)N(R7)2、C(O)OR7或C(S)OR7;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基;和(h)R8是取代或未取代的C1-C8烷基;条件是R1、R2、R3或R5中至少一个是SR6或R8SR6。如上所述，必要的是R1、R2、R3和R5中至少一个是SR6或R8SR6;当R1、R2、R3或R5中任何一个是SR6或R8SR6时，该杂环膦酸是硫取代的。本发明化合物中适合的硫取代基是硫羟基、烷基硫羟基;硫酯、烷基硫酯、二硫酯、烷基二硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸烷基酯、二硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、硫代碳酸酯、硫代碳酸烷基酯、二硫代碳酸酯和二硫代碳酸烷基酯。最后，本发明涉及需要该治疗的人或其他哺乳动物关节炎的治疗，该治疗包括给所述人或其他哺乳动物施用安全有效量的具有下列结构的硫取代膦酸化合物 其中m和n是0-10的整数，m+n等于0-10，并且其中(a)Z是共价键、单环或多环碳环部分;或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(b)Q是共价键、S或O;(c)R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(d)每个R1独立地选自-SR6;-R8SR6;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-OR3;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(e)R2是选自下列基团的一个或多个取代基-SR6;-R8SR6;-CO2R3;OR3;-O2CR3;-C(O)N(R3)2;-NR23;-N(R)3C(O)R3;和不存在;氢、取代或未取代的C1-C8烷基;取代或未取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(f)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(g)R5选自-SR6;R8SR6;氢;羟基;氨基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;(h)R6是H、-C(O)R7;C(S)R7;C(O)N(R7)2、C(S)N(R7)2;C(O)OR7或C(S)OR7;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基;和(i)R3是取代或未取代的C1-C8烷基;并且R1、R2、R3或R5中至少一个必需是SR6或R8SR6。所述化合物适用于治疗关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎，因为它们在关节损伤部位具有骨保护活性;该活性是超出仅仅缓解发炎症状的附加优点。术语的定义与使用下面是本文所用术语的定义表。“杂原子”是氮、硫或氧原子。含一个或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。“烷基”是未取代或取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的烃链，所述烃链可以是饱和的、具有1-8个碳原子，并且除非另外指明，优选1-4个碳原子;所述烃链可以是不饱和的、具有2-8个碳原子，并且除非另外指明，优选2-4个碳原子。因此，本文所用术语“烷基”包括具有至少一个烯不饱和键的链烯基烃不饱和链以及具有至少一个三键的炔基烃不饱和链。优选的烷基包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。“杂烷基”是未取代或取代的、含3-8个链原子并且包括碳原子和一个或两个杂原子的饱和链。本文所用“碳环”是未取代或取代的、饱和或不饱和的或芳族的烃环，一般含有3-8个原子，优选5-7个原子。本文所用术语“碳环部分”包括单环或多环系，稠合或非稠合的，饱和或不饱和的，取代或未取代的。单环碳环部分一般含有3-8个、优选5-7个碳原子，或者它们可以是多环。由两个环组成的多环碳环部分一般具有6-16个、优选10-12个原子。由三个环组成的多环碳环一般含有13-17个、优选14-15个原子。本文所用“杂环”是未取代或取代的、饱和的不饱和的或芳环的，所述杂环在环上含有3-8个、优选5-7个碳原子以及一个或多个附加的杂原子。本文用术语“杂环部分”包括单环或多环系，稠合或非稠合的，饱和或不饱和的，取代或未取代的。单环杂环部分一般含有3-8个原子、优选5-7个原子。由两个环组成的多环杂环部分一般含有6-16个、优选10-12个原子。由三个环组成的多环杂环部分一般含有13-17个原子、优选14-15个原子。此外，多环杂环部份可以仅仅由杂环组成，或者由杂环和碳环组成。除非另外指明，该杂环部分的杂原子可以独立地选自氮、硫和氧。“芳基”是芳族碳环。优选的芳基包括，但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。“杂芳基”是芳族杂环。优选的杂芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。“烷氧基”是具有烃链取代基的氧原子，其中烃链是烷基和链烯基(例如-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷基氧。“羟烷基”是具有羟基取代基(例如-OH)的，并且可以具有其他取代基的取代烃链。优选的羟烷基包括，但不限于羟乙基、羟丙基和羟烷基。“羧烷基”是具有羧基取代基(例如-COOH)的，并且可以具有其他取代基的取代烃链。优选的羧烷基包括羧甲基、羧乙基及其酸和酯。“氨基烷基”是被胺部分(例如烷基-NH-)取代的烃链(例如烷基)，如氨基甲基。“烷氨基”是具有一个或两个烷基取代基的氨基部分(例如-N-烷基)如二甲基胺。“链烯基氨基”是具有一个或两个链烯基取代基的氨基部分(例如-N-链烯基)。“炔基氨基”是具有一个或两个炔基取代基的氨基部分(例如-N-炔基)。烷基亚氨基”是具有一个或两个烷基取代基的亚氨基部分(例如-N-烷基)。“芳烷基”是被芳基取代的烷基部分。优选的芳烷基包括苄基和苯乙基。“芳氨基”是被芳基取代的烷基部分(例如-NH-芳基)。“芳氧基”是具有芳基取代基的氧原子(例如-O-芳基)。“酰基”或“羰基”是碳氧双键(例如R-C(＝O)-)。优选的烷酰基包括，但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。“酰基氧”是具有酰基取代基的氧原子(例如-O-酰基);例如-O-C(＝O)-烷基。“酰氨基”是具有酰基取代基的氨基部分(例如-N-酰基);例如-NH-(C＝O)-烷基。“卤”，“卤素”或卤化物”是氯、溴、氟或碘原子基。氯、溴和氟是优选的卤化物。再有，本文中所述的“低级”烃部分(例如“低级”烷基)是烃链，除非另外指明，该烃链由1-6个、优选1-4个碳原子组成。本文所用术语“硫取代基”由SR6或R8SR6表示，其中R8是C1-C8烷基。具体的硫取代基包括硫羟基(-SH，其中R6＝H);硫酯 ，其中R6是COR7);硫代氨基甲酸酯( ，其中R6是CONR7);二硫代氨基甲酸酯( ，其中R6是CSNR72);二硫酯( ，其中R6是CSR7);硫代碳酸酯( ，其中R6是C(O)OR7);以及二硫代碳酸酯( ，其中R6是C(S)OR7)。本文所用R7是氢或取代或未取代的C1-C8烷基。应该理解，上述定义的SR6基团前面可以加上R8(即C1-C8烷基);这样就产生了烷基硫羟基、烷基硫酯、烷基二硫酯、硫代氨基甲酸烷基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、硫代碳酸烷基酯和二硫代碳酸烷基酯。本文所用术语“二膦酸”是指有两个膦酸基与同一碳原子相连的那些膦酸，其英文名称“bisphosphonate”或“bisphosphonic acid”可以与diphosphonate和diphosphonic acid互换使用。使用本文所述的结构，在这些化合物中R部分是PO3H2。“可药用”盐是在任何酸基(例如羧基)处形成的阳离子盐，或者在任何碱基(例如氨基)处形成的阴离子盐。许多这种盐是本领域已知的，如Johnston等人的世界专利公开87/05297(1987年9月11日公开)中所述，该专利引入本文作为参考。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)和碱土金属盐(如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)，乙酸盐和磷酸盐。“可生物水解的酯”是那些不影响该化合物活性，或者容易被人或其他哺乳动物代谢产生活性化合物的膦酸化合物的酯。许多这类酯是本领域已知的，如Johnston等人的世界专利公开87/05297(1987年9月11日公开)中所述，该专利引入本文作为参考。这类酯包括低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧基甲酯和新戊酰氧基乙酯)、内酯基酯(如2-苯并[C]呋喃酮基酯和硫代苯酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧羰基氧甲酯、乙氧羰基氧乙酯和异丙氧羰基氧乙酯)、烷氧烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。如上所定义的和本文所使用的取代基本身可以被取代。可以用一个或多个取代基进行这种取代。这些取代基包括，但不限于C.Hansch和A.Leo的Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的那些，该文献引入本文作为参考。优选的取代基包括，但不限于烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧、氨基、氨基烷基、(例如氨基甲基等)、氰基、卤、羧基、烷氧乙酰基(例如羰乙氧基等)、硫、硫羟基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基及其结合。新的含硫膦酸化合物本发明的新的含硫膦酸化合物及其可药用盐和酯是通过含硫连接链连接的;含膦酸的碳原子与含硫链连接，该链还含有羰基碳原子。Z部分可以是共价键、碳环部分或杂环部分。含膦酸的碳原子与硫原子的键合可以直接通过共价键(优选单键)，或者通过约1至约10个碳原子长度(n)的链。连接链和含硫链中的碳原子可以是未取代的或者独立地被一个或多个选自硫取代基(包括硫羟基、烷基硫羟基、硫酯基、烷基硫酯、硫代氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸烷基酯)、氢、烷氧基、羟基、甲基、乙基或丙基的取代基取代。对于其中氧原子与杂环部分(Z)结合的该化合物，该氧原子在碳原子上与该环结合，而不是直接与环上杂原子结合。当Q是共价键时，连接链可以与环(Z)中的碳原子或杂原子键合。具有与其相连的膦酸基的碳原子可以是未取代的(即(氢原子)或取代的。该碳原子可以被两个膦酸基取代(得到二膦酸化合物);或者被一个膦酸基和一个次膦酸基取代(得到膦酰烷基次膦酸化合物);被一个膦酸基和一个磺酸基取代(得到膦酰磺酸化合物);或者被一个膦酸基和一个羧酸基取代(得到膦酰羧酸化合物)。此外，杂环(Z)中的碳原子可以是未取代的或者独立地被一个或多个取代基取代。该杂环中的杂原子可以是未取代的或取代的。因此，本发明的含硫膦酸及其可药用盐和酯具有下列通用结构 其中m和n是0-10的整数，m+n等于0-10，并且其中(a)X是O或S;(b)Z是共价键、单环或多环碳环部分;或者含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(c)Q是共价键;O或S;(d)R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(e)每个R1独立地选自-SR6;-R8SR6;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-OR3;-C(O)N(R3)2;-N(R3)C(O)R3;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(f)R2独立地选自-SR6;-R8SR6;-CO2R3;O2CR3;-C(O)N(R3)2;-N(R)3C(O)R3;和不存在;氢、取代或未取代的C1-C8烷基;取代或未取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(g)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(h)R5选自-SR6;R8SR6;氢;羟基;氨基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;(i)R6独立地选自是H、-C(O)R7;C(O)N(R7)2、其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基;和(j)R8是取代或未取代的C1-C8烷基;在此通用结构中，Z是共价键，单环或多环、饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环部分，或单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的杂环部分。所述杂环部分可以是单环系(即一个杂环)或者可以是多环系(即一个杂环和一个或多个杂环或碳环)。每个Z部分可以含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子。在这些通用结构中，Q是共价键(优选单键)、硫或氧。此外，m和n及m+n是约0至约10的整数，优选的是n等于1-5并且m+n等于1-10。本文所述的R部分可以是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是C1-C8烷基。当R是PO3H2时，硫取代的膦酸化合物是二膦酸;当R是P(O)(OH)R4时，硫取代的膦酸化合物是膦酰烷基次膦酸;当R是SO3H时，硫取代的膦酸化合物是膦酰磺酸;当R是COOH时，硫取代的膦酸化合物是膦酰羧酸。R1部分是取代基，并且独立地选自硫羟基、烷基硫羟基、硫酯、烷基硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸烷基酯、氢、卤素、C1-C8烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的苄基;羟基;-C(O)N(R3)2;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;NR32;-N(R3)C(O)R3;硝基;及其结合;其中R3独立选自R8SR6、氢、或取代或未取代的C1-C8烷基，优选氢或C1-C8烷基。当Q是共价键并且任何R1不存在时，毗邻的R1必须也不存在;这表示不饱和链。然而，当n＝0时，R5选自氢、R8SR6以及具有约1至约6个碳原子的烷基。优选的R1选自氢、氯、甲基、乙基、羟基、未取代的氨基、(N-甲基)氨基、(N，N-二甲基)氨基、-CO2H及其可药用盐、-CO2CH3和CONH2。更优选的R1选自氢、甲基、氯、氨基和羟基。最优选的R1是氢、羟基或氨基。本发明化合物中的Z部分(当其是碳环部分或杂环部分时)可以是未取代的或者在环原子上独立地被一个或多个取代基(R2)取代。R2基可以在同一碳原子上，或者在Z部分的不同原子上。因此，R2基是在杂环的一个或多个原子上的取代基，并且独立地选自不存在;SR6;R8SR6;氢、卤素、C1-C8烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的苄基;-C(O)N(R3)2;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;NR32;-N(R3)C(O)R3;硝基;及其结合;其中R3独立地选自氢、或未取代的或取代的C1-C8烷基，优选氢。优选的R2取代基独立地选自硫取代基;(SR6;R8SR6)、氢、甲基、乙基、羟基、未取代的氨基、(N-甲基)氨基、(N，N-二甲基)氨基、氯、甲氧基、乙氧基、硝基、-CO2H及其可药用盐、-CO2CH3、CONH2及其结合。更优选的R2取代基独立地选自氢、甲基、氨基、氯、甲氧基、羟基及其结合。最优选的R2取代基独立地选自氨基、氢和甲基。上述通用结构中的R5是指氢、卤素、羟基、氨基、硫取代基(即SR6或R8SR6)、未取代或取代的C1-C8烷基。优选的R5是羟基、氨基、氢、卤素、硫;最优选的R5是羟基、氨基和氢。R6是指在含硫取代基-SR6上的取代基。R6是氢;-C(O)R7;-C(O)NR72;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基。优选的R6是H、C(O)R7、C(O)NR7;最优选的R6是氢。优选的R7是氢或C1-C8烷基。本发明化合物的Z部分是共价键。碳环部分或杂环部分。所述杂环部分具有一个或多个选自O、S或N的杂原子。Z部分可以是具有3-8个原子的单环碳环或杂环部分，或者可以是具有6-17个原子的多环碳环或杂环部分。所述多环部分可以含有两个或多个碳环、两个或多个杂环、或一个或多个杂环与一个或多个碳环。优选的作为杂环部分的单环Z部分是嘧啶、吡嗪、哌啶和吡啶。优选的作为杂环部分的多环Z部分是喹啉、吡咯并吡啶、喹喔啉和咪唑并吡啶。优选的作为碳环的单环Z部分是苯基、环戊基、环己基和环庚基。此外，在上述通式结构中，当m＝0并且Q是氧时，Q部分与杂环部分(Z)的结合优选受到以下限制。Q部分在碳原子上与杂环结合，而不是直接与杂环中的杂原子结合。在连接含磷碳原子与Z部分的链中具有羰基碳的优选含硫膦酰化合物包括、但不限于硫酯、二硫酯、硫代碳酸酯和二硫代碳酸酯。优选的硫酯包括具有下列通式结构的化合物 优选的二硫酯包括具有下列通式结构的化合物 优选的硫代碳酸酯包括具有下列通式结构的化合物 优选的二硫代碳酸酯包括具有下列通式结构的化合物 新的硫取代化合物。本发明还涉及新的硫取代化合物、其可药用盐和酯、以及含有安全有效量的所述新化合物及可药用赋形剂的药物组合物。另外，本发明涉及以人或其他哺乳动物的钙和磷酸盐异常代谢为特征的病症的治疗或预防方法。该方法包括给需要该治疗的所述人或其他哺乳动物施用安全有效量的本发明化合物或组合物。这些新的硫取代化合物具有下列通式结构 其中m和n是0-10的整数，m+n等于0-10，并且其中(a)Z是共价键;单环或多环碳环部分;或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(b)R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(c)每个R1独立地选自-SR6;-R8SR6;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-OR3;-C(O)N(R3)2取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(d)R2独立地选自-SR6;-R8SR6;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R)3C(O)R3;-OR3;-C(O)N(R3)2;不存在;氢、取代或未取代的C1-C8烷基;取代或未取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(e)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(f)R5选自-SR6;R8SR6;氢;羟基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;氨基;(g)R6是H、-C(O)R7;C(S)R7;C(O)N(R7)2;C(S)N(R7)2、C(O)OR7或C(S)OR7;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基;和(h)R8是取代或未取代的C1-C8烷基;并且R1、R2、R3或R5中至少一个是SR6或R8SR6。在此通用结构中，Z是共价键，饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环部分，单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的杂环部分。所述Z部分可以是单环系(即一个碳环或一个杂环)或者可以是多环系(即一个或多个杂环、一个或多个碳环以及一个或多个杂环与一个或多个碳环)。每个Z部分可以含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子。在这些通式结构中，m和n与m+n是约0至约10的整数，优选的是n＝1～5并且m+n＝1～10。本文所述R部分可以是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是C1-C8烷基。当R是PO3H2时，硫取代的膦酸化合物是二膦酸;当R是P(O)(OH)R4时，硫取代的膦酸化合物是膦酰烷基次膦酸;当R是SO3H时，硫取代的膦酸化合物是膦酰磺酸;当R是COOH时，硫取代的膦酸化合物是膦酰羧酸。如上所述，必要的是R1、R2、R3或R5中至少一个是SR6或R8SR6;当R1、R2、R3和R5中任何一个是SR6或R8SR6时，该膦酸化合物是硫取代的。合适的本发明化合物的硫取代基包括硫羟基、烷基硫羟基、硫酯、烷基硫酯、二硫酯、烷基二硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸烷基酯、二硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、硫代碳酸酯、硫代碳酸烷基酯、二硫代碳酸酯和二硫代碳酸烷基酯。R1部分是取代基并且独立地选自硫羟基、烷基硫羟基、硫酯、烷基硫酯、二硫酯、烷基二硫酯、硫代氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸烷基酯、二硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、硫代碳酸酯、硫代碳酸烷基酯、二硫代碳酸酯、二硫代碳酸烷基酯、氢、卤素、C1-C8烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代苄基;羟基;-C(O)N(R3)2;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;NR32;-N(R3)C(O)R3;硝基;及其结合;;其中R3独立地选自R8SR6、氢、或取代或未取代的C1-C8烷基，优选硫取代的烷基。但是，当n＝0时，R5选自氢;R8SR6;具有约1至约8个碳原子的烷基;其可药用盐和酯;及其结合。优选的R1选自硫取代基、氢、氯、甲基、乙基、羟基、未取代的氨基、(N-甲基)氨基、(N，N-二甲基)氨基、-CO2H及其可药用盐、-CO2CH3和-CONH2。更优选的R1选自硫羟基、(或含硫取代基)、氢、甲基、氯、氨基和羟基。最优选的R1是硫羟基、氢、羟基、或氨基。此外，如上所述，必要的是本发明化合物中R1、R2、R3和R5中至少一个是含硫取代基，即SR6或R8SR6。当Z部分是碳环部分或杂环部分时，所述环部分可以是未取代的或者在环原子上独立地由一个或多个取代基(R2)取代。R2基可以在同一个碳原子上，或者在环部分的不同原子上。因此，R2基是在该杂环的一个或多个原子上的取代基，并且可以独立地选自不存在;SR6;R8SR6;氢;卤素;C1-C8烷基;未取代或取代的芳基;未取代或取代的苄基;-C(O)N(R3)2;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;NR32;-N(R3)C(O)R3;硝基;及其结合;;其中R3独立地选自氢、或取代或未取代的C1-C8烷基，优选硫取代的烷基。优选的R2取代基独立地选自硫取代基;(SR6;R8SR6)、氢、甲基、乙基、羟基非取代的氨基、(N-甲基)氨基、(N，N-二甲基)氨基、氯、甲氧基、乙氧基、硝基、-CO2H及其可药用盐、-CO2CH3、CONH2及其结合。更优选的R2取代基独立地选自含硫取代基;氢、甲基、氨基、氯、甲氧基、羟基及其结合。最优选的R2取代基独立地选自含硫取代基;氢和甲基。另外，如上所述，必要的是在本发明化合物中R1、R2、R3和R5中至少一个是含硫取代基，即SR6或R8SR6。上述通式结构中R5是指氢、卤素、羟基、氨基、硫取代基(即SR6或R8SR6)、未取代或取代的C1-C8烷基。优选的R5是羟基、氨基、氢、卤素、硫;最优选的R5是羟基、氨基和氢。R6是在含硫取代基-SR6上的取代基。R6是氢;-C(O)R7;C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)NR72;-C(O)OR7;-C(S)OR7;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基。优选的R6是H、C(O)R7、C(O)NR7;最优选的R6是氢。优选的R7是氢或C1-C8烷基。本发明的Z部分是共价键;碳环部分或具有一个或多个选自O、S或N的杂原子的杂环部分。Z部分可以是具有3-8个原子的单环碳环部分或杂环部分，或者可以是具有6-17个原子的多环碳环部分或杂环部分。所述多环部分可以含有两个或多个碳环、或者两个或多个杂环、或者一个或多个杂环与一个或多个碳环。优选的作为杂环部分的单环Z部分是嘧啶、吡嗪、哌啶和吡啶。优选的作为杂环部分的多环Z部分是喹啉、吡咯并吡啶、喹喔啉和咪唑并吡啶。优选的作为碳环部分的单环Z部分是苯基、环戊基、环己基和环庚基。此外在上述通式结构中，当m＝0时，NR1部分与杂环部分(Z)的结合优选受到以下限制。NR1部分在碳原子上与杂环结合。优选的本发明新的硫取代膦酸化合物包括、但不限于具有下列通式结构的化合物 特别优选的是下列硫取代氨基亚烷基二膦酸化合物 用于治疗钙和磷酸盐异常代谢的硫取代化合物最后，本发明涉及钙和磷酸盐异常代谢的治疗方法，尤其是对需此治疗的人及其他动物的关节炎，特别是类风湿性关节炎及骨关节炎。上述方法包括包括给上述人或其他哺乳动物施用安全有效量的具有如下结构的硫取代膦酸化合物 其中m和n是0～10的整数且m+n等于0～10，并且其中(a)Z为共价键;单环或多环碳环部分;或包括一个或多个选自于O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(b)Q是共价键、S、O、N或NR1;(c)R是COOH;SO3H;PO3H2或P(O)(OH)R4;其中R4是C1-C8烷基;(d)每个R1独立选自-SR6;R8SR6;不存在;H;未取代或取代的C1-C8烷基;取代或未取代的单环或多环碳环;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;烷氧基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-OR3;-C(O)N(R3)2;取代或未取代的苄基;硝基;或及结合;(e)R1是一个或多个取代基，选自-SR6;-R8SR6;-CO2R3;-O2CR3;-C(O)N(R3)2;-NR32;-N(R3)C(O)R3;和不存在;H;取代或未取代的C1-C8烷基;取代或未取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(f)每个R3独立选自H;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(g)R5选自-SR6;R8SR6;H;羟基;未取代或取代的C1-C8烷基;氨基;卤素;(h)R6是H;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)NR72;C(O)OR7;或C(S)OR7，其中R7为H、或未取代或取代的C1-C8烷基;和(i)R8是C1-C8取代或未取代烷基;并且R1、R2、R3或R5中至少一个是SR6或R8SR6。这些化合物适用于关节炎及其他钙和磷酸盐代谢调症的治疗;这些化合物在关节损伤部位表现出骨保护活性。该活性包括在关节损伤部位的疾病减轻作用，这比仅减轻其发炎症状有益。在这些一般结构式中，Q为共价键，(优选单键)或选自O、S、N或-NR1-的部分。更进一步地，m和n及m+n为约0到约10的整数，优选m+n为1-5。在此所述的R部分可以是COOH;SO3H;PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是C1-C8烷基。当R是PO3H2时，该硫取代的膦酸化合物为二膦酸;当R是P(O)(OH)R4时，该硫取代的膦酸化合物为膦酰烷基次膦酸;当R是SO3H时，该硫取代膦酸化合物为膦酰磺酸;当R是COOH时，该硫取代膦酸化合物为膦酰羧酸。如上所述，R1、R2、R3或R5中至少一个为SR6或R8SR6是必须的;当R1、R2、R3和R5中的任何一个为SR6或R8SR6时，该膦酸化合物是硫取代的。本发明的化合物适宜的硫取代基包括硫羟基、烷基硫羟基;硫酯;烷基硫酯;二硫酯;烷基二硫酯;硫代氨基甲酸酯;硫代氨基甲酸烷基酯;二硫代氨基甲酸酯;二硫代氨基甲酸烷基酯;硫代碳酸酯;硫代碳酸烷基酯;二硫代碳酸酯;和二硫代碳酸烷基酯。R1部分为取代基且独立选自硫羟基;烷基硫羟基基;硫酯;烷基硫酯;二硫酯;烷基二硫酯;硫代氨基甲酸酯;硫代氨基甲酸烷基;二硫代氨基甲酸酯;二硫氨基甲酸烷基酯;硫代碳酸酯;硫代碳酸烷基酯;二硫代碳酸酯;二硫代碳酸烷基酯;氢;卤素;C1-C8烷基;未取代或取代的芳基;未取代或取代苄基;羟基;-C(O)N(R3)2;OR3;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;硝基;及其结合;其中R3独立地选自R8SR6、氢、或取代或未取代的C1-C8烷基，优选的是硫取代烷基。当Q为共价键且任一R1不存在时，其相邻的R1一定不能存在;这表示不饱和链。当Q为NR1时，R1可以不存在，表示有碳氮双键。然而，当n＝0且Q为O、S或N时，R5选自H、R8SR6、具有约1至约8个碳原子的烷基;和其可药用的盐和酯;及其结合。优选的R1选自硫取代基、氢、氯、甲基、乙基、羟基、未取代的氨基、(N-甲基)氨基、(N，N-二甲基)氨基、-CO2H及其可药用的盐、-CO2CH3及-CONH2。更优选的R1选自硫羟基、(或含硫取代基)、氢、甲基、氯、氨基和羟基。最优选的R1是硫羟基、氢、羟基或氨基。另外，如上所述，R1、R2、R3和R5中至少有一个为含硫取代基即SR6或R8SR6对本发明的化合物是必要的。上文一般结构中的R5表示氢、卤素、羟基、氨基、含硫取代基即SR6或R8SR6、未取代或取代的C1-C8烷基。优选的R5中羟基、氨基、氢、卤素、硫;最优选的R5是羟基、氨基和氢。R6表示含硫取代基-SR6上的取代基。R6为H、-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)NR72;-C(O)OR7;-C(S)OR7，其中R7为氢或未取代或取代的C1-C8烷基。优选的R6是H、C(O)R7、C(O)NR7;最优选的R6是H。优选的R7是H或C1-C8烷基。更进一步地，在上文一般结构中，当m＝0且Q为O、S或N时，优选的Q部分与杂环的结合受到如下限制。Q部分在碳原子上与杂环结合。本发明化合物的具体例子包括[2-[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]亚乙基]二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸]二钠盐;二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];1-[(羟基)甲基氧膦基]-2-巯基乙基膦酸;二[膦酸];二[膦酸]二钠盐;二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];二[膦酸];为测定和评价药理活性，运用本领域技术人员已知的各种分析方法对这些二膦酸化合物在动物体上进行测试。这样通过设计测定这些化合物抑制骨吸收的能力的分析，可以方便地证明其体内骨的抗吸收活性，骨吸收是钙和磷酸盐异常代谢的特征。这些已知的测试实例包括Schenk模型鼠模型和佐剂关节炎试验。体外的羟基磷灰石晶体生长抑制试验也是适用的。这些及其他测试药理学活性的适宜方法公开于和/或参考Shinoda等人Calcified Tissue International，35，PP87-99(1983);Schenk等人Calcified Tissue Research，11，PP196-214(1973);Russell等人Calcified Tissue Research，6，PP183-196(1970);Muhlbauer和Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.，5，PP296-303(1981);Nancollas等人Oral Biol.，15，731(1970);Francis的美国专利3，683，080(1972年8月8日出版);Schmidt-Dunker的美国专利4，134，969(1979年1月16日出版);和EPO专利申请公开189，662(1986年8月6日公开);所有的这些公开文献及专利说明书被全部结合到本文中作为参考。本文后边提供的实施例中较详细地描述了其中的一些药理活性试验方法。除了治疗或预防以异常钙或磷酸盐代谢为特征的疾病外，本发明的化合物还可用作其他用途。例如本发明化合物经99m-锝标记后，可以用作骨扫描试剂。另外，本发明化合物适于用作多价金属离子特别是二价(如钙和镁)和三价金属离子(如铟)的分离剂。因此，本发明化合物适于用作清洁剂或洗涤剂中的增洁剂，或适用于水处理。它们也适于用作化合物的稳定促进剂。另外，他们还适用于防止牙结石(即牙垢)和/或齿斑的形成。最后，本发明化合物适于用作除草剂，该除草剂对动物没有毒性。本文实施例A-R中描述了以可利用的方法制备本发明的膦酸化合物。含有膦酸化合物的药物组合物在此描述的膦酸化合物可以经不同途径用于人或其他哺乳动物，这些途径包括但不限于口限剂量形式及注射液(静脉、肌肉、腹膜内和皮下)。本领域专业技术人员用下述定义的适合的药用赋形剂，能容易地配制含本发明新的硫取代膦酸化合物的许多种其他剂量形式。考虑到患者的依从，通常最优选的是口服剂量形式。在此使用的术语“药物组合物”意味着由安全有效剂量的硫取代膦酸化合物活性成分或其混合物与可药用赋形剂组成的组合物。在此使用的短语“安全有效量的”意味着化合物或组合物的量高到足以明显地积极地减轻其治疗的症状和/或病症，但低到足以避免副作用产生(即处于合理有益/危险比例)，处于安可靠的医疗校正范围内。本发明方法中使用的用于药物组合物的活性成分的安全有效量随所治疗的具体病症、医治患者的年龄及身体状况、病症的程度、治疗的时间、同期治疗的情况、所使用的具体活性成分及所用的具体可药用赋形剂等所参与医师的知识与专业技术范围内可以想到的因素而有所变化。在此使用的术语“药用赋形剂”包括本领域专业人员已知的任何生理惰性、无药理活性的物质，它与所选用的具体膦酸化合物活性成分的物理化学性质相适应。可药用赋形剂包括、但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、滑动剂、崩解剂、溶剂、共溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、药用染料或色素及增粘剂。在此使用的术语“口服剂量形成”意味着经患者的口，使药物组合物传送到患者胃肠道的任何系统施用的药物组合物。为达到本发明的目的，传送形式可以是包衣或不包衣的片剂、溶液、悬浮液、或者包衣或不包衣的胶囊。在此使用的术语“注射液”意指任何给人或其它哺乳动物系统施用的药物组合物，该组合物以针制上述患者皮肤的形式将含有活性成分的溶液或乳剂通过静脉、肌肉、腹膜内或皮下注射输送到上述个体循环系统。其系统输送率可由本领域专业人员通过控制下列一个或多个因素得到满意的控制(a)活性成分适量;(b)可药用赋形剂，只要不干扰选用的特定活性成分的活性，可有种类变化;(c)赋形剂的类型及与所述赋形剂相关的理想稠度及渗透性(膨胀性质);(d)赋形剂本身和/或其内部的时间依赖情况;(e)颗粒状活性成分的粒度;及(f)赋形剂的PH依赖情况。特别地，不同的硫取代膦酸活性成分(如酸加成盐，与羧酸基形成的盐如碱金属盐、碱土金属盐等，和酯如烷基、链烯基、芳基、芳烷基酯)的溶解性、酸性和水解敏感性可作为适当选择的指导因素。另外，依据理想的释放模式，通过向活性成分中加入适当的缓冲液可以建立口服剂量形式的适宜PH条件。如上所述，可药用赋形剂包括、但不限于树脂、填充剂、粘合剂、润滑剂、溶剂、滑动剂、崩解剂、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、缓冲系统、药用染料或色素及增粘剂。优选的溶剂是水。在此适用的调味剂包括那些Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，1990，第1288-1300页描述的赋形剂，该文献结合在此作为参考。本文适用的药物组合物一般含0-2%的调味剂。在此适用的染料或色素包括那些在Handbook of Pharmaceutical Excipients，第81-90页(1986年，美国药物协会及大不列颠药物学会)中描述的赋形剂，该文献结合在此作参考。本发明的药物组合物一般含有0-2%染料或色素。优选的共溶剂包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。本发明的药物组合物含0～50%的共溶剂。优选的缓冲系统包括但不限于乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸、谷氨酸及其钠盐、钾盐和铵盐。特别优选磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸及其盐。本发明的药物组合物一般含0-5%缓冲系统。优选的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、羊毛脂酯和醚、烷基硫酸盐、脂肪酸的钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物包括0-2%表面活性剂。优选的防腐剂包括但不限于苯酚、对羟基苯甲酸烷基酯、邻苯基苯酚苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、醋酸和硝酸苯汞、硝甲酚汞、氯化苯甲烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。特别优选的是苯甲酸盐、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。本发明组合物一般包含0-2%的防腐剂。优选的甜味剂包括、但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨醇、甘露醇和天冬酰苯丙氨酸甲酯。特别优选的是蔗糖和糖精。本发明的药物组合物包含0-5%的甜味剂。优选的增粘剂包括、但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、Carbomer、聚乙烯吡咯酮、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶和西黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素、Carbomer、黄原胶、瓜耳胶、聚乙烯吡咯酮、羟甲基纤维素钠和硅酸铝镁。本发明组合物含0-5%增粘剂。优选的填充剂包括、但不局限于乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩蔗糖、淀粉、硫酸钙、右旋及微晶纤维素。本发明的组合物包含0-75%的填充剂。优选的润滑剂包括、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。本发明的药物组合物含有0.5-2%的润滑剂。优选的滑动剂包括、但不局限于滑石和胶态二氧化硅。本发明的组合物含1-5%的滑动剂。优选的崩解剂包括、但不限于淀粉、淀粉甘醇酸钠、交联聚乙烯吡咯酮(crospovidone)、交联羟甲醚纤维素(croscarmelose)钠和微晶纤维素。本发明药物组合物含4-15%的崩解剂。优选的粘合剂包括、但不限于阿拉伯胶、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、预明胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯酮、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、糖溶液如蔗糖和山梨醇及乙基纤维素。本发明的组合物含1-10%的粘合剂。本发明的化合物占本发明药物组合物重量的约0.1%到约99.9%。优选地本发明化合物占本发明药物组合物重量的约15%到约95%。据此，本发明的药物组合物包括15-95%的硫取代膦酸化合物活性组分或其混合物;0-2%调味剂;0-50%共溶剂;0-5%缓冲系统;0-2%表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%甜味剂;0-5%增粘剂;0-75%填充剂;0.5-2%润滑剂;1-5%滑动剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘合剂。使用的药物赋形剂连同本组合物中的硫取代膦酸化合物的选择主要决定于膦酸化合物的施用途径。如果注射该化合物，优选的药物载体为无菌生理盐水，其PH调到约7.4。然而，本发明膦酸化合物的优选给药方式为口服，且优选的单位剂量形式为片剂、胶囊等，每片(粒)包含约0.1mg到600mg的本文所述的二膦酸化合物中的磷。适用于制备口服单位剂量形式的药物载体是本领域专业人员熟知的。其选择依据其次要因素象味道、成本及存放稳定性，这些因素对于本发明的目的并不是关键的并且能被本领域专业人员所克服。在此使用的“mg P”一词意指一定量的本发明二膦酸化合物中存在的磷原子的重量。使用该单位是为使本发明药物组合物和本发明方法中所使用的本发明二膦酸化合物的量标准化。例如，2-(乙酰硫)亚乙基二[膦酸]二钠盐的分子重量为308克/摩尔，其中20%(62克/摩尔)是由于存在于分子中的两个磷原子。因此算得1毫克该化合物具有0.20mg P(1mg×20.0%)。由此，为制备含1mg P该化合物的药物组合物，该组合物应包含5mg该化合物;并且为了给一名50Kg重的患者服用1mg P/Kg的该化合物，该患者应服用250mg该化合物。使用一定浓度的可药用载体连同本发明的膦酸以充分提供了与剂量相关的实用尺度。优选地，可药用载体的总量约占全部组合物重量的约0.1%～99.9%，更优选地为约15%～95%，最优选地为约20～80%。本文实施例U-W中描述了适用的药物组合物。在本领域专业人员能力范围内很容易改变本文所述的非限制性实施例以得到广泛的药物组合物。治疗或预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病的方法本发明的另一方面为治疗和预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病的方法。该方法包括给需此治疗的人或低级动物旋用安全有效量的本文所述二膦酸化合物。优选的给药方式为口服，但其他已知的给药方法也是可行的，如皮粘膜给药(如表皮和直肠给药等)和非肠道给药(如皮下注射、肌肉注射、关节内注射和静脉注射等)。也包括吸入给药。因此，特定的给药方式包括、但不限于口服、经皮、粘膜、舌下、肌肉、静脉、腹膜内及皮下给药，还有局部用药。在此使用的术语“钙和磷酸盐异常代谢”意指(1)以钙和磷酸盐的异常活动为特征的疾病，其异常迁移导致一般或特异的骨损失，或体液中的钙和磷酸盐含量过高;和(2)体内异常的钙和磷酸盐沉积导致的疾病。第一类包括、但不限于骨质疏松症、佩吉特症、甲状旁腺机能亢进、恶性血钙过多、异位骨化和骨质溶解性骨转移。第二类包括、但不限于进行性骨化肌炎、广泛性骨质沉着和如关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、神经炎、粘液囊炎、腱炎、及其他能使所涉及的组织钙和磷酸盐沉着的疾病等疾病。在此所用的术语“类风湿关节炎”指不明病因的慢性系统性和关节炎性疾病。该疾病以关节软骨、韧带、腱和骨的损伤为特征。在此所用的术语“骨关节炎”意指可活动性关节的非炎性疾病。该症以关节软骨的破坏和磨损及关节表面的新骨生成为特征。在此使用的术语“危重者”及“需此治疗者”意指如不加以治疗则其异常钙和磷酸盐代谢的任何人或其他哺乳动物。例如绝经后的妇女;正进行某些类固醇治疗者;服用某些抗惊厥药物者;诊断患佩吉特症、甲状旁腺机能亢进、恶性血钙过多或骨质溶解性骨转移者;诊断为患有各种形式骨质疏松症中的一种或多种者;明显较一般人易患骨质疏松者，如，绝经后妇女、年龄在65岁以上的男性和接受已知会引起骨质疏松副作用的药物治疗者;诊断为患进行性骨化肌炎或广泛性钙质沉着;及患关节炎、骨关节炎、神经炎、粘液囊炎、腱炎和其他能使所涉及的组织钙和磷酸盐沉积的炎性疾病者。在此所用的短语“安全有效量的”意指化合物或组合物的量高到足以明显积极地减轻它所治疗的症状、但低到足以避免一系列副作用产生(即处于合理有益/危险比例)，处于安全可靠的医疗校正范围内。本发明二膦酸化合物的安全有效量随所治疗的具体疾病、医治患者的年龄及身体状况、疾病的严重程度、治疗时间、同期治疗情况、所采用的具体膦酸、所采用的具体的可药用赋形剂等所参与医师的知识与专业技术范围内可以想到的因素而有所变化。然而，其单剂量范围可以是约0.01mg P到约3500mg P，或约0.0002到约70mg P/Kg体重(以50Kg体重计)。优选的单剂量为约1mg P到约600mg P，或约0.02到约12g P/Kg体重(以50Kg体重计)。每天服用最多可达约4次单剂量。每日服用剂量无需超过约500mg P/Kg即可产生理想疗效，且当该剂量大于约500mg P/Kg时可能会产生不希望的副作用。如此范围的高剂量当然是必需的，因为口服吸收有限。下列实施例进一步描述和阐明了本发明范围内优选的具体方案。给出的实施例仅为达到说明的目的而不构成对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和范围的条件下其许多变化是可能的。实施例A [2-[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]亚乙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.合成[2-[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]亚乙基]二[膦酸]四乙酯将亚乙烯基二[膦酸]四乙酯(3.00g，10.0mmol)[按C.R.Degenhardt和D.C.Burdsall，J.Org.Chem.，Vol，51，PP.3488-3490(No18)，1986中的描述进行制备]和新戊酸(1.54g，13.0mmol)在氯仿(50ml)中室温下搅拌96小时。将反应混合物减压蒸馏得到浅黄色油状硫酯(4.04g)，收率为98%。Ⅱ.[2-[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]亚乙基]二[膦酸]的合成将硫酯(4.00g，9.84mmol)和三甲基溴硅烷(15.06g，98.4mmol)在氯仿(40ml)中室温下搅拌120小时。将40ml甲醇加入反应混合物使之骤冷，然后减压浓缩。将浓缩残渣在己烷中研制，并过滤收集产物，在真空干燥器中干燥得到二膦酸(2.21g)，收率为69%。实施例B[2-(苯甲酰硫)亚乙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[2-(苯甲酰硫)亚乙基]二[膦酸]四乙酯的合成将硫代苯甲酸(2.65g，19.17mmol)加到含亚乙烯基二[膦酸]四乙酯(5.25g，17.43mmol)[按C.R.Degenhardt和D.C.Burdsall，J.Org.Chem.，Vol.51，PP.3488-3490(No.18)1986中所描述进行制备]的氯仿(50ml)中。该反应混合物在室温在氮气氛中搅拌4天。用水(2×100ml)洗涤该反应物，然后用饱和NaCl水溶液(1×100ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到黄色油状硫酯(6.6g)，收率为87%。Ⅱ.[2-(苯甲酰硫)亚乙基]二膦酸的合成磷酸酯在氯仿(150ml)中经二磷酸四乙酯(4.15g，9.47mmol)和10当量的三甲基溴硅烷(14.5g，94.7mmol)处理，在无水条件下室温水解48小时。将反应混合物在20ml水和20ml乙酸乙酯中搅拌30分钟。将两层分离，水层用活性炭处理，过滤并浓缩得到二膦酸(1.3g)，收率43%。实施例C [2-(乙酰硫)亚乙基]二[膦酸]二钠盐的合成 将亚乙烯基二(磷酸)四钠(2.76g，10mmol)[按R.L.Carroll的美国专利3，686，290(1972)和R.L.Carroll与M.M.Crutchfield的加拿大专利811，736(1969)中描述制得]和硫羟乙酸(3.81g，50mmol)溶于水(20ml)中并在室温，在氮气氛下搅拌20小时。将该反应混合物减压浓缩并在真空下进一步干燥过夜。该固体产物用温热的乙醇研制、冷却并过滤，过滤时用二乙醚进行洗涤，得到浅黄色固体纯产物。实施例D [2-巯基-2-(苯基)亚乙基]二[膦酸] Ⅰ.4，4′-(苯基亚甲基)二吗啉的合成含3-吡啶羧醛(3.97g，37.09mmol)、三氧化二硼(4.31g，61.94mmol)和吗啉(7.76g，89.02mmol)的苯(10ml)悬浮液在室温搅拌2小时。反应混合物经硅藻土过滤，除去水合硼复合物，减压浓缩滤液得到纯度良好的bisaminal(7.17g)，收率为73%。Ⅱ.[2-苯基亚乙烯基]二[膦酸]四乙酯的合成将三氟乙酸(4.45g，39mmol)加到含bisaminal(5.0g，19.1mmol)的甲苯(30ml)中。该混合物在60℃加热15分钟，加入亚甲基二磷酸四乙酯(5.49g，19.0mmol)，然后在60℃搅拌22小时。冷却反应物并加入水。将两层分离，水层用二氯甲烷(3×15ml)进行萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。从未反应的亚甲基二磷酸酯和吡啶羧醛中用硅胶闪式层析法(97∶3的二氯甲烷/异丙醇)分离出二磷酸酯得到浅黄色油状的乙烯基加成物(3.84g)，收率为49%。Ⅲ.[2-乙酰硫-2-(苯基)亚乙基]二[膦酸]四乙酯的合成[2-苯基亚乙烯基]二[膦酸]四乙酯(3.83g，10.19mmol)和硫羟乙酸(0.85g，11.21mmol)。在无水氯仿(100ml)中在室温搅拌48小时。减压浓缩反应混合物。浓缩残渣用丙酮溶解，并在真空下进行第二次浓缩得到纯度良好的[2-乙酰硫-2-(苯基)亚乙基]二[膦酸]四乙酯(1.01g)。Ⅳ.[2-巯基-2-(苯基)亚乙基]二[膦酸]的合成将硫代乙酸酯(0.50g，1.11mmol)的6ml浓盐酸溶液加热回流过夜。真空下将反应物蒸发至干。向残留物中加入丙酮，将此混合物第二次蒸发至干得到所需产物(0.10g)，收率30%。实施例E[2-乙酰硫-2-(苯基)亚乙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[3-(2-苯基)亚乙烯基]二[膦酸]的合成将[2-苯基亚乙烯基]二[膦酸]四乙酯[制备如上文实施例D(第Ⅱ部分所述]5.25mmol用三甲基溴硅烷(42.00mmol)在氯仿(175ml)中于50℃在氮气氛下处理12小时。反应混合物与水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)一起搅拌30分钟。分离各层，水层用活性炭处理，用硅藻土过滤，并浓缩得到浅黄色固体二膦酸。Ⅱ.[2-乙酰硫-2-(3-苯基)亚乙基]二[膦酸]的合成将硫羟乙酸(12.50mmol)加到[3-(2-苯基)亚乙烯基]二[膦酸](2.50mmol)的水(10ml)溶液中。在室温搅拌5小时后，减压浓缩反应混合物，浓缩物用丙酮研制，然后在高真空度下干燥得到浅黄色固体二膦酸。实施例F[3-巯基-1-羟基亚丁基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.3-乙酰硫基丁烯酸的合成将丁烯酸(4.30g，50mmol)和硫羟乙酸(5.71g，57.5mmol)的无水己烷(12.5ml)溶液加热回流24小时。然后将反应混合物减压浓缩得到无需进一步精制就可使用的硫代乙酸酯(8.11g)。Ⅱ.3-乙酰硫丁烯酰氯的合成将草酰氯(39.5g，247mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液加到3-乙酰硫丁烯酸(8.0g，49.3mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将反应混合物在室温在氮气氛下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂，加入更多的二氯甲烷且将反应物在减压下旋转蒸发至干得到该酰基氯(5.28g)。Ⅲ.3-乙酰硫-1-氧丁基膦酸二甲酯的合成将亚磷酸三甲酯(2.94g，23.7mmol)在0℃，缓慢加到上述制得的酰氯(4.28g，23.7mmol)中。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物真空干燥得到所需的产物(4.0g)，纯度适宜。Ⅳ[3-乙酰硫-1-羟基亚丁基]二[膦酸]四甲酯的合成将亚磷酸二甲酯(2.28g，20.6mmol)在0℃加到上述制得的磷酸酯(3.0g，18.0mmol)中。将反应混合物加热到55～65℃并搅拌48小时。将所需产物用10%异丙醇的二氯甲烷溶液进行硅胶闪式层析进行纯化。Ⅴ.[3-巯基-1-羟基亚丁基]二[膦酸]的合成在氮气氛下将[3-乙酰硫-1-羟基亚丁基]二[膦酸]四甲酯(4.0g，1.1mmol)在浓盐酸(8ml)中加热回流7小时，减压浓缩反应混合物，并在真空干燥器内进一步干燥，得到所需产物，收率为94%。实施例G 1-[(羟基)甲基氧膦基]-2-巯基乙基膦酸 Ⅰ.(亚乙烯基)膦酰甲基次膦酸三乙酯的合成基本采用与C.R.Degenhardt和D.C.Burdsall，J.Org.Chem.，Vol.51，PP3400-3490(No.18)1986中描述的相同的方法，将亚甲基膦酰甲基次膦酸三乙酯[按H.G.Henning和G.Petzold，Z.Chem.，Vol.5，PP.419(1965)中的描述制备]转化为(亚乙烯基)膦酰甲基次膦酸三乙酯。Ⅱ.1-[(羟基)甲基氧膦基]-2-(乙酰硫)乙基膦酸三乙酯的合成。将(亚乙烯基)膦酰甲基次膦酸三乙酯(11.62g，43.0mmol)和硫羟乙酸(3.27g，43.0mmol)的无水氯仿(116ml)溶液在室温搅拌72小时。减压蒸发反应混合物，得到浅黄色油状所需产物(8.3g)。Ⅲ.1-[(羟基)甲基氧膦基]-2-巯基乙基膦酸的合成。在氮气氛下将1-[(羟基)甲基氧膦基]-2-(乙酰硫)膦酸三乙酯(8.3g)在浓盐酸(130ml)中加热回流的7小时。减压浓缩反应混合物得到1-[(羟基)甲基氧膦基]-2-巯基乙基膦酸。实施例H [2-巯基-2-甲基亚丙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.2-甲基丙基膦酸二甲酯的合成将1-溴-2-甲基丙烷(100.0g，0.73mol)和亚磷酸三甲酯(135.7g，1.09mmol)溶液在持续的氮气流保护下加热到90℃，72小时。蒸除过量的亚磷酸三甲酯并将粗品残存物以2%异丙醇的二氯甲烷溶液进行硅胶层析。所得产物无需进一步纯化即可用于下列反应中。Ⅱ.[2-甲基亚丙基]二[膦酸]二甲基酯的合成将仲丁基锂(20.04ml，26.05mmol，1.3M，在环己烷中)在0℃加到2-甲基丙基膦酸二甲酯(2.20g，14.47mmol)的无水THF(200ml)溶液中。加完以后，再继续搅拌30分钟。然后将该溶液在室温下慢慢加到氯代磷酸二乙酯(2.50g，14.47mmol)的无水THF(100ml)中。搅拌过夜后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使之骤冷，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品用30%的丙酮的己烷溶液进行硅胶闪式层析纯化。Ⅲ[2-甲基-1-苯基硫亚丙基]二[膦酸]二乙基二甲基酯的合成将[2-甲基亚丙基]二[膦酸]二乙基二甲基酯(1.05g，3.48mmol)的甲苯(25ml)溶液在0℃逐滴加入35%KH在矿物油(0.42g，3.68mmol)在无水甲苯(75ml)中的混合物中。待反应物温热至室温，继续搅拌60分钟。向其中加入二苯二硫醚(0.80g，3.68mmol)的甲苯(25ml)溶液。室温搅拌过夜后，将反应混合物以水稀释并用乙醚萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用5%异丙醇的二氯甲烷溶液进行硅胶闪式层析纯化。Ⅳ[2-甲基-1-亚丙烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯的合成将3-氯代过苯甲酸(1.07g，6.19mmol)的氯仿(25ml)溶液在0℃滴加到[2-甲基-(苯基硫)亚丙基]二[膦酸]二乙基二甲基酯(2.31g，5.63mmol)的无水氯仿(65ml)溶液中。在0℃搅拌2小时后，加入10%的硫化钠水溶液并继续剧烈搅拌混合物10分钟。分离各层，水层用更多的氯仿萃取。合并有机提取液，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，其后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机提取液以硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品用50%丙酮的己烷溶液进行硅胶闪式层析纯化。Ⅴ.[2-乙酰硫-2-甲基-1-亚丙基]二[膦酸]二乙基二甲基酯的合成将硫羟乙酸(0.17g，2.28mmol)加到[2-甲基-1-亚丙烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯(0.55g，1.83mmol)的无水氯仿(50ml)溶液中。反应混合物在室温在氮气氛下搅拌72小时，然后减压浓缩。在粗品残余物中加入丙酮并将此混合物进行二次蒸发至干燥。该产物无需进一步纯化即可直接用于下步反应。Ⅵ[2-巯基-2-甲基亚丙基]二[膦酸]二钠盐的合成在氮气氛下将硫代乙酸酯(0.50g，1.33mmol)在浓盐酸(10ml)中加热回流3小时。减压浓缩反应混合物。将粗品固体残留物在水或乙醇中进行重结晶得到所需产物。实施例Ⅰ[2-(乙酰硫)-2-甲基亚丙基]二[膦酸]二钠盐的合成 Ⅰ.[2-甲基-1-亚丙烯基]二[膦酸]四钠盐的合成将新蒸的三甲基溴硅烷(6.38g，41.7mmol)加到[2-甲基-1-亚丙烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯[如前文实施例H(Ⅳ)中的描述制备](1.25g，4.17mmol)的无水氯仿(50ml)溶液中。将反应混合物在50℃加热5小时。加入乙酸乙酯(10ml)和水(25ml)，然后剧烈搅拌反应混合物30分钟。分离各层并将水层用活性炭处理，过滤并减压浓缩。将粗品残留物用乙醚研制，然后在真空下干燥过夜。将固体残余物用水溶解后，通过加入1N NaOH调节PH到12。加入乙醇后产物沉定出来，过滤，收集沉淀物。Ⅱ.[2-(乙酰硫)-2-甲基亚丙基]二[膦酸]二钠盐的合成。将[2-甲基-1-亚丙烯基]二[膦酸]四钠盐(1.10g，4.23mmol)和硫羟乙酸(1.61g，21.15mmol)溶于水(15ml)中，并在室温和氮气氛下搅拌20小时。然后将反应混合物减压浓缩并进一步在真空下干燥过夜。用温热的乙醇研制固体产物，冷却过滤并用乙醚洗涤，得到浅黄色固体纯产物。实施例J[1-羟基-2-(2-乙酰硫环己基)亚乙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[2-(1-环己-1-烯基)-1-羟基]二[膦酸]的合成将含1-环己烯基乙酸(1.0mmol)、亚磷酸(2.9mmol)、三氯化磷(2.0mmol)和亚磷酸二乙酯(12mmol)的溶液在室温搅拌30分钟，然后加热到60℃24小时。将反应混合物冷却到室温，加入浓盐酸(50ml)。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却到室温，用硅藻土过滤，真空下浓缩至干。粗产物用乙醇研制，经过滤收集产物并在空气中干燥。Ⅱ[1-羟基-2-(2-乙酰硫环己基)亚乙基]-二[膦酸]的合成将硫羟乙酸(0.50g，6.55mmol)加到二膦酸(0.75g，2.62mmol)的蒸馏水(50ml)溶液中，该反应混合物在室温和氮气氛下用日光灯进行光催化72小时。搅拌充分后，减压浓缩反应混合物，将固体残余物在乙醇中研制。真空下进一步干燥过夜后，得到纯度适宜的所需产物。实施例K[1-羟基-2-(2-巯基环己基)亚乙基]二[膦酸]的合成 将[1-羟基-2-(2-乙酰硫)环己基)亚乙基]二[膦酸]在浓盐酸中加热回流7小时。将反应物减压浓缩，将固体残留物在乙醇中研制，将粗产物在乙醇和水中重结晶得到产物。实施例L[1-羟基-2(2-乙酰硫)环戊基)亚乙基二[膦酸]的合成 Ⅰ.[2-(环戊-1-烯基)-1-羟基]二[膦酸]的合成基本采用与实施例J(第Ⅰ部分)所述相同的方法，将1-环戊-1-烯基乙酸转化为[2-(环戊-1-烯基)-1-羟基]二[膦酸]。Ⅱ[1-羟基-2-(2-乙酰硫环己基)亚乙基]二[膦酸]的合成基本采用与实施例J(第Ⅱ部分)所述相同的方法将[2-(1-环戊烯基)-1-羟基]二[膦酸]转化为[1-羟基-2-(2-乙酰硫环己基)亚乙基]二[膦酸]。实施例M[1-羟基-2-(2-巯基环戊基)亚乙基]二[膦酸]的合成 基本采用与实施例K中所述相同的方法，将按上文实施例L中所述方法制备的[1-羟基-2-(2-乙酰硫)环己基)-亚乙基]二[膦酸]转化为[1-羟基-2-(2-巯基环己基)-亚乙基]二[膦酸]。实施例N[2-巯基-5-苯基亚戊基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[5-苯基亚戊-1-烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯的合成基本采用与实施例H(第Ⅰ-Ⅳ部分)所述相同的方法，将5-苯基-1-氯戊烷转化为[5-苯基亚戊-1-烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯。Ⅱ.[2-乙酰硫-5-苯基亚戊基]二[膦酸]二乙基二甲基酯的合成将硫代乙酸(2.15mmol)加到亚戊基四酯(2.00mmol)的无水氯仿(75ml)溶液中。将该反应物在室温和氮气氛下搅拌22小时。将反应混合物用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物无需进一步纯化即可以使用。Ⅲ.[2-巯基-5-苯基亚戊基]二[膦酸]的合成在氮气氛下将硫代乙酸酯(1.5mmol)在浓盐酸(15ml)中加热回流5小时。将反应混合物冷至室温，用活性炭处理，然后用硅藻土过滤。将含水滤液减压浓缩，并将粗品残余物在丙酮中研制。所得固体用水和异丙醇重结晶得到[2-巯基-5-苯基亚戊基]二[膦酸]。实施例O[2-乙酰硫-5苯基亚戊基]二[膦酸]的合成 基本使用与前文实施例A(第Ⅱ部分)所述相同的方法，将[2-乙酰硫-5-苯基亚戊基]二[膦酸]二乙基二甲基酯[如前文实施例N(第Ⅱ部分)所述方法制备]转化为[2-乙酰硫-5-苯基亚戊基]二[膦酸]。实施例P[2-巯基-5-(3-氨基苯基)亚戊基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[2-巯基-5-(3-硝基苯基)亚戊基]二[膦酸]二甲基二乙基酯的合成基本采用与前文实施例H(第Ⅰ-Ⅳ部分)所述相同的方法，将5-(3-硝基苯基)-1-氯丙烷转化为[5-(3-硝基苯基)亚戊-1-烯基]二[膦酸]二甲基二乙基酯。Ⅱ.[2-巯基-5-(3-硝基苯基)亚戊基]二[膦酸]的合成基本采用与前文实施例N(第Ⅱ-Ⅲ部分)中所述相同的方法，将[5-(3-硝基苯基)亚戊-1-烯基]二[膦酸]二甲基二乙基酯转化为[2-巯基-5-(3-硝基苯基)亚戊基]二[膦酸]。Ⅲ.[2-巯基-5-(3-氨基苯基)亚戊基]二[膦酸]的合成将[2-巯基-5-(3-硝基苯基)亚戊基]二[膦酸](0.25mmol)、蒸馏水(75ml)和PtO2(0.20mg)放在500ml帕尔(Parr)氢化瓶中。反应混合物在室温(40psi)氢化6小时。反应溶液用硅藻土过滤，并减压浓缩。将所得固体在丙酮在研制，然后在真空干燥器中进一步干燥过夜。实施例Q[3-(3-糠基)-2-巯基亚乙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[3-(3-糠基)-亚丙-1-烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯的合成基本采用与前文实施例H(第Ⅰ-Ⅳ部分)所述相同的方法，将3-(3-糠基)-1-氯丙烷转化为[3-(3-糠基)亚丙-1-烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯。Ⅱ.[3-(3-糠基)-2-巯基亚乙基]二[膦酸]的合成基本采用与前文实施例N(第Ⅱ-Ⅲ部分)所述相同的方法，将[3-(3-糠基)亚丙-1-烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯转化为[3-(3-糠基)-2-巯基亚乙基]二[膦酸]。实施例R[3-环己基-2-巯基亚丙基]二[膦酸]的合成 Ⅰ.[3-(环己基)亚丙-1-烯基]二[膦酸]二甲基二乙基酯的合成基本采用与前文实施例H(第Ⅰ-Ⅳ部分)所述的相同方法，将3-环己基-1-氯丙烷转化为[3-(环己基)亚丙-1-烯基]二[膦酸]二乙基二甲基酯。Ⅱ.[3-环己基-2-巯基亚丙基]二[膦酸]的合成基本采用与前文实施例N(第Ⅱ-Ⅲ部分)所述相同的方法，将[3-(环己基)亚丙-1-烯基]二[膦酸]二甲基二乙基酯转化为[3-环己基-2-巯基亚丙基]二[膦酸]。实施例S Schenk模型在已知为骨代谢领域中Schenk模型的动物模型体系中评价该化合物的体内骨吸收抑制及矿化抑制活性。Shinoda等人的Calcif.Tissue Int.，35，87～99(1983);和Schenk等人的Calcif.Tissue Res.，11，196～214(1973)公开了该模型体系的一般原理，这些公开文献引入本文作为参考。材料及方法动物提前断奶的17日龄的Sprague Dawley雄性鼠(30克)(Charles River饲养实验室)和其母亲一起运送，并且一旦送到即一起装在塑料笼中。在19日龄时，将随意接受鼠饲料和水喂养的小鼠随机地分配成治疗组和对照组，每组由7只鼠组成。在第1天和第7天给全部鼠腹膜内(“IP”)注射Calcein(在0.9%盐水溶液中的1%溶液;以0.2ml/100g体重给药)。第4天给所有鼠腹膜内注射盐酸四环素(于0.9%盐水溶液中的1%溶液，以0.2ml/100g体重给药)。这些化合标示出活性的矿化骨和软骨组织作用。给药溶液和给药方法在0.9%普通盐水中用NaOH和/或HCl调到PH7.4制备成用于皮下注射的溶液。通过考虑与mg P/Kg相对应的每公斤体重活性物质粉末(以分子量为基础，水合)量的毫克数来计算给药溶液。浓度取决于给药0.2ml/100g体重。典型地，全部化合物都以0.01、0.1、1.0和10.0mg P/Kg/天剂量给药7天。对那些在0.1mg P/Kg/天剂量显示出活性的化合物，测试它们以对数降低至0.001mg/Kg/天剂量时的活性。每天根据体重的变化对剂量进行调整。尸检、组织处理和组织形态测量学开始给药后第8天，给所有动物腹膜内注射过量的戊巴比妥，处死鼠。取下胫骨，放入70%的乙醇中。按Schenk的《钙化组织制备方法》(G.R.Dickson，Editor;Elsevier Science Publ.，The.Netherlands;1984)中所述方法将-胫骨在高品级的乙醇溶液中脱水并用异丁烯酸甲酯包埋，Schenk的公开文献全文引入本文作为参考。通过干骺端面纵向剖开胫骨。将硝酸银涂于标本表面，然后贴于显微镜载玻片上，用定量电视显像分析仪(Cambridge Instruments，Inc.)进行测定，测定使用白炽(灯)光和紫外光。在荧光标记及生长板间区域测量干骺端小梁骨含量以总面积(骨+骨髓)的百分数表示。通过剖面的10次等距离测量得到的平均值就是骺生长板的宽度。通过对各种不同的及Wilcoxons范围综合试验的参数及非参数进行分析对数据进行统计学评价，确定了与对照组动物相比，有明显的统计学疗效。Schenk模型提供了化合物在体内对骨吸收抑制的数据。实施例T 佐剂关节炎模型关节炎的动物模型有许多种，其中有使用乳酪分支杆菌(Mycobaterium butyricum)的佐剂诱导的关节炎。该模型在几个方面模拟了人的类风湿关节炎(与纤维素和关节翳侵入关节腔有关的关节肿胀，骨吸收，及趋化性因子和溶酶体组分释放进入关节腔)(1，2)。一系列预防和治疗研究表明了抗炎症药物(3，4)和二膦酸对关节炎(5，6)的潜在用途。参考文献1.Pearson，C.，Wood F.(1959)，通过注射分支杆菌佐剂诱导的多关节炎和其他损伤的研究.1.普通临床和病理学特征及某些修饰因素，Arth.Rheum.，2∶440-459。2.Blackman，A.，Burns，J.W.，Framer，J.B.，Radziwonik，H.，Westwick，J.(1977)，鼠佐剂关节炎的X-射线分析。氢化泼尼松和消炎痛的疗效，Agents and Actions，7∶145-151。3.Winter，C.A.，Nuss G.W.(1966)。用抗炎药治疗鼠的佐剂关节炎，Arth.Rheum.，9∶394-404。4.Winder，C.V.，Lembke，L.A.，Stephens，M.D.(1969)药物对鼠的佐剂关节炎的比较性生物测定氟灭酸、甲灭酸和保泰松Arth.Rheum.，12∶472～482。5.Francis，M.D.，Flora，L.King，W.R.(1972)，乙烷-1-羟基-1-二膦酸二钠对鼠中佐剂诱导的关节炎的疗效，Calcif.Tiss.Res.，9∶109～121。6.Flora，L.(1979)，两种二膦酸对佐剂关节炎的比较性抗炎和骨保护疗效，Arth.Rheum，22∶340-346。佐剂关节炎是一种由对雄性鼠(Sprague Dawley或Lewis种)在第0天单次皮下注射含乳酪分支杆菌(Mycobacterium butyricum)(8mg/ml)的矿物油诱导的严重蜂窝织炎和滑膜炎。在预防性(从第0天开始)或治疗性(从第9或10或14天开始)实验方案中，这些化合物每天经口服(PO)或经非肠道(SC)给药一次进行试验。根据与用盐水治疗关节炎对照组相比较，爪体积的减小、体重减轻、骨的减少或活性新骨生成观测抗关节炎疗效。停止治疗并考查“突发”的反应(炎症快速加剧)，这一“突发”反应表明了化合物维持疗效的能力。材料与方法A.动物使用的动物为雄性Lewis鼠(LEW)。鼠被运到后，被计算机随机取样分成随机数目组并放在各自电线隔开的笼中。在整个研究过程中，给鼠随意地喂食和进水。根据州和联邦条例，对这些动物进行每日关照和护理。每只鼠都用放在笼前和鼠尾部上的编号来区分。B.实验设计在第1天，通过使用一个与计算机相连的压力转换器的水银替换法来记录体重(BW)和后爪体积(PV)，对所有的鼠进行测量。第0天，使用MFA[Mycobacterium butyricum(Mb)4.4mg/Kg的油溶液]对关节炎的诱导方法如下麻醉鼠，并在无菌条件下给鼠尾底部单次皮下注射MFA。在以后的不同天数里，测量鼠爪体积及体重，通常一周两次。对预防性实验方案，随机地将鼠分成8-10只的组，治疗从0天开始每天进行一直到结束。对治疗性实验方案，在第10天根据鼠的PV将鼠随机地分成8-10只的治疗组。在第10天开始给药，以后每天给药直至结束。在两种治疗方案中，都在第10天或这天以前，将实验鼠放入深鞋盒笼中。给药溶液在一标准天平上称出药物的重量，然后将其与脱氧的水在容量瓶中混合。将配好的储备液通过一个0.45μm的无菌滤器过滤入一个无菌贮存容器中。当不用时，该溶液保存于冰箱中。每天，从储备液中取出特定量原溶液放入给药的小烧杯中，并根据预先的计算将PH调到7.4。如果需要，将调好PH的溶液进一步稀释(用脱氧水)。根据分子量、化合物的纯度、每公斤(体重)所需的毫克数和理想的最终mg P/Kg浓度来计算药物。每只鼠在动物的腹股沟褶处皮下注射给药的体积是0.1ml/100gm体重，每天轮换一侧腹股沟进行注射，或使用一根弯曲的不锈钢给药管口服给药，剂量为1ml/200gm体重。每周根据体重变化来调整剂量。放射照片、尸检及组织收集实验结束时，每只鼠腹膜内注射1ml Socomb 以处死鼠。立即用Torrox 1200X-射线仪在MA＝5，ISUP＝50和时间为60秒摄下整体的放射照片，用柯达非屏幕医用胶片。从每只鼠上取下后腿并用10%的缓冲福尔马林固定肝、肾、脾和thimus的组织切片。在PH7.4的4%EDTA溶液中脱去胫跗关节中的钙，将其固定于石蜡块中进行H+E染色，进行常规处理。器官部分也用同样方法固定于石蜡中进行H+E染色。使用光学显微镜对组织学切片进行骨和软组织损伤的定性评价。将每条后腿上6个和每条前腿的4个解剖学上的小梁骨部位的骨吸收(BR)放射照片分成0～3级，得出全部4条腿0～60的任意分数。对于活性新骨的形成(RNB)，将胫骨旁侧及治疗表面的放射照片按严重程度分为0-3级，并且在上述提到的所有其他区域，将其分为0～2级，并给出0～44的任意分。D.统计学分析通过Student′s t-检验和Tukeys(SAS)的单变量分析(SAS)对爪体积、骨吸收和活性骨生成进行数据分析(12)。在P＝0.05或更低时认为有显著差异。该模型通过与用盐水治疗关节炎的动物比较，根据减低的爪肿胀骨损失和活性新骨生成提供了抗关节炎化合物疗效的体内数据。实施例U按常规方法制备胶囊，组成如下活性组分 每粒胶囊的毫克数[2-氨基-1-羟基-3-巯基-3-甲基亚丁基]二[膦酸] 350.0赋形剂乳糖 90.0微晶纤维素 60.0硬脂酸镁 1.0用如下所述常规方法制备含上述组分的胶囊将活性组分与微晶纤维素在转筒掺合器中混合约10分钟。所得混合物通过80目筛锤磨机。将该混合物放回双筒掺合器中与乳糖一起混合约15分钟。再加入硬脂酸镁继续搅拌5分钟。所得混合物在活塞式胶囊填充机上压制成胶囊。给一名患骨质疏松症、体重约70公斤的患者口服上述胶囊，一天两次，共6个月，其骨吸收大量减少。当上述胶囊中的[2-氨基-1-羟基-3-巯基-3-甲基亚丁基]二[膦酸]被本文实施例A-R中合成的任何不同化合物或其可药用盐或酯或这些膦酸化合物的可药用盐或酯代替时，得到了类似的结果。实施例V按常规方法制备片剂，如下配制活性组分 每片的毫克数[2-巯基-2-甲基亚丙基]-二[膦酸] 700.0赋形剂乳糖(喷雾干燥) 200.0淀粉(1500) 100.0硬脂酸镁 25.0用如下所述的常规方法制备含上述组分的片剂在球磨机中研磨活性成分约30分钟。将研好的活性成分与喷雾干燥的乳糖在双浆混合器中混合约20分钟。将淀粉加到上述混合物中，然后继续混合15分钟。该混合物在标准压片机上压制成片。给一名患佩吉特症，体重约70公斤的患者口服上述片剂，每天2次，共6个月，其骨吸收大量减低。当上述片剂中的[2-巯基-2-甲基亚丙基]二[膦酸]被本文实施例A-R中合成的任何不同化合物或其可药用盐或酯或这些膦酸化合物的可药用盐或酯所代替时，得到了类似的结果。实施例W按常规方法来制备注射液，使用10，0ml生理盐水和含7.0mg P的[2-氨基-1-羟基-3-巯基-3-甲基亚丁基]二[膦酸]，调节PH到7.4。一支注射剂，每天注射一次，共4天，体重约70公斤患者的恶性血钙过多得到明显缓解。实施例X一名男性高加索人，重约92Kg，72岁，右膝患中度至重度疼痛并有时肿胀。在不适感持续加重约一年后，他就诊于一名医生，该医生提供的临床诊断为右膝骨关节炎，该诊断随后被X射线诊断证实。经过一段时间不同NSAIDs(包括阿斯匹林、萘普生和优洛芬)的改良治疗后，他的症状继续加重且身体状况显示衰退。他回到医生那里，医生给他开了如实施例U中所述制备的胶囊，一天两次，饭前饭后两小时服用，共三个月。经三个月的治疗后，他的临床症状，特别是影响到走路的疼痛和肿胀，得到明显的改善。以每天2粒胶囊的剂量服药三个月结束后，治疗在剂量减到原始处方所规定剂量的一半(即，每天1粒胶囊)下继续进行。实施例Y一名黑人女性，体重约65公斤，55岁，双手指关节肿胀且变形，她手指及手的灵活性及力量有部分降低。经肉眼和X-射线检查及经美国风湿病学协会认可的各种适宜的临床测试诊断她患有类风湿关节炎。在镇痛和消炎治疗失败后，她的医生开了如实施例U中所述制备的胶囊，每天两次，饭前或饭后两小时服用，服用期四个月。经一个月治疗后，她的指节肿胀症状显著改善且手指的活动范围也明显增大;她继续接受四个月的剩余疗程治疗，此疗程结束后，医生继续为她开了两个月的上述处方剂量。实施例Z一名西班牙女性，12岁，重约37公斤，患自发性青春期类风湿关节炎。她的症状包括多处关节明显发炎，伴有发烧及触痛，且关节功能显示了快速的病理学上的衰退。她的医生为她介绍了一位风湿病学专家，他立即大胆地给她开了静脉注射如实施例W中所述制备的溶液三天的处方，每天使用一支注射剂，注射时间为两个多小时。静脉注射疗程结束后，医生又为她开了如实施例U中所述制备的胶囊，疗程为两个月，在此期间，她的活动性能明显提高且疼痛也显著减低。经两个月成功的治疗，医生将其剂量减少到最初口服剂量的四分之三，每两天3粒胶囊，即一天两粒胶囊和一天1粒胶囊交替服用。此疗程结束后，剂量再次减少到最初剂量的四分之一，即给她服用如实施例V中所述制备的片剂，每天一片，服用四个月。权利要求1.含硫膦酸化合物或其可药用膦酸盐或酯，具有下列结构其中m和n是0-10的整数，m+n等于0-10，并且其中(a)X是O或S；(b)Z是共价键；单环或多环碳环部分；或者含一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环；(c)Q是共价键；O或S；(d)R是PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基；(e)每个R1独立地选自-SR6；-R8SR6；不存在；氢；未取代或取代的C1-C8烷基；单环或多环碳环部分；未取代或取代的芳基；取代或未取代的噻吩；取代或未取代的氧杂噻唑；取代或未取代的吡喃酮；取代或未取代的呋喃；羟基；酰氨基；-CO2R3；-O2CR3；-NR32；-OR3；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；取代或未取代的苄基；硝基；或其结合；(f)R2独立地选自-SR6；-R8SR6；-CO2R3；-O2CR3；-C(O)N(R3)2；-N(R)3C(O)R3；-OR3；和不存在；氢；未取代或取代的C1-C8烷基；未取代或取代的芳基；羟基；取代或未取代的苄基；硝基；或其结合；(g)每个R3独立地选自氢；取代或未取代的C1-C8烷基；或R8SR6；(h)R5选自-SR6、R8SR6、氢；羟基；氨基；卤素；未取代或取代的C1-C8烷基；(i)R6独立地选自H；-C(O)R7；和C(O)NR72；其中R7是氢，或未取代或取代的C1-C8烷基；和(j)R8是取代或未取代的C1-C8烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中Z是单环杂环部分。3.根据权利要求2的化合物，其中Z选自嘧啶、吡嗪、哌啶、吡啶、苯基、环戊基、环己基和环庚基。4.根据权利要求2的化合物。其中Z是六元杂环。5.根据权利要求4的化合物，其中Z是吡啶、嘧啶、哌啶和二氢吡啶。6.根据权利要求5的化合物，其中Z是吡啶。7.根据权利要求2的化合物，其中Z是五元杂环。8.根据权利要求7的化合物，其中Z是咪唑、噻唑、噁唑、吡咯、呋喃、噻吩或吡咯烷。9.根据权利要求1的化合物，其中Z是多环杂环部分。10.根据权利要求9的化合物，其中Z选自喹啉、吡咯并吡啶、喹喔啉和咪唑并吡啶。11.根据权利要求9的化合物，其中Z是与五元环稠合的六元环。12.根据权利要求9的化合物，其中Z是与六元环稠合的六元环。13.根据权利要求1的化合物，其中R1独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;-NR32，或-CO2R3。14.根据权利要求1的化合物，其中R2独立地选自氢;羟基、取代或未取代的C1-C8烷基;-NR32或-CO2R3。15.药物组合物，由安全有效量的权利要求1的化合物与可药用赋形剂组成。16.根据权利要求15的组合物，由0.1%-99.9%(重量)的权利要求1的化合物组成。17.根据权利要求16的组合物，由20%-80%(重量)的权利要求1的化合物组成。18.根据权利要求16的组合物，由15%-95%权利要求1的化合物;0-2%调味剂;0-50%共溶剂;0-5%缓冲系统;0-2%，表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%甜味剂;0-5%增粘剂;0-75%填充剂;0.5-2%润滑剂;1-5%滑动剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘合剂组成。19.硫取代的膦酸化合物或其可药用盐可酯，具有下列结构其中m和n是0-10的整数，且m+n等于0-10，并且其中(a)Z是共价键;单环或多环碳环部分;或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(b)R是PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;(c)每个R1独立地选自-SR6;-R3SR6;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;酰胺基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32.;-OR3;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(d)R2独立地选自-SR6、-R8SR6;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R)3C(O)R3、-OR3;-C(O)N(R3)2;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;未取代或取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(e)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(f)R5选自-SR6;R8SR6;氢;羟基;氨基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;(g)R6是H、-C(O)R7;C(S)R7;C(O)N(R7)2;C(S)N(R7)2、C(O)OR7或C(S)OR7;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基;(h)R8是取代或未取代的C1-C8烷基;并且R1、R2、R3或R5中至少一个必须是SR6或R8SR6。20.根据权利要求19的化合物，其中Z是单环杂环部分。21.根据权利要求20的化合物，其中Z选自嘧啶、吡嗪、哌啶、吡啶、苯基、环戊基、环己基和环庚基。22.根据权利要求20的化合物，其中Z是六元杂环。23.根据权利要求22的化合物，其中Z是吡啶、嘧啶、哌啶和二氢吡啶。24.根据权利要求23的化合物，其中Z是吡啶。25.根据权利要求20的化合物，其中Z是五元杂环。26.根据权利要求25的化合物，其中Z是咪唑、噻唑、噁唑、吡咯、呋喃;噻吩或吡咯烷。27.根据权利要求19的化合物，其中Z是多环杂环部分。28.根据权利要求27的化合物，其中Z选自喹啉、吡咯并吡啶、喹喔啉和咪唑并吡啶。29.根据权利要求27的化合物，其中Z是与五元环稠合的六元环。30.根据权利要求27的化合物，其中Z是与六元环稠合的六元环。31.根据权利要求19的化合物，其中R1独立地选自-SR6、R8SR6、氢;取代或未取代的C1-C8烷基;-NR32;或-CO2R3。32.根据权利要求31的化合物，其中R1是-SR6、R8SR6或氢。33.根据权利要求19的化合物，其中R2是-SR6、R8SR6;氢;取代或未取代的C1-C8烷基;-NR32;或-CO2R3。34.根据权利要求33的化合物，其中R2是-SR6;R8SR6;或氢。35.根据权利要求19的化合物，其中R3是氢或R8SR6。36.根据权利要求31的化合物，其中R3是氢或R8SR637.根据权利要求33的化合物，其中R3是氢或R8SR6。38.根据权利要求31的化合物，其中R6是H;-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。39.根据权利要求38的化合物，其中R6是H;-C(O)R7;或C(S)R7。40.根据权利要求36的化合物，其中R6是H;-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。41.根据权利要求37的化合物，其中R6是H;-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。42.根据权利要求33的化合物，其中R6是H;-C(O)R7;C(S)R7;或C(O)N(R7)2。43.药物组合物，由安全有效量的权利要求19的化合物及可药用赋形剂组成。44.根据权利要求43的组合物，由0.1%-99.9%(重量)的权利要求19的化合物组成。45.根据权利要求44的组合物，由20%-80%(重量)的权利要求19的化合物组成。46.根据权利要求44的组合物，由15%-95%权利要求1的化合物;0-2%调味剂;0-50%助溶剂;0-5%缓冲系统;0-2%。表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%甜味剂;0-5%增粘剂;0-75%填充剂;0.5-2%润滑剂;1-5%滑动剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘合剂组成。47.权利要求1的化合物在制备药物方面的用途，该药物用于治疗或预防与需要该治疗的人或其他哺乳动物中钙和磷酸盐异常代谢有关的疾病，其特征在于由给人或其他哺乳动物施用安全有效量的权利要求1的化合物组成。48.一种化合物在制备药物方面的用途，该药物用于治疗或预防与需要该治疗的人或其他哺乳动物中钙和磷酸盐异常代谢有关的疾病，其特征在于由给人或其他哺乳动物施用安全有效量的含硫膦酸化合物组成，该化合物的特征是具有下列一般结构其中m和n是0-10的整数，且m+n等于0-10，并且其中(a)Z是共价键;单环或多环碳环部分;或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或多环杂环部分;(b)Q是共价键、S、O、N或NR1;(c)R是COOH、SO3H、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4取代或未取代的C1-C8烷基;(d)每个R1独立地选自-SR6;-R8SR6;不存在;氢;未取代或取代的C1-C8烷基;取代或未取代单环或多环碳环部分;未取代或取代的芳基;取代或未取代的噻吩;取代或未取代的氧杂噻唑;取代或未取代的吡喃酮;取代或未取代的呋喃;羟基;酰胺基;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-OR3;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(e)R2是Z部分原子上的取代基，R2独立地选自-SR6、-R8SR6;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R)3C(O)R3、-OR3;-C(O)N(R3)2;不存在;氢;取代或未取代的C1-C8烷基;取代或未取代的芳基;羟基;取代或未取代的苄基;硝基;或其结合;(f)每个R3独立地选自氢;取代或未取代的C1-C8烷基;或R8SR6;(g)R5选自-SR6;R8SR6;氢;羟基;氨基;卤素;未取代或取代的C1-C8烷基;和(h)R6是H、-C(O)R7;C(S)R7;C(O)N(R7)2;C(S)N(R7)2、C(O)OR7或C(S)OR7;其中R7是氢、或未取代或取代的C1-C8烷基;(j)R8是取代或未取代的C1-C8烷基;并且R1、R2、R3或R5中至少一个必须是SR6或R8SR6。全文摘要新的含硫膦酸化合物和硫取代化合物，包括二膦酸、膦酰烷基膦酸、膦酸羧酸和膦酰磺酸化合物，及其可药用盐和酯，以及含此等化合物的药物组合物。此等药物化合物分别由以通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)代表，式中各取代基的定义按说明书中所述。本发明化合物适用于针对人或哺乳动物的钙和磷酸盐异常代谢的骨保护治疗及预防，包括骨质疏松、关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎。文档编号C07F9/38GK1096787SQ93108419公开日1994年12月28日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日发明者S·M·卡斯, F·H·艾贝丁诺, M·D·弗朗西斯 申请人:普罗格特甘布尔药品有限公司