5-溴代噻唑衍生物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：5-溴代噻唑衍生物、其制备方法和用途的制作方法技术领域：本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治 疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它 们的药物组合物。背景技术：根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即 非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、 二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和a-葡糖苷 酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用， 而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高 血糖素样肽l (GLP-1), GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑 制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN 200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗 药物(Deacon C. F., Hoist J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. 77^ /"欲"加'owa7 Jowma/ 0/5/oc&附红^y c& Ce〃历o/ogy， 2006, f5-6力831—844)。临床结果显示该 类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加 和低血糖等不良反应物。现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的5-溴代噻唑类DPP-IV抑制 剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的 药物打下了基础。发明内容本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性， 具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的 盐的方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方 面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式-Ri选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C广Cs的烷基和苯基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-Cs的烷基、CN和N02以单取代、二 取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、 I、 CrC5 的垸基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代 的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-C5的烷基以单取代 或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，Ri选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、其中，Br、和d-C3的垸基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示:代号化合物名称1-12-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑1-24,5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨萄乙酰基}氨基噻唑1-35-溴-2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑I誦45-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基廣基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑1-55-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑1-65-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑1-75-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑1-84，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑1-95-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑1-105-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨蜀乙酰基}氨基噻唑1-115-溴-2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基 噻唑本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成H H H2 CICH2COCICI，N丫S—Br R2CH2NH2(IV) R2HN"YSVBrN~-^ 有机碱 O N< 有机碱 H 0 N<R， R (II) (…) (0化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。有机碱包括三 乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。 '化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。有机碱的定义 如前所述。其中，R,和R2的定义如前所述。本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸， 例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、 富马酸、马来酸、氨棊酸等所生成的药学上可接受的盐。6本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体 口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、 分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制 剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、注射用水针，注射用粉针及大输液、小输 液。本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、 润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括 乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、 碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括庶糖、淀粉、聚 维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、 药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交 联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或 几种的组合物。本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分 用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降 糖模型验证的。本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂 量约在l mg-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I 化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体 状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是 用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的 各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 实施例15-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-1)CICH2COCI CI Et3N/CH2CI2'一只100 mL的圆底烧瓶中加入1.79 g (10 mmol)化合物II-l， 1.01 g (13 mmol)干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后 慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2C12制成的溶液，滴 加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2稀释 后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶 剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-1的纯品，2.30 g,产率90%。无 色晶体，熔点203-204°C，力NMR (DMSO-d6, 400 MHz), S 12.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.40 (s， 2H)。化合物II-l和III-l分别是具有通式II和具有通式HI的化合物中的一个。 实施例24，5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-2)一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.58 g (10 mmol)化合物II-2,1.29 g (13 mmol) 干燥的二异丙基乙基胺和50 mL干燥的CH2C12，该混合物在搅拌下用冰水浴冷 却，而后慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2Cl2制成的 溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2 稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱 去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-2的纯品，2.84 g,产率85%。 无色晶体，IR (KBr), 3327,1694 cm-1。化合物II-2和III-2分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。/'-Pr2NEt/CH2CI2CICH2COCI实施例35-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-3)CICH2COCIH2N^SN-々BrCI'2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2H￥ Y》BrMeMe(11-3) (m-3)一只100 mL的圆底烧瓶中加入1.93 g (10 mmol)化合物11-3， 1.07 g (13 mmol) 干燥的2,6-二甲基吡啶和50 mL干燥的CH2C12，该混合物在搅拌下用冰水浴冷 却，而后慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的CH2Cl2制成的 溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2 稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上脱 去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-3的纯品，2.45 g，产率91%。 无色晶体，IR (KBr), 3332,16卯cm"。化合物II-3和III-3分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。实施例45-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-苯基噻唑(III-4)H2NYSVBr CICH2COCI 'N-^^r^""" Et3N/CH2CI2'Ph (114)HYNYS O NBrPh(1114)一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.55 g (10 mmol)化合物II-4， 1.01 g (13 mmol) 干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2,该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后 慢慢滴加1.24 g (11 mmol)氯乙酰氯溶解于5 mL干燥的012(:12制成的溶液，滴 加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mLCH2Cl2稀释 后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2S04干燥，在旋转蒸发仪上k去溶 剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-4的纯品，3.12 g,产率94%。无 色晶体，IR(KBr), 3324, 3031, 1687 cm"。化合物n-4和in-4分别是具有通式ii和具有通式in的化合物中的一个。实施例52-{2-[(苄基)氨基1乙酰基}氨基-5-溴噻唑(1-1)(m-1) (M)一只100mL的圆底烧瓶中加入2.55g(10mmol)化合物HI-l， 1.07 g (10 mmol)化合物IV隱1和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-1的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-1的纯品。无色晶 体，3.10 g，产率95%。 IR(KBr), 3239, 3156, 3031， 1685 cm"。化合物IV-1是具有通式IV的化合物中的一个。实施例64，5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基1乙酰基}氨基噻唑(1-2)Cl'H0 N- 〃BrEt3N/THFBr(m誦2)一只lOOmL的圆底烧瓶中加入3.34g(10mmol)化合物III-2， 1.42g(10 mmol)化合物IV-2和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-2的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-2的纯品。无色晶 体，4.22 g,产率96%。 IR(KBr)，3245,3167，3030， 1692cm"。化合物IV-2是具有通式IV的化合物中的一个。实施例5-溴-2-{2-(2-氟-4-甲基苄基)氨基1乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(1-3)10<formula>formula see original document page 11</formula>一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.39 g (10 mmol)化合物IV-3和1.07 g (13 mmol)干燥的2，6-二甲基吡啶，而后加25 mL干 燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发 仪上蒸去溶剂，得到化合物I-3的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-3 的纯品。无色晶体，3.39 g，产率91%。 IR(KBr), 3244, 3161,3031, 16卯cm"。化合物IV-3是具有通式IV的化合物中的一个。实施例85-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基)氨萄乙酰基}氨基-4-苯基噻唑(1-4)<formula>formula see original document page 11</formula>一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.32 g (10 mmol)化合物111-4， 2.05 g (10 mmol)化合物IV-4和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-4的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-4的纯品。无色晶 体，4.70 g,产率94%。 IR(KBr),3241，3189，3030，2223, MTQcm-L化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一个。实施例95-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氯基乙酰萄氨基-4-苯基噻唑(1-5)<formula>formula see original document page 12</formula>一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.32 g (10 mmol)化合物111-4， 1.21 g (10 mmol)化合物IV-5和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-5的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-5的纯品。无色晶 体，3.75 g，产率90%。 IR(KBr)，3237,3177, 3030, 1681 cm"。化合物IV-5是具有通式IV的化合物中的--VN实施例io5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(1-6)<formula>formula see original document page 12</formula>(111-1) 0-6)一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.56 g (10 mmol)化合物III-l， 1.13 g (10 mmol)化合物IV-6和1.07 g (10 mmol)2，6-二甲基吡啶，而后加25 mL干燥THF 溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去 溶剂，得到化合物I-6的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-6的纯品。 无色晶体，熔点143-144°C， 2.89 g，产率87%。 & NMR (DMSO-d6, 400 MHz)， S 7.55 (s， 1H), 7.38-7.40 (dd, 1H， /= 1.6 Hz and 4.4 Hz), 6.94-6.96 (m， 2H), 3.94 (s， 2H)，3.48 0,2H)。化合物IV-6是具有通式IV的化合物中的一个。实施例115-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-7)<formula>formula see original document page 13</formula>室温(111-3) (i-7)一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.13 g (10 mmol)化合物IV-6和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-7的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-7的纯品。无色晶 体，2.94 g，产率85%。 IR (KBr), 3224, 3171， 3028,1680 cm—1 。实施例124，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(1-8)(IV-7)Et3N/THF(HI-2) ("8)一只100 mL的圆底烧瓶中加入3.34 g (10 mmol)化合物111-2， 1.92 g (10 mmol)化合物IV-7和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-8的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-8的纯品。无色晶 体，4.51 g，产率92%。 IR(KBr), 3243, 3177, 3028, 1683 cm"。化合物IV-7是具有通式IV的化合物中的一个。实施例135-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-9)<formula>formula see original document page 13</formula>一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.56 g (10 mmol)化合物III-l， 0.97 g (10 mmol)化合物IV誦8和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-9的粗品，该粗品,经柱层析纯化，得到化合物I-9的纯品。无色晶 体，2.62 g，产率83%。 IR(KBr), 3279, 3156, 3030, 1676 cm"。化合物IV-8是具有通式IV的化合物中的一个。实施例145-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑(1-10)02N<^]<^NH202N HcrH￥ Y》Et3N/THFS.("1-3)O (1-10)NBr一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.42 g (10 mmol)化合物IV-9和1.01 g (10 mmol)三乙胺，而后加25 mL干燥THF溶解。 所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到化合物I-10的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-10的纯品。无色 晶体，3.41 g，产率91%。 IR(KBr)，3265, 3153, 3031, 1672 cm"。化合物IV-9是具有通式IV的化合物中的-实施例155-溴-2-{2-(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基I乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(I-ll)(111-3)一只100 mL的圆底烧瓶中加入2.70 g (10 mmol)化合物111-3， 1.71 g (10 mmol)化合物IV-10和1.29 g (13 mmol)干燥的二异丙基乙基胺，而后加25 mL14干燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸 发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-11的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物 1-11的纯品。无色晶体，3.75 g，产率93%。 IR(KBr), 3269, 3158, 2224, 1681 cm—1。 化合物IV-10是具有通式IV的化合物中的一个。实施例16用量/片实施例5样品(I-1)100 mg微晶纤维素80 mg预胶化淀粉70 mg聚乙烯吡咯烷酮6mg羧甲基淀粉钠盐5 mg硬脂酸镁2mg滑石粉2 mg将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯垸酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐， 硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。实施例17用量/片实施例6样品(I-2) 100 mg微晶纤维素 80 mg预胶化淀粉 70 mg聚乙烯吡咯烷酮 6mg羧甲基淀粉钠盐 5mg硬脂酸镁 2mg滑石粉 2 mg15将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷 酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。实施例18用量/粒实施例7样品(I-3) 50 mg微晶纤维素 30 mg预胶化淀粉 20 mg聚乙烯吡咯垸酮 3mg硬脂酸镁 2 mg滑石粉 1 mg将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯 垸酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑 石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。实施例19用量/粒 实施例8样品(I-4) 50 mg微晶纤维素 30 mg预胶化淀粉 20 mg聚乙烯吡咯垸酮 3mg硬脂酸镁 2mg滑石粉 1 mg将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯 烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑 石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。实施例20用量/50mL 50 mg 100 mg适量(调pH 4.0-5.0) 50 mL在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热 使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤 液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。实施例10样品(I-6)拧檬酸NaOH蒸馏水实施例21实施例11样品(I-7)用量/50mL 50 mg 100 mg适量(调pH 4.0-5.0) 50 mL在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使 溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液， 中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。NaOH蒸馏水实施例22实施例13样品(I-9) 3.0g泊洛沙姆 l.Og氢氧化钠 0.2g枸橼酸 QS甘露醇 26.0g17乳糖 23.0g注射用水 100ml 制备工艺取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶 解后，加lmol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性 炭，在30。C下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支lml 进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再 干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。实施例23颗粒剂 100袋实施例14样品(1-10) 30.0g乳糖 55.0g甘露醇 ".0g阿司巴甜 0.05g香精 0.05g2%羟丙甲纤维素(纯水配制) QS制备工艺将主药与辅料分别过IOO目筛，充分混合，然后称取处方量辅料 与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55'C干燥，12目筛整粒， 测定袋重包装。实施例24样品以1。/。羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4 mL/20g体重，相当于100 mg/kg剂量。健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24 g，符合一级标准。动物禁食16小时， 药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(格列齐特药后1.5h注射葡萄糖)，于 造模后0.5h、 lh、 2h、 3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分 离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下页表格18组别剂量 (mg/kg)0.5h血糖值 (mg/dl)lh血糖值 (mg/dl)2h血糖值 (mg/dl)3h血糖值 (mg/dl)4h血糖值 (mg/dl)模型401.2±23,1298.1±28,2177.1±2;3.5103.1 ±20.288.1±9.0格列齐特100231,1±51.3159.3±44.4101.4±30.271.2±25.855.3±14.01-1100342,1±31.0199.8±25.1133.2±20.271.6±28.258.0±10.11-2訓185.1±38.4161.0±34.297.3±20.179.1±21.254.2±17.71-3100192.2±27.1150.3±42,197.3±38.668.2±19.150,1±17.31-4腦195.6±56.2163,5±41.697.3±23.068.1±22.558.1±13.01-6100268.4±53.2187.3±27.692.2±19.267.0±13.257.3±29.01-7100201.3±68.2132.2±29.1105.4±21.589.1 ±20.170.1±11.71-9訓230.1±28,2196.2±21.099.4±26.979.1±10.371.3土16.31-10100182,1±21.4162.1±20.599.2±21.566.5±16.155.6±10.1以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。19权利要求1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基和苯基，R2选自苯基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基、CN和NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。2. 权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐， 其中，Rj选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、和d-Q的烷基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。3. 权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑 4，5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-乙基苄基)氨基]乙酰基}氮基-4-苯基噻唑 5-溴-2-{2-[(2-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑 5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 5-溴-4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 4，5-二溴-2-{2-[(4-溴噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑 5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑5-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氮基]乙酰基}氨基噻唑5-溴-2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤<formula>formula see original document page 3</formula>H2N"YSVBr CICH2COCI ， CI^"yN丫Sy Br R2CH2NH2(iv), R广N^fN丫Sy^<formula>formula see original document page 3</formula>(id (i)(1) 化合物ii在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物ni。有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。(2) 化合物m在有机碱存在下与化合物iv反应，得到化合物i。有机碱的 定义如前所述。5.权利要求4所述的方法，其中步骤(l)、步骤(2)的有机碱分别选自三乙胺、 二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。6. 权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖 尿病药物方面的应用。7. —种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接 受的盐，以及适当的载体或赋形剂。8. 权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液 体口服制剂或注射剂。9. 根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、 咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、 注射用冻干粉针、大输液、小输液。全文摘要本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的对糖尿病有治疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。文档编号C07D277/00GK101492427SQ20091006801公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月3日 优先权日2009年3月3日发明者巍 刘, 刘冰妮, 张士俊, 徐为人, 战付旭, 李祎亮, 汤立达, 王玉丽, 谭初兵, 赵桂龙, 邹美香 申请人:天津药物研究院