一种5-溴喹啉-8-甲腈的制备方法与流程

：本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种5-溴喹啉-8-甲腈的制备方法。

背景技术：

1、自身免疫性结缔组织病(ctd)包括典型的自身免疫综合征，如系统性红斑狼疮(sle)、混合性结缔组织病(mctd)、类风湿关节炎(ra)和系统性硬化症(ssc)等。系统性红斑狼疮(sle)和狼疮肾炎是以炎症和组织损伤为特征的自身免疫性疾病。例如，sle可以对皮肤、肝脏、肾脏、关节、肺和中枢神经系统造成损伤。因sle在患者中涉及的器官不同，其症状可多样化，例如极度疲劳、关节疼痛和肿胀、不明原因发热、皮疹、肾功能障碍。sle是主要发于年轻女性的疾病，发作高峰为15-40岁，并且在女性中的患病率比男性高约10倍。传统的sle已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，如皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是是世界范围内第一个用于治疗sle的单抗药物，但仅对部分sle患者具有适度延迟的疗效(navarra，s.v.等人，lancet2011，377，721.)。其他生物制剂如抗cd20 mab、细胞因子的可溶受体等，在大多数临床研究中均以失败告终。因此，目前亟需开发新型自身免疫性疾病的疗法，使其在更大比例的患者群组中提供持续疗效，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中具有更高的安全性。

2、toll样受体(tlr)是模式识别受体(prr)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体tlr7、tlr8和tlr9作为天然的宿主防御传感器，识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，tlr7/8和tlr9分别识别单链rna(ssrna)和单链cpg-dna。然而，tlr7、tlr8、tlr9的异常核酸感应被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(krieg，a.m.等人，immunol.rev.2007，220，251.jiménez-dalmaroni，m.j.等人，autoimmunrev.2016，15，1.chen，j.q.等人，clinical reviews in allergy&immunology 2016，50，1)因此，tlr7、tlr8和tlr9很可能是治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点。

3、5-溴喹啉-8-甲腈(式i化合物)是医药合成的一种重要中间体。近年来，通过将5-溴喹啉-8-甲腈(式i化合物)和特定的结构相连以寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物发现阶段研究的热点之一，是非常具有前景的药物中间体。如cn106414432b中公开了一类用作针对tlr7和/或tlr8的拮抗剂或抑制剂的选择性取代的喹啉化合物(如式b化合物)；又如wo2020048595a1中公开了一类用于治疗自身免疫性疾病的新型环脒化合物(如式a化合物)，该类化合物显示出良好的细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性以及低cyp抑制作用，具有良好的发展前景。其中，5-溴喹啉-8-甲腈(式i化合物)就是合成上述两类化合物的重要中间体，但其在市场上售价较高，导致生产成本大幅提高。因此，需要开发工艺简单，成本低廉，易于分离纯化且适合工业化生产的切实可行的合成路线。

4、

5、cn106414432a中报道了式i化合物(c3)的合成方法：

6、

7、盐酸羟胺在三乙胺或乙酸钠的作用下将可商购的5-溴喹啉-8-甲醛转化得到肟(c2)。随后在催化量的乙酸铜存在下将c2转化为相应的腈以得到式i化合物(c3)。该反应路线的生产成本控制主要在第一步反应，使用的起始原料5-溴喹啉-8-甲醛，市场价格较高，按照此路线，生产目标产物式i化合物(c3)的成本较高，不适用于工业生产。

8、cn105960237a中报道了另一种式i化合物(c3)的合成方法：

9、

10、5-溴-8-碘喹啉、氰化锌和1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)溶于n,n-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯，加热条件下反应5小时，经后处理后得到式i化合物(c3)。该反应路线中要用到有剧毒的氰化物氰化锌，因此也不适用于大量生产。

11、5-溴喹啉-8-甲腈(式i化合物)目前已较多应用于toll样受体(tlr)这一新的很有潜力的自身免疫性疾病相关的靶点的药物研发中，具有较大的市场需求。目前现有报道的合成路线大多是从成本较高的取代喹啉为起始原料，因此需要研究开发工艺简单，成本更为低廉，易于分离纯化且适合工业化生产的合成路线。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的在于提供一种5-溴喹啉-8-甲腈的合成方法，以解决现有的5-溴喹啉-8-甲腈的生产成本较高的缺陷。

2、本发明提供了一种式i化合物的制备方法：

3、

4、(1)步骤一：式ii化合物溶于酸性溶剂1中，加入催化剂、丙三醇，发生关环反应生成式iii化合物；

5、(2)步骤二：式iii化合物先与活化试剂反应，再加入氨水，反应生成式iv化合物；

6、(3)步骤三：式iv化合物和三乙胺溶于有机溶剂，加入酸性试剂2，反应生成式i化合物。

7、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，酸性试剂1选自硫酸水溶液，磷酸、多聚磷酸中的一种或多种，用量为式ii化合物的2～5倍量体积。

8、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，催化剂为碘化钠。

9、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，式ii化合物与丙三醇的摩尔比范围为1∶1～1.5；反应的温度范围为100℃～150℃；

10、更优选的，反应温度为130℃。

11、优选的，式iv化合物制备式v化合物的步骤中，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，活化试剂选自n，n′-羰基二咪唑(cdi)、乙酸酐、氯甲酸酯中的一种或多种。

12、优选的，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，式iii化合物和活化试剂的摩尔比范围为1∶1.2～2；反应的温度范围为20～50℃；反应时间为2～4小时。

13、优选的，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，有机溶剂1选自四氢呋喃或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

14、更优选的，有机溶剂1选自四氢呋喃。

15、优选的，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，氨水的用量为式iii化合物的8～12倍量体积，反应的温度范围为10～30℃，反应时间为1～2小时。

16、优选的，式iv化合物制备式i化合物的步骤，酸性试剂2选自三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，磺酰氯，氯化亚砜，三氯氧磷，n，n′-羰基二咪唑中的一种或多种，式iii化合物、三乙胺和酸性试剂2的摩尔比范围为1∶1.2～3：2～4。

17、优选的，式iv化合物制备式i化合物的步骤，有机溶剂2选自乙腈，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，氯苯，乙酸乙酯中的一种或多种，用量为式iii化合物的8～12倍量体积；反应温度为-20～0℃；反应时间为1～2小时；

18、更优选的，反应温度为-10～0℃。

19、有益效果

20、本发明5-溴喹啉-8-甲腈的制备方法中使用的起始原料式ii化合物2-氨基-4-溴苯甲酸相与现有报道路线的起始原料5-溴喹啉-8-甲醛相比成本较低，由2-氨基-4-溴苯甲酸制备得到终产物5-溴喹啉-8-甲醛(式i化合物)，整条工艺路线生产原料成本较低，单步产率均可达到55％以上。相比较现有文献公开报道的工艺，此工艺路线原料便宜易得，操作简便，生产成本低，适合工业化生产。

21、本发明涉及的部分反应试剂缩写如下所示：

22、tea：三乙胺

23、thf：四氢呋喃

24、cdi：n，n′-羰基二咪唑